專利名稱：托吡酯的兒科制劑的制作方法
托吡酯的兒科制劑本申請要求2005年5月25日提交的歐洲申請05104491.5、 2005年6月14 日提交的序列號為60/690,391的美國臨時申請的優(yōu)先權，這兩個申請的全部內 雜此引A^申請作為參考。本發(fā)明涉及一種液體預濃縮物組合物，其包含托吡酯或其藥學可接受加成 鹽作為活性成分以及有機溶劑，所述組合物具有低含水量；將預,物組合物 與水性介質混合可得到的一種用于口服給藥的液體組合銀以及其制備方法。托吡酯的化學式為2,3:4,5-雙-0-(l-甲基亞乙萄P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯， 其結構式如下人 癇癥的臨床試驗證明，托吡酯作為輔助治療有效，或作為單一療法 在治療單純和混合部分性癲癇發(fā)作以及繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作中有效(E. FAUGHT， B.J.WELDER, R.E.RAMSEY, R.A.REIFE， LD.KRAMER, GW PLEDGER, R.M.KARIM等人，^7//e戸/a 1995， 3(5fS"， 33; S.K.SACHDEO， R.CSACHDEO， R.A.REIFE， RLIM禾口 GPLEDGER，爭7e一簡，輝力， 33; T.A.GLAUSER，舉7— 1999， ，5」，S71-80; R.C.SACHDEO ， Clin.Pharaiacokinet.1998， 34， 335-346)，并且在美國、歐洲和全球其他可選市場目前已上市用于治療具有單純和混合部分性癲癇、原發(fā)性或繼發(fā)性全身癲癇發(fā)作以及伴有Lennox-Gastaut綜合征的^^發(fā)作。近來，托吡酯已獲批準，并且目前已在美國、歐洲和全球其他可選市場上 市用于預防成人偏頭痛。美國專利號4,513,006公開了包括托吡酯在內的一類新型抗癲Ji化合物，其 作為參考引入本申請。此外，美國專利號4,513,006和5,387,700公開了制備托 吡酯及相關化合物的方法，其作為參考弓l入本申請。US2003/0077227涉及生物活性化合物經粘膜給藥的口腔噴霧組合物和咀嚼 明臓膠囊。WO02/102369描述了托吡酯保護視網膜神經細胞的用途。其公開了用于注 射的7jC溶液或作為滴眼劑。WO2005/048981涉及一種托卩比酯液體劑型的控釋制劑。本發(fā)明涉及一種適合J L科4頓的口服液體托吡酯制劑。由于便于給藥，相對于如片劑 囊的固體制劑，口服液體制劑非常適于 兒科艦。但是，托吡酯在水性介質中對7K解反應敏感，因此不能制成傳統(tǒng)的口月^K 溶液。這種水溶液的保質期十分有限。通過將托妣酯制成非7K液體預濃縮組合物，特別是一種低含水量的液體預 鵬組合物，更特別地是一種處于基本上為有機翻忡的液體預繊組合物， 可提供具有可接受保質期的制劑?？紤]到托吡酯對水性介質中的7jC解反應敏感，預鵬組合物具有低含7K量。 本文中"低含水量"的意思是組合物中水的濃衝，約5重4%，少，更優(yōu) 選2.5重4%或更少，特別 約1重 %，少或組合物中基本上不含水。本文中"基本上不含水"的意思是組合物中水的濃度,約0.3重*%或更 少，更,約0.2重*%或更少。因此，本發(fā)明涉及一種液體預濃縮組合物，其包含作為活性成分的托吡酯 或其藥學可接受加成鹽以及有機輸i」，所述組合物具剤氐含水量。這里所用術語"預濃縮"的意思是指代一種4頓前必須稀釋的濃縮制劑， tti^用水性介質稀釋，例如在藥房調配時，可將預濃縮物用水性介質稀釋。 在本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施方式
中，液體預濃縮組合物是一種溶液。有6機溶劑必須對組合物中可能存在的活性成分和附加成分有足夠的穩(wěn)定性和溶解 度。液體 頁 溶液相對于固體預濃縮物具有一定優(yōu)勢，為了用水性介質重構 形成液體溶液，液體預繊液只需充分的攪拌即可實現，而對于固體預濃縮物 而言，必須考慮固體預濃縮物在重構時完全溶解，或者一旦固體 頁濃縮物在重 構時形成 昆懸液，所得 ^懸液保持均勻分散或振搖后易于分散。由于本發(fā)明的制劑欲用于jL科，預濃縮組合物的有機翻iM^于JL科應用的有機溶劑。這類有機溶劑的例子為乙醇；甘油；PEG (聚乙二醇)，例如 PEG300、 PEG400、 PEG500或PEG600，特別是PEG300、 PEG400或PEG600， 更特別的是PEG300或PEG400;丙二醇；或其混合物。所以，在一個iM的具體實船式中，本發(fā)明涉及一種液體彌 組合物， 其包含作為活性成分的托吡酯或其藥學可接受加成鹽以及有機溶劑，其選自乙 醇，甘油，PEG例如PEG300、 PEG400、 PEG500或PEG600，丙二醇或其混合物，所述預繊組合物具剤氐含7K量。，地，有機溶劑是甘油;PEG例如PEG300、 PEG400、 PEG500或PEG600 ， 特別是PEG300、 PEG400或PEG600，更特別是PEG300或PEG400;丙二醇或 其混合物；更tt^甘油；PEG，特別是PEG400;甘油和另一種選自PEG特別 是PEG400、丙二醇或其混合物的有機歸啲混合物；或PEG，特別是PEG400 與丙二醇的混合物。更優(yōu)選的是，有機M'堤甘油和PEG400的混合物。如上所述，本發(fā)明組合物包含作為活性成分的托吡酯或其藥學可接受加成 鹽。合適的托吡酯藥學可接受加成鹽包括那些由藥學可接受的無機和有機堿衍 生得到的鹽。由^S的堿衍生得到的鹽包括i!^屬(例如鈉、鉀)， ±金屬(例 如鎂)和膽堿。美國專利No.6,559,293和PCT國際申請公開號W02003/070738 和\VO2003/006467描述了托P比酯鹽的制備和用途。托吡酯的M鹽可增加重構時液體組合物的pH，并艦組合物中可能存在 的防腐劑的殺菌活性具有一定作用。鹽也可與組合物中的其他組分相互作用。 因此，本發(fā)明組合物的活性成分tt^托妣酯游離酸。在本發(fā)明的 實施方式中，提供了一種預鄉(xiāng)組合物，經水性介質稀釋， 生成可對戶/F有預期患者群給藥的制劑，艮P， 0至約6歲的嬰兒和兒童。因此，所 得制劑i^I提供約l至約10mg托吡酉^kg的齊糧。這意瞎，重構制劑在考慮對嬰兒的精確給藥的同時，也考慮對預期患者群中較大兒童以可接受的有機溶 劑量進纟于合理給藥。因此，本發(fā)明預濃縮組合物^^含托吡酯或其藥學可接受加成鹽的濃度tt^約10mg/ml至約40mg/ml (托吡酯當量)，更iM約15mg/ml至約40mg/ml，特 別優(yōu)選約20mg/ml至約40m^ml，最優(yōu)選約30mg/ml。本發(fā)明還涉及一種液體組合物，，溶液，可由本發(fā)明預濃縮組合物與水 性介質混合得到，水性介質 水，更雌純凈水。優(yōu)選地，所述液體組合物 掛共至少兩個劑量。更雌地，液體組合物提供l天至數周的齊糧，例如高達4 或6周。預濃縮物可臨0 釋提供至少兩個劑量的制劑，這一事實表明可根據 患者體重輕易的調整劑量。稀釋后的制劑與未稀釋的、濃度更大的、從而往往 更粘稠的組合物相比，給藥要更精確。i!3i稀釋預M組合物得到的液體組^tHMg于口服給藥。由預濃縮組合物與水性介質重構得到的組合物tt^包含托吡酯或其藥學可 接受加成鹽的濃度為約2.5至約10mg/ml (托吡酯當量)，更優(yōu)選約5至約 10mg/ml，最雌約5mg/mL本發(fā)明預濃縮組合物或預濃縮物與水性介質重構得到的液體組合物，其保 質期可因一種或一種以上防腐劑的存在而延長，防腐劑可防止制劑中微生物例 如細菌、酵母菌和真菌的繁殖。所以，本發(fā)明預濃縮組合物,包含一種或一 種以上的防腐劑。有機歸體身對本發(fā)明的組合物或稀釋后的組合物可能不具有>￡夠抗菌活性，對抗某些微生物也沒有活性。當齢4頓多種防腐劑時，這些防腐劑的量與單一的防腐劑相比可減少，但應符合藥典要求的微生物數量規(guī)定。減小防腐劑的濃度可減少不希望的副作用。藥學可接受的防腐劑包括季銨鹽例如苯扎氯銨，醇例如苯甲醇，有機酸或 鹽及其衍生物例如苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、丙酸、丙酸鈉，對 羥苯甲酸酯例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸乙酯或對羥苯甲酸丁酯，aquaconservans;醋酸氯己定、二葡糖酸鹽?？紤]到本發(fā)明的預期應 用，防腐劑雌適合兒科應用。雌的防腐劑是對羥苯甲酸酯例如對羥苯甲酸 甲酉旨、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸乙酯或對羥苯甲酸丁酯，特別是對羥苯甲 酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯。組合物中防腐齊啲濃度應能在預f糊組合物或重構的液體組合物中提供足 夠的抗菌活性。優(yōu)選地，在重構得到的液體組合物中防腐劑的濃度達到約3%(w/w)，更優(yōu)選約2.5% (w/w)，更優(yōu)選約2。/o(w/w)，取決于實際應用的防腐劑。本發(fā)明組合物還可包括一種或一禾中以上的抗氧劑，這樣的抗氧劑例如偏亞硫酸氫鈉、亞硫M鈉、亞硫,、硫代硫勝內、抗壞血酸、BHA (丁羥苯甲 醚)、BHT (丁羥基甲苯)、維生素E、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸鹽、或 復合物形成劑例如EDTA (乙二胺四乙酸)、檸檬酸、酒石酸、六偏磷酸鈉等。 考慮到本發(fā)明組合物的預期應用，抗氧劑或復合物形成劑 適合兒科使用。 雌的抗氧齊偽BHA、 BHT、維生素E或沒食子酸丙酯。本發(fā)明預濃縮組合物中抗氧齊喊復合物形成劑的濃度應能提供預濃縮組合 物或重構得到的液體組合物足夠的對抗氧化的保護?？寡鮿┑臐舛韧ǔ＿_到預 ^^物或重構液體組合物的約0.2%(w/v)，復合物形成劑的濃度為約3%(w/v)。為了保護本發(fā)明組合物不被02糊軍，預 組合物和/或盛裝預 組合物 的容器也可進行除氣(deamted)，例如fflil除氣或在惰性環(huán)境例如氬氣或N2下 工作。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式是有機溶劑中包含PEG或丙二醇。預濃縮組合物 裝于容積大于組合物本身的體積的容器中，這樣可以容 納適宜數量的水性介質來重構組合物。優(yōu)選地，容器中組合物上方02的量為約 7%或更少。本發(fā)明因此還涉及一種包含適量本發(fā)明預濃縮組合物的容器。所述容器優(yōu) 選可容納至少兩倍^f只的預濃縮組合物。更tt^i也，容器可容納1份預自組 合物和5份7K性介質。本發(fā)明的預歉縮組合物還可以包含pH調節(jié)劑，以在重構后提供保持防腐劑 抗菌活性的pH值。 地，重構后液體組合物的pH為約5至約8，更 約5.5至約7.5，最 〈，為約7。對于pH調節(jié)劑，可以4頓包含適量的酸例如磷酸、琥珀酸、酒石酸、孚L酸 或檸檬酸，和堿特別是氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、擰檬勝內等的緩 沖系統(tǒng)。作為替代方式，pH還可以艦加入酸例如鹽酸或堿例如氫氧化鈉等來 調節(jié)?？紤]到pH調節(jié)齊秘、須能溶于含有機輸啲預、M組合物， 酸或堿。9特別地雌堿，更特別地是氫氧化鈉。為加決預濃縮組合物中堿特別是氫氧化鈉的溶解，避免堿特別是氫氧化鈉和有機^W例如PEG之間可能產生的相互作用，堿優(yōu)選以有限量水中的水溶液形式加到本發(fā)明的預、M組合物中使預自組合物具有低含7jC量，，加入7K的量不超過組合物重量的約5%，更,不^J且合物重量的約2.5%，更， 地不艦組合物重量的約1%，或從托吡酯在有7jC存在時對7jC解反應的敏感角度 考慮組合物基本上不含水。本發(fā)明預 組合物的保質期 為約2年，而皿構組合物tti^在6周內可使用。重構組合物^ii在低溫下例如冰箱內IC:存。為了增加組合物與水性介質重構后的適口性，可在組合物中加入甜味劑和/ 或芳香劑賺蓋托吡酯的苦味。合適的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、果糖或高甜度甜味劑，即與蔗糖相比具 有高甜味 ，的物質(例如至少比蔗糖甜10倍)。合適的高甜度甜味劑包括阿 斯巴坦、糖精、糖精鈉或鉀或銬、乙酰舒泛鉀、三氯半乳蔗糖、甜肽胺、機 醇、環(huán)己烷氨基磺酸酯、新霉素(neomate)、新橙皮苷二氫查爾酮(neohesperidine dihydrochalcone)或其混合物、奇甜蛋白、異麥芽酮糖醇(palatinib)、斯替維苷 (stevioside)、甜葉菊糖甙(rebaudioside)、 Magnasweet 。甜味劑占重構液體組 合物的總濃度范圍為0至約300mg/ml。伏選地，甜味劑是三氯半乳;^糖。合適的芳香劑包括水果芳香劑，例如什錦水果、櫻桃、紅莓、黑加侖或草 莓香精，或更強的香精例如焦糖巧克力香精(Caramel Chocolate flavour)、 caramel swe改tone， Mint Cool香精、Fantasy香精、香草、石榴糖漿(grenadine)、巴西 可可、掩味芳香劑(Givaudan，特別是掩味芳香劑11031-31)等。還可以使用芳香劑的組合。芳香物質占重構后液體組合物的總濃度為約 0.5%(w/v)，雌約0.0P/。至約0.5。/o(w/v)，更雌約0.03%至約0.2%，最 約 0.05%至約0.15%。 imt也，本發(fā)明組合物含有包含石榴糖漿和掩味芳香齊啲芳 香劑，特別是掩味芳香劑11031-31 (Givaudan)，或者作為替代方式，本發(fā)明組 ^J含有至少薄荷香精作為芳香劑。在本發(fā)明一^Kfcit的具體實施方式
中，組合物同時含有甜味劑和芳香劑。根據本發(fā)明的感興趣組^tJ包含下列成分托吡酯或其藥學可接受加成鹽約10mg至約40mg (托吡酯當量)選自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其加至lml混合物的有機溶劑托吡酯或其藥學可接受加成鹽約10mg至約40mg (托吡酯當量)防腐劑加量至占重構后組合物的濃度為約 3%(w/w)選自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其加至lml混合物的有機溶劑托吡酯或其藥學可接受加成鹽約10mg至約40mg (托吡酯當量)防腐劑加量至占重構后組合物的濃度為約 3%(w/w)甜味劑和/或芳香劑加量至提供適口的重構后的組合物選自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其加至lml混合物的有機溶劑托吡酯或其藥學可接受加成鹽約10mg至約40mg (托吡酉旨當量)防腐劑加量至占重構后組合物的濃度為約 3%(w/w)甜味劑和/或芳香劑加量至提供適口的重構后的組^t)酸或堿加量至pH為5-8 (反映重構后組合物 的pH)選自乙醇、甘油、PEG、丙二醇或其加至lml混合物的有機溶劑本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明預濃縮組合物的方法，其包括如下步驟將 托吡酯或其藥學可接受加成鹽或任選地附加成分攪拌下溶解于有機MU,然后加有機溶劑至最終體積。更特別地是，本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明預濃縮組合物的方法，其包括如 下步驟a) 將一種或一種以上的防腐齊賂于有機翻忡；b) 將托吡酯或其藥學可接受加成鹽溶于a)溶液中；C)將甜味劑和/或芳香劑溶于b)溶液；d) 向C)溶液中加入有機M侄最終^f只；e) 任JMk在水中溶解適量的堿，然后將該溶液加到d)溶液中。上述制備本發(fā)明組合物的一IK徑可由本領域技術人員調整，例如在除上述步驟外的其他階段加入某些成分。例如，可先將甜味齊訴n/或芳香劑溶解，然后^^解托妣酯?？椉し纸M合物A: 托吡酯(游離酸) 對羥苯甲酸甲酯 對羥苯甲酸丙酯三氯半乳ir糖石榴香精掩味芳香劑， 掩味芳香劑11031-31(Givaudan)氫氧化鈉 純凈水聚乙二醇400(PEG400)甘油30mg21.6mg2.4mg30mg4.8mg2.4mg加至pH7 (反映組合物重構后的pH值)7.5^1500mg加至IOO(VI制備100L批次的組合物A托吡酯(游離酸)對羥苯甲酸甲酯對羥苯甲酸丙酯三氯半乳蔗糖石榴香精掩味芳香劑，雌 掩味芳香劑l腦-31(Givaudan)氫氧化鈉聚乙二醇400(PEG400)甘油3.0kg2.16kg0.24kg3.0kg0.48kg0.24kg加至pH7 (反映組合物重構后的pH值)0.75L50.0kg加至1000L100L批次的組合物A的合成將聚乙二醇400注入到誠的容器中。加入對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸 丙酯，攪拌混合物至防腐劑溶解為止。將托吡酯加入溶液，攪拌至托吡酯溶解。 向溶液中加入三氯半乳蔗糖，然后混合。加入石t留香精和掩味芳香劑11031-31 (Givaudan)并混合。加入甘油至最終體積，將溶、液混合均勻。將氫氧化鈉溶于 純凈水，然后將溶液加到容器中并混合。在隋性氣體特別是N2下攪拌溶液。將 溶液過濾(25miti)并倒入(15ml)玻璃瓶(100ml)內。該步驟在惰性氣體環(huán) 境中操作。組合物A在給藥劍m用純凈zK稀釋，比例為1份預f^i物和5份純凈水。 份數最好為術只份數。因此，在給藥前，可用水在100ml瓶中重構至90ml。這種重構最好由藥師 進行，將其調配成口服兒科托吡酯制劑。本發(fā)明進一步涉及預濃縮組合物或重構的預濃縮組合物作為藥物的用途， 尤其是在制備用來治療患者的藥物中的用途，所述患者特別是嬰兒和兒童，所 述患者患有托吡酯或其藥學可接受加成鹽給藥可治療的疾病，例如單純和復雜 部分性癲癇、原發(fā)性或繼發(fā)性全身癲癇發(fā)作和伴有Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作、偏頭痛。本發(fā)明進一步涉及一種治療患者的方法，所述患者雌是患 有托吡酯或其藥學可接受加成鹽給藥可治療的疾病的嬰JL和JL童，所述疾病例如單純和復雜部分性癲癇、原發(fā)性或繼發(fā)性全身癲Jli發(fā)作和fffi Lennox-Gastaut 綜合征的癲癇發(fā)作、偏頭痛，通M"所述嬰兒和兒童給予治療有效量的本發(fā)明 的組合物M構預M組^1進行治療。托吡酯或其藥學可接受鹽的每日所需齊糧、單劑量和給藥次數根據治療病 癥、所述病癥的嚴重程度以及治療患者的不同而各異。本領域技術人員很容易 確定最佳給藥劑量，而且最佳給藥劑量是隨給藥方式、制劑強度和病情進展變 化的。此外，與治療患者相關的因素包括患者的性別、年齡、體重、飲食、身 條動、給藥時間和伴隨疾病和藥物，可能導致調整劑量的需要。盡管前面的描述教導了本發(fā)明的原理，提供了實施例闡明了本發(fā)明，應理 解本發(fā)明的實踐包括所有常用的變體、調整和/或改進在下歹敗利要求及其等同 體的范圍內。還應理解，術語"約"用數量表述究竟是否清楚，這里給出的每 個數量意指實際給定值，而且它還意^^種給定值基于本令頁域普通技術可推定 的近似值，包括由于這種給定值的實驗和/或觀啶條^f尋到的近似值。
權利要求
1. 一種液體預濃縮物組合物，其包含作為活性成分的托吡酯或其藥學可接受加成鹽以及有機溶劑，所述組合物具有低含水量。
2. 根據權利要求1所述的組合物，其中組合物是溶液。
3. 根據權利要求1或2所述的組合物，其中所述有機翻瞇自乙醇、甘 油、PEG、丙二醇或其混合物。
4. 根據權利要求3所述的組合物，其中有機自腿自甘油、PEG、丙二醇 或其混合物。
5. 根據權利要求4所述的組合物，其中有機皿J是甘油；PEG400;甘油 與選自PEG400、丙二醇或其混合物的另一種有禾幾溶劑的混合物；或PEG400與 丙二醇的混合物。
6. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，其中有機溶劑是甘油和 PEG400的混合物。
7. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，其中活性成分是托吡酯游離酸。
8. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，其中托吡酯或其藥學可接受 加成鹽的濃度范圍是約10mg/ml至約40mg/ml (托吡酯當量)。
9. 根據禾又利要求8所述的組合物，其中托吡酯或其藥學可接受加成鹽的 濃度范圍是約20mg/ml至約40mg/ml (托吡酯當量)。
10. 根據^X利要求9所述的組合物，其中托吡酯或其藥學可接受加成鹽的 濃度是約30mg/ml (托吡酯當量)。
11. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含一種或多種防腐劑。
12. 根據權利要求ll所述的組合物，其中一種或多種防腐齊偽對羥基苯甲 酸酉旨類。
13. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含一種或多種甜味 劑和/或芳香劑。
14. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，進一步包含堿。
15. 根據前述任一項權利要求所述的組合物，其中含水量為約2.5重量％或更少。
16. 根據權利要求15所述的組合物，其中含7jc量為約i重fir。頓少。
17. 根據前述任一項權利要求所述的組，，具有如下組成托吡酉旨(游離酸) 30mg對羥基苯甲酸甲酯 21.6mg對羥基苯甲酸丙酯 2.4mg三氯半乳蔗糖 30mg石榴香精 4.8mg掩味芳香劑11031-31 2.4mg氫氧化鈉 適量，加至pH7 (反映翻時組合物的pH值)純凈zK 7.5m1聚乙二醇400 500mg甘油 適量，加至1000m1
18. —種用于口服給藥的液體組合物，其通過將前述任一項權利要求所述 的組^t/與水性介廁昆合可得到。
19. 根據權利要求18所述的液體組合物，其中組合物是溶液。
20. 根據權利要求18或19所述的液體組合物，其中托吡酯或其藥學可接 受加成鹽的濃度范圍是約2.5mg/ml至約10mg/ml (托P比酯當量)。
21. 根據權利要求20所述的液體組，，其中托吡酯或其藥學可接受加成 鹽的濃度范圍是約5mg/ml至約10mg/ml。
22. 根據權利要求21所述的液體組合物，其中托吡酯或其藥學可接受加成 鹽的濃度是約5mg/ml。
23. 根據權利要求18至22中任一項所述的液體組合物，其包含約1份權 利要求17所述的組合物和約5份水性介質。
24. 根據權利要求18至23中任一項所述的液體組合物，其用作藥物。
25. 根據權利要求18至23中任一項所述的液體組合物的應用，其用于制 備治療具有單純和復雜部分性癲癇、原發(fā)性或繼發(fā)性全身癲癇發(fā)作和伴有 Lennox-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作、偏頭痛的患者發(fā)作的藥物。
26. 包含權利要求1至17中任一項所述的組，的容器。
27. 根據權利要求26所述的容器，其含有約15ml權利要求17所述的組合物。
28.根據權利要求27的容器，其中容器可容納約100ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種液體預濃縮組合物，其包含作為活性成分的托吡酯或其藥學可接受加成鹽以及有機溶劑，所述組合物具有低含水量；通過將組合物與水性介質混合得到的口服給藥的液體組合物；以及口服給藥的液體組合物的制備方法。
文檔編號A61K9/08GK101257889SQ200680017884
公開日2008年9月3日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權日2005年5月25日
發(fā)明者M·K·J·弗蘭科伊斯, R·C·A·埃姆布雷克茨, W·M·A·C·德里斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司