一種治療兒童癲癇的固體制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種治療兒童癲癇的固體制劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 目前，典型的口服固體劑型包括片劑、膠囊劑等，這些常規(guī)固體劑型主要適用于成 人。而兒童、老人以及一些特殊病人在吞服片劑及膠囊有困難，因此常常期望提供液體形式 或可咀嚼固體劑型，當藥物的理化性質(zhì)不適合制成液體制劑時，較好的選擇就是提供可咀 嚼的固體劑型，如可撒在柔軟食物（如兒童食物）上的微粒，因為它給藥通常更方便和簡 單。
[0003] 目前市場上丙戊酸鎂、托吡酯、拉莫三嗪的口服制劑存在崩解溶出效果差，生物利 用率低的缺陷，同時由于抗癲癇藥物的副作用，針對兒童的抗癲癇藥物還是空白，對于注射 劑，小兒有種懼怕感，很難自覺與醫(yī)生、家長配合按時使用；對于采用瓶裝的口服液或糖漿， 存在著二次或多次重復污染的弊端；對于片劑，在小兒用量不足一片時，需人為分割，造成 分劑量不準確，某些包衣片、緩釋片、分散片人為分割后失去了其特定的作用如保護、遮味、 控釋、隔離等功效。為了掩蓋抗癲癇藥物的不良口味以及藥啊物的不穩(wěn)定性，本發(fā)明的目的 就是提供方便兒童及吞咽常規(guī)固體劑型有困難的患者服用并可生物利用的穩(wěn)定固體制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種用于兒童或不能吞咽的患者使用的癲癇固體藥物制劑及其制備 方法。
[0005] 本發(fā)明具體通過以下技術方案實現(xiàn)：
[0006] -種治療兒童癲癇固體藥物制劑，該固體劑型為布撒型制劑，包含活性劑芯顆粒， 芯顆粒只包含癲癇藥物或包含癲癇藥物和一種或幾種賦形劑，癲癇藥物為丙戊酸鈉、丙戊 酰胺、丙戊酸鎂、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、非氨酯、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲 米酮、乙琥胺、左乙拉西坦、乙酰唑胺、唑尼沙胺、甲琥胺、氨己烯酸、地西泮、硝西泮、氯硝西 泮、氯勞拉西泮以及包括植物來源的伊來西胺、香莢蘭醛、羚羊角、細辛腦中的一種或幾種。
[0007] 本發(fā)明所述的治療兒童癲癇固體藥物制劑的方法如下：
[0008] a)制備含癲癇藥物的芯顆粒，干燥得粒徑0. 100mm-2. 5mm的芯顆粒；
[0009] b)按質(zhì)量稱取干燥的芯顆粒20~40份、溶劑20~30份、遮味劑2~3份、粘合 劑1~2份；
[0010] c)將溶劑和粘合劑在混合器中混合均勻后，加入遮味劑形成包衣溶液；
[0011] d)將含癲癇藥物的芯顆粒用包衣溶液在流化床中噴灑，制得報以顆粒；
[0012] 所述的芯顆粒可按本領域技術人員已知的技術形成顆?；蛐≈?，如采用形成顆粒 或小珠的滾壓和粉碎、擠壓成球或其它方法。
[0013] 本發(fā)明的固體劑型是能布撒到柔軟食物（如兒童食物）上被患者隨食物一起吞咽 的微球形式。
[0014] 本發(fā)明所述的賦形劑指可與活性劑混合制備常規(guī)劑型的惰性物質(zhì)，包括例如稀釋 劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。
[0015] 所述的稀釋劑包括（但不限于）硫酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、高 嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、粉狀糖或糖球。
[0016] 所述的粘合劑包括（但不限于）合成樹膠，如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、PVP、羧甲 基纖維素、乙基纖維素和甲基纖維素、淀粉、預凝膠化淀粉、明膠、糖（如糖蜜）或天然樹膠 (如金合歡膠、藻酸鈉、panwar樹膠）。以使用PVP (具體為美國藥典PVP)作粘合劑為佳。
[0017] 所述的崩解劑包括（但不限于）甲基纖維素、纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧甲 基纖維素鈉、硅酸鎂鋁、PVP、淀粉、甘醇酸淀粉鈉、預凝膠化淀粉、藻酸或瓜耳樹膠。
[0018] 所述的遮味劑包括（但不限于）乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、甲基纖維素、甲基 纖維素。
[0019] 所述的溶劑包括（但不限于）水、丙酮、醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇）、二氯甲烷、 乙酸乙酯、甲基乙基酮或其混合物。
[0020] 本發(fā)明遮味包衣含占最終藥物組合物重量的約7-15 %時，包衣芯顆粒的粒徑定在 約0. 100mm-2. 5_得到具有滿意的遮味和生物利用度的不撒制劑。遮味包衣含占干燥的藥 物組合物重量的約9-13%為佳，占約11 %為最佳。
[0021] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明布撒型制劑通過遮味包衣包裹含抗癲癇藥物的芯顆 粒，掩蓋了抗癲癇藥物的不良口味，同時可以起到加強藥物穩(wěn)定性的作用，解決了兒童吞咽 苦難的難題。
【具體實施方式】
[0022] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，以下所述，僅是對本發(fā)明的較佳實施 例而已，并非對本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術人員可能利用上述揭示 的技術內(nèi)容加以變更為同等變化的等效實施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術實質(zhì)對以下實施例所做的任何簡單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0023] 本發(fā)明提供了一種用于兒童或不能吞咽的患者使用的癲癇藥物固體劑型。更具體 地說，該固體劑型是布撒型制劑，包含活性劑芯顆粒，該顆粒用遮掩癲癇藥物的不良口味的 第二層作味道遮掩。芯顆粒可只包含癲癇藥物，或包含癲癇藥物和一種或幾種賦形劑，它們 可按本領域技術人員已知的技術形成顆?；蛐≈椋绮捎眯纬深w?；蛐≈榈臐L壓和粉碎、 擠壓成球或其它方法。再將形成的顆?；蛐≈橛谜谖痘旌衔镞M行包衣。較佳的本發(fā)明的固 體劑型是能布撒到柔軟食物（如兒童食物）上被患者隨食物一起吞咽的微球形式。
[0024] 制備布撒型制劑的方法包括如下：將僅含有癲癇藥物顆?；蚪Y晶或還含一種或幾 種賦形劑的芯顆粒用遮味混合物包衣，然后干燥。芯顆粒的制備方法包括：
[0025] 第一種方法，先將癲癇藥物原料粉末放在流化床設備中，然后將本領域技術人員 已知的賦形劑如PVP、淀粉、蔗糖、糖漿、HPMC在藥學上可接受的溶劑（如水、乙醇、丙酮等） 中形成的噴霧粘合劑液或懸浮液噴灑到粉末上，形成顆粒，然后干燥，直至溶劑揮發(fā)，得到 芯顆粒。
[0026] 第二種方法，將粉末狀或顆粒狀癲癇藥物和稀釋劑或填充劑與水或藥學上可接受 的溶劑（如水、乙醇）混合形成濕料。將混合物混合，直至形成濕料即揉捏好的團。然后將 濕料放在擠壓機中擠壓成細長條。然后可將混合物干燥，適當?shù)胤鬯?，或可放在合適的成球 機中制成圓形藥芯，然后干燥。
[0027] 第三種方法，將癲癇藥物單獨或與一種或幾種賦形劑一起滾壓。例如，可將粉末狀 或顆粒狀癲癇藥物與賦形劑一起混合，提供合適的粘合劑和潤滑劑（如微晶纖維素、硬脂 酸鎂或滑石粉等），通過一個壓制機，使混合物壓成濕料。然后