專利名稱：一種維生素c凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維生素類藥物注射用維生素C凍干粉針劑的制備方法，具體地說，涉及一種以維生素C為主成份的凍干粉針劑。將維生素C用二氧化碳飽和的注射用水溶解，與碳酸氫鈉共同配制后進行超濾處理，得維生素C超濾液，再與依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉濾液混合，充氮灌裝，冷凍干燥后軋蓋包裝，制成注射用維生素C凍干粉針制劑成品，屬于化學(xué)藥品制劑領(lǐng)域。該產(chǎn)品可肌內(nèi)或靜脈注射，維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細胞間質(zhì)的合成，可降低毛細血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促進鐵在腸內(nèi)吸收，促進血脂下降，增加對感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(zhì)(亞硝胺)生成的作用。適用于防治壞血病和各種急慢性傳染病及紫癲等輔助治療，大劑量靜脈注射用于克山癥，心源性休克時搶救。亦可用于慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥的治療。
背景技術(shù)：
維生素C是人體必需的水溶性維生素之一，其化學(xué)名稱為L-抗壞血酸，參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細胞間質(zhì)的合成，可降低毛細血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促進鐵在腸內(nèi)吸收，促進血脂下降，增加對感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(zhì)(亞硝胺)生成的作用。在臨床上應(yīng)用廣泛。
目前，國內(nèi)市場上的注射用維生素C凍干粉針劑有多家企業(yè)生產(chǎn)，均采用傳統(tǒng)工藝配制而成，其存在的產(chǎn)品穩(wěn)定性差、刺激性強、溶解度差、澄明度不合格率高、療效不穩(wěn)定等問題始終無法解決，其主要原因在于在制備過程中部分雜質(zhì)如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等未完全去除，影響了臨床應(yīng)用。此維生素C凍干粉針劑工藝的突破從根本上解決了上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種維生素C凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟取新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入活性炭，加熱煮沸，降溫，脫炭過濾，得濾液I。取新鮮注射用水，降溫，通入二氧化碳，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌均勻，超濾。得超濾液II。將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
本發(fā)明所述的制備方法具體過程如下A)取制備量5～20％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.1～0.5％活性炭，加熱煮沸20～40分鐘，循環(huán)降溫至30～60℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量70～90％的新鮮注射用水，降溫20～40℃，通入二氧化碳15～40分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌5～15分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值4.5～7.0，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
更為優(yōu)選的制備方法包括如下步驟A)取制備量10％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.2％活性炭，加熱煮沸30分鐘，循環(huán)降溫至50℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量80％的新鮮注射用水，降溫30℃，通入二氧化碳30分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值5.8～6.5，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
上述制備方法中，為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，通入二氧化碳的時間為15～40分鐘，pH值嚴格控制在5.8～6.0。
上述制備方法中，所用的抗氧劑為亞硫酸氫鈉，所用的金屬絡(luò)合劑為依地酸二鈉。
上述制備方法中，采用截流分子量為1萬的超濾膜超濾，是所配制藥液中無效成分的控制步驟，所用超濾膜為市售產(chǎn)品。其生產(chǎn)商應(yīng)為行業(yè)認可的生產(chǎn)單位。
上述制備方法中，避光、通氮氣條件是藥液配制、灌裝過程的關(guān)鍵步驟。
上述制備方法中，終端除菌過濾所使用的濾膜孔徑為0.22μm。為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，濾膜應(yīng)盡可能由固定生產(chǎn)商供應(yīng)。
本發(fā)明所述之注射用維生素C凍干粉針劑臨床應(yīng)用時，肌內(nèi)或靜脈注射，成人每次100～250mg，每日1～3次；小兒每日100～300mg，分次注射。救治克山病可用大劑量，需遵醫(yī)囑。
本發(fā)明所述之注射用維生素C凍干粉針劑，適用于防治壞血病和各種急慢性傳染病及紫癲等輔助治療，大劑量靜脈注射用于克山癥，心源性休克時搶救。亦可用于慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥的治療。
本發(fā)明在制備過程中經(jīng)過超聲處理，使用二氧化碳飽和的注射用水和避光充氮保護，并嚴格控制pH值和溫度，確保了維生素C不被氧化，無效成分被完全去除，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑質(zhì)地疏松、溶解度好，穩(wěn)定性增加，刺激性減小，澄明度改善，療效穩(wěn)定。
具體實施例方式
下面用實施例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1A)取制備量10％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.1％活性炭，加熱煮沸40分鐘，循環(huán)降溫至45℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量70％的新鮮注射用水，降溫20℃，通入二氧化碳30分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌5分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)PHpH值6.2，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
實施例2A)取制備量15％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.4％活性炭，加熱煮沸25分鐘，循環(huán)降溫至60℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量85％的新鮮注射用水，降溫30℃，通入二氧化碳20分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌15分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值6.0，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
實施例3A)取制備量5％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.3％活性炭，加熱煮沸30分鐘，循環(huán)降溫至30℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量80％的新鮮注射用水，降溫40℃，通入二氧化碳15分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值5.9，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
實施例4A)取制備量20％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.2％活性炭，加熱煮沸35分鐘，循環(huán)降溫至40℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量80％的新鮮注射用水，降溫35℃，通入二氧化碳25分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌5分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值6.3，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
實施例5A)取制備量15％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.5％活性炭，加熱煮沸20分鐘，循環(huán)降溫至50℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I。
B)取配制量95％的新鮮注射用水，降溫25℃，通入二氧化碳40分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值6.5，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
實驗例1本實驗例為本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的性狀、pH值、澄明度、溶解度及注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定項目的檢測。
性狀本品為白色或類白色的塊狀物或粉末，無臭；味酸；久置色漸變微黃，水溶性顯酸性反應(yīng)，符合規(guī)定。
pH值取本品0.5g，加新沸過的冷水10ml溶解后，依法測定(中國藥典2000版附錄VIH)，pH值應(yīng)為4.5～7.0，符合規(guī)定。
澄明度取本品，每支加新沸過的澄明冷水10ml溶解后，依法檢查(中國藥典2000版二部附錄IXB)，符合規(guī)定。
溶解度取本品1瓶，加入10ml注射用水，在10分鐘內(nèi)完全溶解，符合規(guī)定。
其他符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
實驗例2本實驗例為本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的定性測定。
鑒別取本品適量(約相當(dāng)于維生素C0.2g)，加水10ml溶解后，照下述方法試驗(1)取溶液5ml，加硝酸銀試液0.5ml，即生成銀的黑色沉淀，符合規(guī)定。
(2)取溶液5ml，加二氯靛酚鈉試液1～2滴，試液的顏色即消失，符合規(guī)定。
以上實驗說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑含有確定的組分。
實驗例3本實驗例為本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑主要組分的定量測定。
含量測定取本品適量(約相當(dāng)于維生素C0.2g)，精密稱定，加新沸過的冷水100ml與稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍色并在30秒鐘內(nèi)不褪。每ml碘滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6。
標準規(guī)定按平均裝量計算，含維生素C(C6H8O6)，應(yīng)為標示量的95.0％～105.0％。
通過三批的含量測定，結(jié)果見下表

實驗例4本實驗例為本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的安全性指標檢查。
熱原取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XID)，符合規(guī)定。
無菌取本品，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIH)，符合規(guī)定。
長期毒性測定連續(xù)給藥三個月觀察血、尿指標，病理檢查均未見異常。
通過以上實驗說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的安全性符合注射劑要求，無任何毒性作用，應(yīng)用人體安全。
比較例1本比較例說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的澄明度優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
澄明度判斷標準1)發(fā)現(xiàn)有異物或僅帶微量白點者，作合格論。
2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白點、白塊或色點總數(shù)未超過5個者，作合格論。
3)不合格率未超過5％，該批產(chǎn)品作合格論。
有關(guān)概念白塊系指用規(guī)定的檢查方法，能看到有明顯的平面或棱角的白色物質(zhì)。
白點不能辨清平面或棱角的按白點計。
微量白點在規(guī)定的時間內(nèi)僅見到3個或3個以下白點者。
異物包括玻璃屑、纖維、色點、色塊及其它外來異物。
檢查方法分別取采用本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑和采用常規(guī)工藝制備的產(chǎn)品各200瓶，按《澄明度檢查細則和判斷標準》和以上標準檢查，結(jié)果見下表。

通過以上實驗說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的澄明度明顯優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
比較例2本比較例說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的溶解度優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
檢查方法分別取采用本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑和采用常規(guī)工藝制備的產(chǎn)品各100瓶，在每瓶里加入10ml注射用水，觀察并記錄其溶解時間。
判斷標準以溶解時間為標準。
優(yōu) 良在5分鐘內(nèi)完全溶解；合 格在10分鐘內(nèi)完全溶解；不合格超過10分鐘完全溶解。
實驗結(jié)果見下表

通過以上實驗說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的溶解度明顯優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
比較例3本比較例說明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑在臨床應(yīng)用時刺激性較小。

比較例4本比較例說明采用本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑與采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的注射用維生素C凍干粉針劑通過六個月加速實驗的穩(wěn)定性比較，結(jié)果見下表。
標準規(guī)定含 量按平均裝量計算，含維生素C(C6H8O6)，應(yīng)為標示量的95.0％～105.0％。
pH值應(yīng)為4.5～7.0澄明度合格率應(yīng)不低于95％


通過以上實驗可以看出，發(fā)明組在經(jīng)過加速實驗六個月后，其含量、pH值、澄明度并未發(fā)生明顯變化，而常規(guī)組的含量、pH值均有明顯降低，澄明度不符合規(guī)定，表明本發(fā)明所制備的注射用維生素C凍干粉針劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種維生素類藥物注射用維生素C凍干粉針劑的制備方法，所述的制備方法具體過程如下A)取新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入活性炭，加熱煮沸，降溫，脫炭過濾，得濾液I；B)取新鮮注射用水，降溫，通入二氧化碳，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌均勻，超濾，得超濾液II；C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)取制備量5～20％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.1～0.5％活性炭，加熱煮沸20～40分鐘，循環(huán)降溫至30～60℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I；B)取配制量70～90％的新鮮注射用水，降溫20～40℃，通入二氧化碳15～40分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌5～15分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II；C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值4.5～7.0，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)取制備量10％的新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入0.2％活性炭，加熱煮沸30分鐘，循環(huán)降溫至50℃，用0.45μm微孔濾膜脫炭過濾，得濾液I；B)取配制量80％的新鮮注射用水，降溫30℃，通入二氧化碳30分鐘使飽和，避光加入處方中的維生素C，攪拌溶解，然后緩緩加入處方中的碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，用截留分子量為1萬的超濾膜超濾，得超濾液II；C)將濾液II加入濾液I中，攪拌均勻，加入二氧化碳飽和的注射用水至配制量，調(diào)pH值5.8～6.5，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜除菌過濾后，避光條件下充氮灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后軋蓋包裝，即得注射用維生素C凍干粉針劑成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品所用注射用水的溫度為20℃～40℃，通入二氧化碳的時間為15～40分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品所用的輔料為依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉
6.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品時順序為濾液II加入到濾液I中，pH值控制在5.8～6.5，pH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于超濾所使用的超濾膜為截留分子量為1萬的超濾膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求書1、2或3所述的制備方法，其特征在于配制灌裝過程中的條件為避光、充氮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種維生素類藥物注射用維生素C凍干粉針劑的制備方法。本品工藝過程中維生素C與抗氧劑亞硫酸氫鈉、金屬絡(luò)合劑依地酸二鈉共同配制，經(jīng)過超聲處理，使用二氧化碳飽和的注射用水和避光充氮保護，并嚴格控制pH值和溫度，確保了維生素C不被氧化，無效成份被完全去除，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑質(zhì)地疏松、溶解度好，穩(wěn)定性增加，刺激性減小，澄明度改善，療效穩(wěn)定。適用于防治壞血病和各種急慢性傳染病及紫癲等輔助治療，大劑量靜脈注射用于克山癥，心源性休克時搶救。亦可用于慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥的治療。
文檔編號A61P9/00GK1830438SQ20051005147
公開日2006年9月13日 申請日期2005年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月8日
發(fā)明者郭智華 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥控股(通化)有限公司