專利名稱：注射用甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甘草，作為中藥在我國已有幾千年的歷史，自1964年首次報告甘草可以治療潰瘍病以來，國內(nèi)外許多學者致力于甘草之有效成份和作用機理的研究。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，新理論和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，對甘草酸提取物及其衍生物的研究也在不斷深入。
甘草中有效單體的確認，提取并臨床應用的第一、第二代產(chǎn)品便是甘草甜素片及強力寧注射液。
在這個階段，已證實甘草中最主要的活性物質(zhì)是甘草酸，分為α體、β體兩種構(gòu)型，甘草中以β體甘草酸為主(α體低于β體的5％)，甘草甜素片及強力寧是β體甘草酸衍生物的制劑。在多年的臨床應用中，對這兩個藥品的療效及副作用已有了足夠的認識。
隨著研究的發(fā)展，人們對甘草中少量的α體甘草酸產(chǎn)生了濃厚的興致，經(jīng)系統(tǒng)的植物學、物理化學、生物藥劑學及藥理學實驗證實，由于α體、β體分子結(jié)構(gòu)(構(gòu)象)的不同，二者之特性差異很大。與β體相比，α體具有親脂性好，易于體內(nèi)受體蛋白及類固醇激素的靶細胞受體結(jié)合，體現(xiàn)九個方面的生物活性，并有副作用(偽醛固酮癥)小等優(yōu)點。
甘草酸二銨便是從甘草中高效分離，篩選出的α體甘草酸的二銨鹽，是人們對甘草深入研究、應用的第三代產(chǎn)品。
甘草酸二銨，化學名20β羧基-11-氧代正齊墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二銨鹽。其注射液由江蘇連云港正大天晴制藥有限公司于1994年開發(fā)上市，并被廣泛應用于臨床，取得了良好的治療效果，在臨床上主要用于治療伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎。目前甘草酸二銨國內(nèi)已上市的劑型有甘草酸二銨注射液、甘草酸二銨葡萄糖注射液、甘草酸二銨氯化鈉注射液，然而在上市的劑型中甘草酸二銨氯化鈉注射液，由于其有水、鈉潴留作用，容易造成高鈉血癥；甘草酸二銨葡萄糖注射液，對于糖尿病易造成高血糖癥。另外水針及輸液給藥品的貯存和運輸帶來不便。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種注射用甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法。
本發(fā)明為一種注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，其特征在于，包含以下組分，均為重量百分比甘草酸二銨10％～100％，增溶劑0～90％，賦形劑為0～80％。
上述所述的甘草酸二銨，含量大于98％。
上述的增溶劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘油中的一種或幾種。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
上述的賦形劑為甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐、葡萄糖、水解凝膠、氯化鈉中的一種或幾種的組合。分子量按本領(lǐng)域常規(guī)范圍即可。
本發(fā)明注射用甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，包括步驟如下(1)取甘草酸二銨10％～100％、增溶劑0～90％，賦形劑為0～80％，合置于容器中，加入甘草酸二銨10～200倍重量的注射用水，攪拌，溶解，調(diào)pH值至4.0～7.0；(2)加入針用炭后室溫攪拌，過濾脫炭；(3)溶液除菌過濾，濾液分裝；(4)凍干，壓塞出箱，得成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
在上述步驟(3)濾液按每支0.5ml～15ml進行分裝。
在上述步驟(4)的凍干方法如下放入真空冷凍干燥機中，降溫至-30℃～-50℃，冷凍1小時～4小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至20℃～40℃，連續(xù)抽真空9小時～14小時，控制隔板溫度升溫至40℃～70℃，連續(xù)抽真空7小時～12小時。
制備結(jié)束，壓塞出箱，得成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)良效果如下(1)選擇了凍干粉針劑，藥品以疏松干燥塊狀物，并在真空狀態(tài)下貯存，從而提高了藥物的穩(wěn)定性，保證了藥物的質(zhì)量，延長了藥物的貯存期。經(jīng)影響因素試驗(強光照射4800Lx，高溫60℃及高濕RH92.5％)，加速試驗(溫度40℃±2℃，濕度RH75％±5％)的研究，具體考查項目有外觀顏色，酸度，溶液的澄清度與顏色；有關(guān)物質(zhì)，含量測定。試驗結(jié)果如下a本品影響因素試驗考察10天結(jié)果表明各影響因素條件下，各項指標均穩(wěn)定。b本品經(jīng)加速試驗考察6個月的結(jié)果表明各項指標均穩(wěn)定，將本品遮光、密閉，在陰涼干燥處放置，可保存三年。
(2)亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘油在起增溶作用的同時，還可做為賦形劑，為生產(chǎn)采購提供了方便，這是增溶劑所不能替代的。
(3)注射用甘草酸二銨凍干粉針劑具有遇水速溶的特點，在臨床使用時可以根據(jù)需要與葡萄糖注射液、氯化鈉注射液配伍，為臨床使用提供了方便。
(4)便于貯存和運輸。
由上述方法制得的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，在含量、熱原、無菌、pH等項的檢驗中均符合有關(guān)規(guī)定，無抗原性，無毒副作用。本品可用于靜脈滴注，用于治療伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎。
具體實施方式
實施例1注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，組分如下，均為重量百分比甘草酸二銨25％無水亞硫酸鈉25％甘露醇50％制備方法如下取甘草酸二銨原料50g，無水亞硫酸鈉50g加注射用水1.5L，攪拌融解，加甘露醇100g攪拌溶解，再用1moL/L NaOH溶液調(diào)pH值至5.6，加入注射用水至2L，攪勻。加入0.03％的針用炭，室溫攪拌30分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭，經(jīng)雙層0.22μm微孔除菌濾器過濾，濾液按每支2ml進行分裝后，放入真空冷凍干燥機中，降溫至-35℃，冷凍2小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至30℃，連續(xù)抽真空12小時，控制隔板溫度升溫至50℃，連續(xù)抽真空9小時，壓塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
實施例2注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，組分如下，均為重量百分比甘草酸二銨 50％無水亞硫酸氫鈉 50％制備方法如下取甘草酸二銨原料50g，無水亞硫酸鈉50g加注射用水1.5L，攪拌融解，再用1moL/L NaOH溶液調(diào)pH值至6，加入注射用水至2L，攪勻。加入0.03％的針用炭，室溫攪拌30分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭，經(jīng)雙層0.15μm微孔除菌濾器過濾，濾液按每支2ml進行分裝后，放入真空冷凍干燥機中，降溫至-40℃，冷凍4小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至40℃，連續(xù)抽真空12小時，控制隔板溫度升溫至50℃，連續(xù)抽真空10小時，壓塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
實施例3注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，組分如下，均為重量百分比甘草酸二銨 25％羥丙基-β-環(huán)糊精 75％制備方法如下取甘草酸二銨原料150g，羥丙基-β-環(huán)糊精750g加注射用水3L，攪拌融解，再用1moL/LNaOH溶液調(diào)pH值至6.2，加入注射用水至4L，攪勻。加入0.03％的針用炭，室溫攪拌30分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭，經(jīng)雙層0.22μm微孔除菌濾器過濾，濾液按每支6ml進行分裝后，放入真空冷凍干燥機中，降溫至-40℃，冷凍3小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至35℃，連續(xù)抽真空13小時，控制隔板溫度升溫至50℃，連續(xù)抽真空8小時，壓塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
實施例4注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，組分如下，均為重量百分比甘草酸二銨 100％制備方法如下取甘草酸二銨原料150g，加注射用水1.5L，攪拌融解，再用1moL/L NaOH溶液調(diào)pH值至5.8，加入注射用水至2L，攪勻。加入0.03％的針用炭，室溫攪拌30分鐘，用鈦濾棒過濾脫炭，經(jīng)雙層0.22μm微孔除菌濾器過濾，濾液按每支2ml進行分裝后，放入真空冷凍干燥機中，降溫至-35℃，冷凍2小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至30℃，連續(xù)抽真空12小時，控制隔板溫度升溫至50℃，連續(xù)抽真空9小時，壓塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
實施例5注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，組分如下，均為重量百分比甘草酸二銨 40％甘氨酸 60％制備方法如下取甘草酸二銨原料50g，加注射用水1.5L，攪拌融解，再用1moL/L NaOH溶液調(diào)pH值至6，加入甘氨酸75g，加入注射用水至2L，攪勻。加入0.03％的針用炭，室溫攪拌30分鐘，用砂濾棒過濾脫炭，經(jīng)雙層0.30μm微孔除菌濾器過濾，濾液按每支2ml進行分裝后，放入真空冷凍干燥機中，降溫至-45℃，冷凍4小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至40℃，連續(xù)抽真空13小時，控制隔板溫度升溫至60℃，連續(xù)抽真空10小時，壓塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，其特征在于，包含以下組分，均為重量百分比甘草酸二銨10％～100％，增溶劑0～90％，賦形劑為0～80％。
2.如權(quán)利要求1所述的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，其特征在于，所述的助溶劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘油中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑，其特征在于，所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐、葡萄糖、水解凝膠、氯化鈉中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1所述的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑制備方法，步驟如下(1)取甘草酸二銨10％～100％、增溶劑0～90％、賦形劑為0～80％，合置于容器中，加入甘草酸二銨10～200倍重量的注射用水，攪拌，溶解，調(diào)pH值至4.0～7.0；(2)加入針用炭后室溫攪拌，過濾脫炭；(3)溶液除菌過濾，濾液分裝；(4)凍干，壓塞出箱，得成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。
5.如權(quán)利要求4所述的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑制備方法，其特征在于，步驟(3)濾液按每支0.5ml～15ml進行分裝。
6.如權(quán)利要求4所述的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑制備方法，其特征在于，步驟(4)的凍干方法如下放入真空冷凍干燥機中，降溫至-30℃～-50℃，冷凍1小時～4小時，打開真空泵，關(guān)閉真空冷凍干燥機，自然升溫至20℃～40℃，連續(xù)抽真空9小時～14小時，控制隔板溫度升溫至40℃～70℃，連續(xù)抽真空7小時～12小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。注射用甘草酸二銨包含以下組分(重量百分比)甘草酸二銨10％－100％，增溶劑0－90％，賦形劑為0－80％。本發(fā)明的制備方法是通過將上述組分溶解、調(diào)pH值、過濾、分裝、凍干制得成形的注射用甘草酸二銨凍干粉針劑。該藥在臨床上用于靜脈滴注，用于治療伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎。該藥具有質(zhì)量穩(wěn)定，延長貯存期，臨床使用時遇水速溶，在臨床上可以根據(jù)需要與葡萄糖注射液、氯化鈉注射液配伍使用，為臨床使用提供了方便。
文檔編號A61P31/12GK1526399SQ03139070
公開日2004年9月8日 申請日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者肖廣常, 張穎 申請人:肖廣常, 張穎