專利名稱：豆腐果苷粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有生物活性的豆腐果苷粉針劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥藥品。
背景技術：
豆腐果苷(Hilieidum)，又稱昆明神衰果素、神衰果素等，是從云南景頗族藥木扎(Helicia erratica Hock.F)的果實中，提取分離出來的天然植物單體成分。迄今該品只有一個片劑。豆腐果苷片臨床應用已有二十年了，是目前用于安神鎮(zhèn)靜的主要藥物。由于豆腐果苷水溶性較差，且目前的劑量亦較小，因而導致本品使用不方便、療效較差，尤其是對部分特殊患者以及對危重急癥患者，則需要生效快、使用方便的注射劑進行搶救或治療，以滿足治病救人的需要。

發(fā)明內(nèi)容
為此本發(fā)明的目的在于解決豆腐果苷存在的上述問題，提供一種對危重急癥進行快速搶救或治療的注射劑。
本發(fā)明通過下列技術方案實現(xiàn)每支粉針劑含豆腐果苷25～600mg，余量為注射用藥用輔料。
所述注射用藥用輔料為糖類衍生物葡萄糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、低分子右旋糖苷、二甲基-β-環(huán)糊精(DMCD)、羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)中和一種或幾種，或者為高分子合成材料PVP、聚乙二醇(PEG)-800～2000中的一種或幾種，或者為氨基酸類甘氨酸、天門冬氨酸、L-半胱氨酸、賴氨酸中的一種或幾種，或者為無機鹽NaCl、NaHSO3、NaH2PO4、LiCl中的一種或幾種。
本發(fā)明的制備工藝由以下步驟組成1、先將輔料溶于50℃～85℃的注射用水中，并注意使其完全溶解；再將豆腐果苷溶入其中；2、經(jīng)過0.4μm粗濾處理后，用0.2μm以下的濾膜過濾；3、精濾液直接凍干得粉針劑或者噴干得無菌粉針劑。
本發(fā)明方法的步驟1中，還可通過調(diào)節(jié)等滲等，并補加注射用水至需要量，并使其完全溶解。
本發(fā)明經(jīng)動物試驗，其結果如下1、豆腐果苷粉針劑對馬桑內(nèi)酯引起小鼠驚厥的作用用馬桑內(nèi)酯模型，雌性小鼠20±1g 60只，隨機分成3組，每組20只，在小鼠禁食8h后，尾靜脈注射豆腐果苷粉針劑(折合豆腐果苷I組300mg，II組600mg)。以注射馬桑內(nèi)酯后動物突然出現(xiàn)全身抽動為潛伏期的觀察指標，以面肌痙攣、耳抖、四肢伸直、尾巴翹起等為輕型發(fā)作的指標，以全身強烈痙攣、翻滾倒地、跳躍、奔跑為重型發(fā)作的指標，分別觀察動物的行為表現(xiàn)。各組在肌注馬桑內(nèi)酯后，連續(xù)觀察1.5h。結果如下表組別發(fā)生率 潛伏期 發(fā)作率 輕型發(fā)作發(fā)作率重型發(fā)作 死亡率(％) (min) (％) (s) (％) (s) (％)對照10024.2±7.992 14.1±8.9 2533.1±15.86I組 94 32.4±7.873 9.0±8.21019.3±10.80II組85 35.2±6.944 7.5±6.97 14.3±4.6 0結論1、本品明顯延長馬桑內(nèi)酯驚厥發(fā)生的潛伏期、并降低驚厥的發(fā)生率和死亡率；2、本品明顯減輕馬桑內(nèi)酯驚厥發(fā)作程度的作用，并在一定范圍內(nèi)呈量效關系。
2、豆腐果苷粉針劑的鎮(zhèn)痛作用小鼠扭體法小鼠40只，隨機分成4組，每組10只，尾靜脈注射豆腐果苷粉針劑(折合豆腐果苷I組300mg，II組600mg)30min后，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，記錄5～15min小鼠扭體反應次數(shù)，計算并比較組間差異顯著性，結果見下表組別 體重 劑量(mg/Kg)扭體次數(shù) 抑制率空白組 20±1.0 等體積 30.7±8.02嗎啡組 20±1.0 10 2.5±1.61 96.5％I組20±1.1 30022.6±5.32 42.14％II組 20±1.2 60013.3±3.12 67.1％結論并本品有較好的鎮(zhèn)痛作用，并在一定范圍內(nèi)呈量效關系。
3、豆腐果苷軟粉針劑抗炎作用用Whttle法，小鼠40只，隨機分成4組，每組10只，尾靜脈注射豆腐果苷粉針劑(折合豆腐果苷I組300mg，II組600mg)30min后，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭0.2ml/只后及時腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后處死小鼠，腹腔注射生理鹽水5ml輕揉后抽取腹腔液，離心，上清液于620nm處測定光密度值，計算并比較組間差異顯著性，結果見下表組別 體重劑量(mg/Kg)光密度值抑制率空白組 20±1.1 等體積 0.28±0.05阿司匹林 20±1.3 2000.11±0.03 60.9％I組 20±1.2 3000.17±0.03 39.9％II組 20±1.0 6000.13±0.04 51.8％結論豆腐果苷粉針劑有明顯抗炎作用，與空白組比較有非常顯著的差異，并在一定范圍內(nèi)呈量效關系。
4、豆腐果苷粉針劑的刺激性試驗取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射豆腐果苷粉針1ml，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應，并按下表換算出相應的反應級。
局部肌肉刺激反應級表反應級刺激反應0 無明顯變化1 輕度充血，其范圍小于0.51.0cm2 中度充血，其范圍小于0.51.0cm3 重度充血，伴有肌肉變性4 出現(xiàn)壞死，有褐色變性5 出現(xiàn)廣泛性壞死結果豆腐果苷粉針劑的刺激性為0～1級，表明本品可供注射使用。
由以上研究結果得出本發(fā)明的優(yōu)點在于1、穩(wěn)定性好在常溫下豆腐果苷粉針放置3年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項指標均合格，完全符合注射用的要求；2、刺激性小用大白兔做刺激性實驗，豆腐果苷粉針的刺激性為0～1級，即無明顯變化或輕度充血；3、鎮(zhèn)靜效果好5例正常注射本發(fā)明產(chǎn)品后均出現(xiàn)嗜睡感、腦電圖慢波出現(xiàn)、α-波指數(shù)明顯減少等鎮(zhèn)靜指標。
4、抗驚厥作用強本品能明顯降低馬桑內(nèi)酯驚厥的發(fā)生率、延長發(fā)生的潛伏期、減輕發(fā)作的次數(shù)、縮短發(fā)作時程。
用“扭體法”和“熱板法”表明本品具有鎮(zhèn)痛作用；用血管滲透法、急慢性關節(jié)腫法和棉球肉芽腫法，證明本品有較強的抗消炎鎮(zhèn)痛作用。
實施例11、豆腐果苷凍干粉針(1000支)配方豆腐果苷25g甘露醇 100g制備工藝
在1萬級的條件下，將甘露醇先溶于70℃注射用水1500ml，再加入豆腐果苷25g，并注意使其完全溶解，調(diào)節(jié)等滲，補加注射用水至2000ml。保溫、過濾，濾液經(jīng)過濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級的條件下，用0.2μm以下的濾膜過濾。精濾液送入分裝機，按每支2ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機，快速冷至～-40℃，2～3小時，逐步緩慢升溫至～40℃(約需10小時)。塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品?？芍频?000支25mg之規(guī)格的豆腐果苷粉針成品。
實施例2按下列配方，并用實施例1的制備方法制得1000支100mg之規(guī)格的豆腐果苷粉針成品豆腐果苷 100g甘露醇 100g甘氨酸 5g。
實施例3按下列配方，并用實施例1的制備方法制得1000支200mg之規(guī)格的豆腐果苷粉針成品豆腐果苷 200g甘露醇180g葡萄糖60g。
實施例4按下列配方，并用實施例1的制備方法制得1000支400mg之規(guī)格的豆腐果苷粉針成品豆腐果苷 400g低分子右旋糖苷5g山梨醇80g。
HPCD 5gNaH2PO41g實施例5按下列配方，并用實施例1的制備方法制得1000支600mg之規(guī)格的豆腐果苷粉針成品豆腐果苷 600g甘露醇 280gPEG-1000 5gPVP2g
權利要求
1.一種豆腐果苷粉針劑，其特征在于每支粉針劑含豆腐果苷25～600mg，余量為注射用藥用輔料。
2.根據(jù)權利要求1所述的豆腐果苷粉針劑，其特征在于所述注射用藥用輔料為糖類衍生物葡萄糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、低分子右旋糖苷、二甲基-β-環(huán)糊精(DMCD)、羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)中的一種或幾種，或者為高分子合成材料PVP、聚乙二醇(PEG)-800～2000中的一種或幾種，或者為氨基酸類甘氨酸、天門冬氨酸、L-半胱氨酸、賴氨酸中的一種或幾種，或者為無機鹽NaCl、NaHSO3、NaH2PO4、LiCl中的一種或幾種。
3.根據(jù)權利要求1所述的豆腐果苷粉針劑，其特征在于它通過下列方法制得A、先將輔料溶于50℃～85℃的注射用水中，并使其完全溶解后，再將豆腐果苷溶入其中；B、經(jīng)過0.4μm粗濾處理后，用0.2μm以下的濾膜過濾；C、精濾液直接凍干得粉針劑或者噴干得無菌粉針劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的豆腐果苷粉針劑，其特征在于所述方法中的步驟1，還可通過調(diào)節(jié)等滲等，并補加注射用水至需要量，并使其完全溶解。
全文摘要
本發(fā)明提供一種豆腐果苷粉針劑及其制備方法。每支粉針劑含豆腐果苷25～600mg，余量為注射用藥用輔料。它具有穩(wěn)定性好，在常溫下可放置3年，刺激性小，注射部位無明顯變化或輕度充血，鎮(zhèn)靜效果好，抗驚厥作用強，能明顯降低馬桑內(nèi)酯驚厥的發(fā)生率、延長發(fā)生的潛伏期、減輕發(fā)作的次數(shù)、縮短發(fā)作時程，用“扭體法”和“熱板法”表明本品具有鎮(zhèn)痛作用，用血管滲透法、急慢性關節(jié)腫法和棉球肉芽腫法，證明本品有較強的抗消炎鎮(zhèn)痛作用。
文檔編號A61P25/20GK1535691SQ03117668
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月9日 優(yōu)先權日2003年4月9日
發(fā)明者余娟, 余 娟 申請人:昆明紫健生物技術有限公司