專利名稱：藥物洗脫醫(yī)學(xué)裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及可植入藥物遞送醫(yī)學(xué)裝置，更具體地說，涉及藥物遞送支架。

背景技術(shù)：
藥物包衣的支架可通過將強效治療性化合物遞送至目標(biāo)部位而改善在心血管系 統(tǒng)和體內(nèi)其它血管上進行的血管成形術(shù)和狹窄過程的總體效力。支架可攜帶抗炎性和抗血 栓形成藥物，在支架插入和展開(employment)后逐步釋放。這些藥物和包衣可降低支架遞 送和安置后對局部組織床(local tissue bed)的傷害，有助于愈合過程并顯著降低血管變 窄或收縮的復(fù)發(fā)。 優(yōu)選的含藥支架應(yīng)適合于提供一種或多種藥物的所需洗脫速率并提供足夠量的
生物活性劑而不影響支架在展開和使用期間的機械結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的藥物洗脫系統(tǒng)應(yīng)適合于容
納各種藥物從而能時間受控地進行遞送。此外，優(yōu)選的藥物遞送支架應(yīng)能分階段遞送有效
量的藥物。 發(fā)明概述 本發(fā)明一方面提供藥物洗脫支架，其包括支架框架和設(shè)置在該支架框架上的藥物 洗脫部分。藥物洗脫部分包括設(shè)置在該支架框架上的第一糖層，設(shè)置在該第一糖層上的至 少一種治療劑層和設(shè)置在該至少一種治療劑層上的第二糖層。 本發(fā)明另一方面提供制造藥物洗脫支架的方法。該方法包括以下步驟提供具有 支架框架的支架，并用藥物洗脫部分包衣該支架框架的至少一部分。該藥物洗脫部分包括 設(shè)置在該支架框架上的第一糖層，設(shè)置在該第一糖層上的至少一種治療劑層和設(shè)置在該至 少一種治療劑層上的第二糖層。
以下給出的各實施方式的附圖及詳述說明了本發(fā)明。附圖不應(yīng)理解成將本發(fā)明局 限于具體的實施方式，而是為了解釋和理解。詳述和附圖只是說明而非限制本發(fā)明，本發(fā)明 的范圍由隨附的權(quán)利要求書及其等價形式所限定。附圖并未按比例繪制。結(jié)合詳述與附圖 更易于理解本發(fā)明的前述各方面和其它相伴的優(yōu)點。
附圖簡述

圖1是本發(fā)明支架遞送系統(tǒng)的示意圖。 圖2是本發(fā)明藥物遞送支架的一種實施方式的橫斷面視圖。 圖3是本發(fā)明藥物遞送支架的另一種實施方式的橫斷面視圖。 圖4是按照本發(fā)明的一種實施方式，藥物-聚合物支架的制造方法的流程圖。 圖5是按照本發(fā)明的一種實施方式，血管治療方法的流程圖。 圖6是按照本發(fā)明的另一實施方式，血管治療方法的流程圖。 詳述 現(xiàn)在將參考附圖描述本發(fā)明，其中類似的數(shù)字指代類似的結(jié)構(gòu)。
圖1說明了按照本發(fā)明的一個實施方式，治療血管疾病的系統(tǒng)100。系統(tǒng)100包括 與遞送導(dǎo)管30聯(lián)接的藥物洗脫支 10。藥物洗脫支架10包括通常是管狀的支架框架12 和藥物洗脫部分14。
該支架框架12可包括金屬基材(metallic base)或聚合物基材 (polymericbase)。在一個實施方式中，該支架框架包含選自下組的材料不銹鋼、鎳鈦記憶 合金、鉭、MP35N合金、鉬、鈦、合適的生物相容合金、合適的生物相容聚合物或它們的組合。
示范性實施方式的導(dǎo)管30包括使藥物洗脫支架在身體的血管內(nèi)擴張并展開的球 囊32。在穿過導(dǎo)管30內(nèi)的引導(dǎo)絲內(nèi)腔34的引導(dǎo)絲的幫助下將藥物洗脫支架10放置到血 管內(nèi)后，對填充導(dǎo)管30和球囊32內(nèi)的管腔的液體，例如造影液或鹽水溶液加壓，使球囊32 膨脹。藥物洗脫支架10擴張直至達(dá)到所需直徑，然后將造影液減壓或泵出，分離球囊32與 支架10，而將支架10保留展開在身體血管中。或者，導(dǎo)管30可包括能回縮從而使得自擴 張型支架10擴張的護套。通常在受控環(huán)境，例如導(dǎo)管實驗室(catheter lab)或醫(yī)院中插 入支架。幫助將支架放置入身體血管中的遞送導(dǎo)管通常經(jīng)腿部的小切口插入股動脈，并直 接經(jīng)血管系統(tǒng)插入血管中所需位置。穿過遞送導(dǎo)管內(nèi)腔的引導(dǎo)絲幫助支架框架的放置和定 向?？赏ㄟ^，例如，將熒光成像系統(tǒng)或x-射線觀察系統(tǒng)與支架上的不透過射線的標(biāo)記、遞送 導(dǎo)管上的不透過射線的標(biāo)記，或注射入遞送導(dǎo)管內(nèi)腔和與支架聯(lián)接的可膨脹導(dǎo)管球囊中的 造影液聯(lián)用來監(jiān)測支架的位置。在將支架放置到體內(nèi)所需位置后，可通過以下方式展開支 架例如用球囊使支架框架膨脹，或?qū)⒆o套抽出從而使得自膨脹型支架擴大。臨床使用前， 可采用常規(guī)醫(yī)學(xué)方法對支架滅菌。 藥物洗脫部分14包括生物相容的糖和治療劑。為簡明起見，本文所用的術(shù)語"糖"
包括糖和糖衍生物。合適的生物相容的糖和糖衍生物包括但不限于葡聚糖、右旋糖、葡萄
糖、蔗糖、山梨糖、半乳糖、葡糖胺、甘露醇、木糖醇和它們的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道本
文未列出的其它糖和糖衍生物適合于本發(fā)明并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 藥物洗脫部分14構(gòu)建成類似"三明治"，其中治療劑層"夾"在兩個糖層之間。下
文參考圖2和3將更詳細(xì)地描述。 可通過本領(lǐng)域已知的任何方式，例如浸漬涂布、噴涂、真空沉積或它們的組合將藥 物洗脫部分14的各層或藥物組分設(shè)置在支架表面上。在另一實施方式中，藥物洗脫部分14 可以是固定于支架框架的預(yù)制藥物洗脫部分。在一個實施方式中，預(yù)制藥物洗脫部分14借 助包含葡聚糖的自粘合劑(self adhesive)施加于支架框架表面。在一個實施方式中，可 通過澆鑄預(yù)制藥物洗脫部分。 圖2和3圖示了具有藥物洗脫部分的支架框架的兩個示范性實施方式的橫斷面視 圖。 圖2圖示了本發(fā)明的藥物洗脫支架200的橫斷面。藥物洗脫支架200包括支架框 架212和藥物洗脫部分214。在一個實施方式中，藥物洗脫部分214包括設(shè)置在支架框架 212上的第一內(nèi)糖層216、第二外糖層220和夾在該第一和第二糖層216和220之間的至少 一種治療劑222。在一個實施方式中，糖層216和220的糖是葡聚糖。在另一實施方式中， 所述糖是蔗糖。各層216、222和220可以通過圖1的上述那些方法沉積在支架框架212上 和/或下方的層上。 在一個實施方式中，構(gòu)建并布置第二外糖層220以控制至少一種治療劑的洗脫速 度。例如，在一個實施方式中，將糖層220硬化至預(yù)定的硬度以控制下方的治療劑的洗脫。 預(yù)定的硬度可以是一旦接觸體液即快速溶解的較軟糖層到在長時間，例如一天到數(shù)周內(nèi)溶 解的較硬或玻璃狀的層。在一個實施方式中，對支架進行包衣從而使得外層或外層各部分具有各種硬度，以便在1分鐘到數(shù)周期間洗脫下方的治療劑層?？赏ㄟ^干燥、加熱、化學(xué)涂 布或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法使糖層220硬化。 在另一實施方式中，外糖層的厚度控制洗脫速度。在一個實施方式中，糖層220的 厚度介于約0. 01-0. 30微米之間。在一個實施方式中，層220的厚度介于約25. 0-35微米 之間。在一個實施方式中，藥物洗脫部分的總厚度介于約O. 01-30微米之間。在另一實施 方式中，糖層220的厚度介于約5-20微米之間。 圖3圖示了本發(fā)明的藥物洗脫支架300的橫斷面。在該實施方式中，藥物洗脫部 分314包括3個糖層316、320和326，以及兩個治療劑層322、324。在該實施方式中，糖洗 脫部分314包括設(shè)置在第三中間糖層326和外糖層320之間的第一治療劑322，和設(shè)置在內(nèi) 糖層316和第三中間糖層326之間的第二治療劑324。 在一個實施方式中，藥物洗脫部分314可包含具有第一藥學(xué)特征的第一治療劑 322，和具有第二藥學(xué)特征的第二治療劑324。在一個實施方式中，構(gòu)建并布置藥物洗脫部分 314，從而在支架300展開后以分階段方式洗脫第一和第二治療劑322、324。第三中間糖層 326可以在第一和第二糖層322、324之間提供，將第一和第二治療劑322、324隔開，從而用 糖包封各治療劑。在一個實施方式中，構(gòu)建并布置中間糖層326以控制第二治療劑324的 洗脫速度?？膳c上述糖層216、220和治療劑層222相似的方式施加糖層316、320、326和治 療劑層322、324。 在一個實施方式中構(gòu)建并布置第二外糖層320以控制至少一種治療劑的洗脫速 度。例如，在一個實施方式中，將糖層320硬化至預(yù)定的硬度以控制下方治療劑的洗脫。預(yù) 定的硬度可以是一旦接觸體液即快速溶解的較軟糖層到在長時間，例如一天到數(shù)周內(nèi)溶解 的較硬或玻璃狀的層。在一個實施方式中，對支架進行包衣從而使得外層或外層各部分具 有各種硬度，以便在1分鐘到數(shù)周期間洗脫下方的治療劑層?？赏ㄟ^干燥、加熱、化學(xué)涂布 或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法使糖層320硬化。 在另一實施方式中，糖層320、326的厚度控制治療劑層322、324的洗脫速度。在 一個實施方式中，糖層320、326的厚度介于約0.01-0. 30微米之間。在一個實施方式中，糖 層320、326的厚度介于約25. 0_35微米之間。在另一實施方式中，糖層320的厚度介于約 25. 0-35微米之間，糖層326的厚度介于約0. 01-0. 30微米之間。在另一實施方式中，藥物 洗脫部分的總厚度介于約0. 1-30微米之間。在另一實施方式中，糖層320的厚度介于約 5-20微米，糖層326的厚度介于約5-20微米之間。 在一個實施方式中，治療劑322和/或324連接于運載體。在另一實施方式中，治 療劑322和/或324在葡聚糖或含葡聚糖的層中提供。例如，可先將治療性化合物或藥物 溶解于葡聚糖或含葡聚糖的材料中再施加于支架。 術(shù)語"治療劑"包括一種或多種"治療劑"或"藥物"。術(shù)語"治療劑"和"藥物"可 互換使用。藥物洗脫部分可包含本領(lǐng)域已知的任何合適的治療劑或藥物。在一個實施方式 中，治療劑選自下組反義藥物、抗腫瘤藥、抗增殖藥、抗血栓形成藥、抗凝劑、抗血小板藥、 抗生素、抗炎藥、治療性肽、基因治療藥、治療性物質(zhì)、有機藥物(organic drug)、藥學(xué)化合 物、重組DNA產(chǎn)物、重組RNA產(chǎn)物、膠原、膠原衍生物、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)類似物、糖、糖衍生物、 或它們的組合。 本發(fā)明和本文所述的藥物洗脫支架具有許多不同的應(yīng)用。該支架可用于心血管系統(tǒng)(例如，用于冠狀動脈、股動脈、外周動脈或體內(nèi)的其它動脈中)、腦血管系統(tǒng)、泌尿生殖 系統(tǒng)、膽管、腹部通道(abdominal passageway)、胃腸道或體內(nèi)的其它生物導(dǎo)管。例如，支 架可以是食道支架或膽支架。血管疾病的治療可包括防止或糾正與心血管系統(tǒng)、腦血管系 統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、膽管、腹部通道和體內(nèi)的其它生物導(dǎo)管相關(guān)的各種疾病和缺陷。將藥物 支架10插入體內(nèi)血管中可有助于治療，例如心臟病、各種心血管疾病和其它血管疾病。導(dǎo) 管展開的藥物洗脫支架10通常用于治療冠狀動脈、股動脈、外周動脈和體內(nèi)其它動脈中的 一個或多個閉塞、阻塞、狹窄或患病區(qū)域。雖然本文是結(jié)合支架描述藥物洗脫部分，但其可 應(yīng)用于適合藥物遞送的其它可植入醫(yī)學(xué)裝置。例如，藥物洗脫部分可用于引導(dǎo)絲、導(dǎo)管(包 括球囊血管成形術(shù)導(dǎo)管)或濾器(包括腔靜脈濾器)中。藥物洗脫部分還可應(yīng)用于其它可 植入和接觸血液的生物醫(yī)學(xué)裝置，例如包衣的起搏器前導(dǎo)物(coated pacemaker leads)、 微型遞送泵、加料和遞送導(dǎo)管、心臟瓣膜、人工肝臟和其它人工器官。 圖4是按照本發(fā)明的一種實施方式，藥物洗脫支架的制造方法400的流程圖。方 法400始于401。在一個實施方式中，方法400包括提供支架410。藥物洗脫部分在步驟 420-440施加于支架框架。所提供支架的支架框架在步驟420用第一糖層包衣。第一層治 療劑在步驟430設(shè)置到第一糖層的表面。隨后在步驟440在第一治療劑層上設(shè)置第二糖層。 在方法400的該階段，包衣支架框架的剖面類似于圖2所示的情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知 道可視具體應(yīng)用的需要而重復(fù)步驟420-440，可增加糖和治療劑的層數(shù)以適合于具體的應(yīng) 用。在一個實施方式中，重復(fù)步驟430和440以提供具有與圖3所示支架300類似或相同 剖面的支架。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)知道，在將后一層設(shè)置到以前包衣的層上之前，可采用本 領(lǐng)域已知的任何方法干燥或固化以前包衣的層。 在一個實施方式中，使最外糖層硬化以提供預(yù)定的控制洗脫速度。在另一實施方 式中，使中間糖層硬化以控制的下方治療劑的洗脫速度。在另一實施方式中，使至少一個中 間糖層與外糖層硬化以控制緊鄰各糖層的下方的治療劑的洗脫速度。各層的厚度可以與上 述厚度相同或相似。 可通過浸漬涂布、噴涂或它們的組合提供藥物洗脫部分。在一個實施方式中，藥物 洗脫部分可以是聯(lián)接于支架的預(yù)制藥物洗脫部分。在一個實施方式中，可借助包含葡聚糖 的自粘合劑施加藥物洗脫部分?？赏ㄟ^澆鑄預(yù)制藥物洗脫部分。方法400終于步驟450。
圖5是遞送自膨脹型藥物洗脫支架的方法500的流程圖。方法500始于步驟501。 提供自膨脹型支架(步驟510)并在步驟520用藥物洗脫部分包衣該支架。可采用上述以 及圖4所示的方法400用藥物洗脫部分包衣步驟510提供的支架。在步驟530，將支架設(shè)置 在導(dǎo)管上并用限制性護套覆蓋。隨后，在步驟540，將包衣的支架遞送至目標(biāo)部位，護套縮回 以使該支架膨脹從而接觸體腔。在步驟550，一旦遞送，治療劑在預(yù)定時間內(nèi)遞送至治療部 位。方法500結(jié)束于步驟560。 圖6是遞送球囊可膨脹支架的方法600的流程圖。方法600始于步驟601。提供 球囊可膨脹支架(步驟610)并在步驟620用藥物洗脫部分包衣該支架?？刹捎蒙鲜鲆约?圖4所示的方法400用藥物洗脫部分包衣步驟610提供的支架。在步驟630，將支架設(shè)置在 球囊上方的導(dǎo)管上。隨后，在步驟640，將包衣的支架遞送至目標(biāo)部位，球囊膨脹以使該支 架膨脹從而接觸體腔。在步驟650，一旦遞送，治療劑在預(yù)定時間內(nèi)遞送至治療部位。方法 600結(jié)束于步驟660。
雖然參考具體實施方式
描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道可在形式和細(xì)節(jié)中作出改變和改進而不脫離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。
權(quán)利要求
一種藥物洗脫支架，其包括支架框架；和設(shè)置在該支架框架上的藥物洗脫部分，其中所述藥物洗脫部分包含設(shè)置在該支架框架上的第一糖層；設(shè)置在該第一糖層上的至少一種治療劑層；和設(shè)置在該至少一種治療劑層上的第二糖層。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述第一糖層和第二糖層中至少 一個包含葡聚糖。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物遞送支架，其特征在于，所述第二糖層構(gòu)建成控制所述至 少一種治療劑的洗脫速度。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物洗脫支架，其特征在于，使所述第二糖層硬化至預(yù)定硬度 以控制所述至少一種治療劑的洗脫速度。
5. 如權(quán)利要求3所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述第二糖層的厚度介于25-35微 米之間。
6. 如權(quán)利要求3所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述第二糖層的厚度介于5-20微 米之間。
7. 如權(quán)利要求3所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述至少一種治療劑包含具有第 一藥學(xué)特征的第一治療劑，和具有第二藥學(xué)特征的第二治療劑；所述葡聚糖的第二外層構(gòu) 建和布置成在支架展開后以分階段方式洗脫所述第一和第二治療劑。
8. 如權(quán)利要求1所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述支架還包括設(shè)置在所述第二 糖層上的第二治療劑層，和設(shè)置在所述第二治療劑層上的第三糖層。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物洗脫支架，其特征在于，構(gòu)建所述第三糖層以控制所述至 少一種治療劑的洗脫速度。
10. 如權(quán)利要求9所述的藥物洗脫支架，其特征在于，使所述第三糖層硬化至預(yù)定硬度 以控制所述第二治療劑層的洗脫速度。
11. 如權(quán)利要求9所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述第三糖層的厚度介于25-35 微米之間。
12. 如權(quán)利要求9所述的藥物洗脫支架，其特征在于，所述第三糖層的厚度介于5-20微 米之間。
13. 如權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架框架包含一種金屬基材或聚合物 基材。
14. 如權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架框架的基材包含選自下組的材 料不銹鋼、鎳鈦記憶合金、鉭、MP35N合金、鉬、鈦、合適的生物相容合金、合適的生物相容 聚合物或它們的組合。
15. 如權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于，所述治療劑選自下組反義藥物、抗腫瘤 藥、抗增殖藥、抗血栓形成藥、抗凝劑、抗血小板藥、抗生素、抗炎藥、治療性肽、基因治療藥、 治療性物質(zhì)、有機藥物、藥學(xué)化合物、重組DNA產(chǎn)物、重組RNA產(chǎn)物、膠原、膠原衍生物、蛋白 質(zhì)、蛋白質(zhì)類似物、糖、糖衍生物、或它們的組合。
16. —種藥物洗脫支架的制造方法，所述方法包括提供具有支架框架的支架；禾口用藥物洗脫部分包衣該支架框架的至少一部分，其中所述藥物洗脫部分包含設(shè)置在該 支架框架上的第一糖層；設(shè)置在該第一糖層上的至少一種治療劑層；和設(shè)置在該至少一種 治療劑層上的第二糖層。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法還包括 控制所述至少一種治療劑的洗脫速度。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，控制洗脫速度包括提供厚度介于25-35微 米之間的第二糖層。
19. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，控制洗脫速度包括使所述第二糖層硬化 至預(yù)定的硬度。
20. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，包衣所述支架框架包括浸漬涂布或噴涂。
21. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在所述第二糖層上設(shè)置 第二治療劑層和在所述第二治療劑層上設(shè)置第三糖層。
22. —種支架遞送系統(tǒng)，其包括 導(dǎo)管；設(shè)置在該導(dǎo)管遠(yuǎn)端的支架，該支架具有支架框架；禾口設(shè)置在該支架框架上的藥物洗脫部分，其中該藥物洗脫部分包含設(shè)置在該支架框架上 的第一糖層；設(shè)置在該第一糖層上的至少一種治療劑層；禾口 設(shè)置在該至少一種治療劑層上的第二糖層。
全文摘要
藥物洗脫支架包括支架框架和設(shè)置在該支架框架上的藥物洗脫部分。該藥物洗脫部分包括設(shè)置在該支架框架上的第一糖層、設(shè)置在該第一糖層上的至少一種治療劑層和設(shè)置在該至少一種治療劑層上的第二糖層。藥物洗脫支架的制造方法包括以下步驟提供具有支架框架的支架，并用藥物洗脫部分包衣該支架框架的至少一部分。該藥物洗脫部分包括設(shè)置在該支架框架上的第一糖層，設(shè)置在該第一糖層上的至少一種治療劑層和設(shè)置在該至少一種治療劑層上的第二糖層。
文檔編號A61L31/10GK101790391SQ200880024965
公開日2010年7月28日 申請日期2008年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
發(fā)明者J·威爾考科斯, J·艾倫, R·布朗, S·杜伊格 申請人:麥德托尼克瓦斯科爾勒公司