一種制備抗血栓藥物普拉格雷中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備抗血栓藥物普拉格雷中間體的方法，該方法包括以下步驟：1)將氟苯在路易斯酸催化下與1?溴?3?烯?丁?2酮接觸反應(yīng)生成1?(2?氟苯基)?3?烯?丁?2酮，其中路易斯酸為四氯化錫；2)將1?溴?3?烯?丁?2酮生成1?(2?氟苯基)?3?烯?丁?2酮與二甲基亞甲基锍或二甲基亞甲基氧硫反應(yīng)生成1?環(huán)丙基?2?(2?氟苯基)?2?乙酮；3)步驟2)得到的1?環(huán)丙基?2?(2?氟苯基)?2?乙酮與溴化試劑反應(yīng)生成普拉格雷中間體1?環(huán)丙基?2溴?2?(2?氟苯基)?2?乙酮。本發(fā)明的方法為普拉格雷中間體以及普拉格雷的合成提供了一種全新的工藝，成本低、收率高，易處理，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種制備抗血栓藥物普拉格雷中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備抗血栓藥物普拉格雷中間體1-環(huán)丙基漠_2-(2-氣苯基)-2_乙酬的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普拉格雷(Prasugrel)是一種血小板二磷酸腺苷受體抑制劑，為日本Sankyo公司 和禮來(lái)公司聯(lián)合開發(fā)的新藥，用于治療血栓，具有良好的抗凝血效果，同時(shí)具有良好的生物 利用度。普拉格雷化學(xué)名為2_乙酰氧基_5_ (α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)_4，5，6，7_四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶，具體結(jié)構(gòu)如下：
[0004]目前，關(guān)于普拉格雷的合成方法研究較多，但是基本都是以1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮為關(guān)鍵中間體來(lái)進(jìn)行制備普拉格雷的。例如W02008108291A1公開了一種普 拉格雷中間體的制備方法，該方法以鄰氟芐溴為起始原料，無(wú)水條件下格氏試劑反應(yīng)得到 環(huán)丙酮化合物，然后再與溴化試劑反應(yīng)在羰基鄰位引入溴。該方法反應(yīng)條件苛刻，必須在嚴(yán) 格無(wú)水條件下進(jìn)行，格氏反應(yīng)引發(fā)難以控制導(dǎo)致該方法不宜進(jìn)行放大工業(yè)化生產(chǎn)；另外該 方法還存在起始原料不易得，成本較高的問(wèn)題。具體工藝路線如下：
[0006] W02011042918A2公開了一種普拉格雷中間體的制備方法，該方法采用2- (2-氟苯 基）乙酸為起始原料，DCC縮合酰胺化，然后與環(huán)丙基格氏試劑反應(yīng)得到環(huán)丙酮化合物，再與 溴化試劑反應(yīng)得到普拉格雷中間體1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮。該方法同樣存在 反應(yīng)條件苛刻，必須在嚴(yán)格無(wú)水條件下進(jìn)行，格氏反應(yīng)引發(fā)難以控制導(dǎo)致該方法不宜進(jìn)行 放大工業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題。同時(shí)，該方法還存在整體收率不高，反應(yīng)不易處理等缺陷。該方法 具體工藝過(guò)程如下：
[0007]
[0008] CN104418718A公開了一種1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的制備方法，該方 法采用2-氟苯乙酸酯為起始原料與環(huán)丙甲酰氯?；磻?yīng)、水解脫羧得到環(huán)丙基酮化合物， 然后再與溴化劑溴化得到1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮。該方法盡管能夠得到1-環(huán) 丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮，但是酰氯活性高，條件控制苛刻，副反應(yīng)較多，產(chǎn)物必須 經(jīng)過(guò)柱層析純化，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010]鑒于普拉格雷的良好的市場(chǎng)價(jià)值，本領(lǐng)域仍需一種方法簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率 高的制備普拉格雷的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備普拉格雷中間體1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯 基)-2_乙酮的缺陷，提供一種新的制備抗血栓藥物普拉格雷中間體的方法。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備普拉格雷中間體的方法，該方法包括以 下步驟：
[0013] 1)將氟苯在路易斯酸催化下與卜溴-3-烯-丁-2酮接觸反應(yīng)生成1-(2-氟苯基)-3_ 烯-丁-2酮，其中路易斯酸為四氯化錫；
[0014] 2)將1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮與二甲基亞甲基硫或二 甲基亞甲基氧硫反應(yīng)生成1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮；
[0015] 3)步驟2)得到的1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮與溴化試劑反應(yīng)生成普拉格雷 中間體1 -環(huán)丙基-2-溴-2-( 2-氟苯基)-2-乙酮。
[0016] 在本發(fā)明的步驟1)中，發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)氟苯在四氯化錫的催化下主要發(fā)生了鄰 位取代反應(yīng)，而采用其他路易斯酸如三氯化鋁、氯化鐵等主要生成間位產(chǎn)物。
[0017] 在本發(fā)明中，優(yōu)選地，在步驟1)中，氟苯與路易斯酸、1-溴-3-稀-丁-2酮的用量摩 爾比為1:0.005~0.08:1~5。進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟1)中，氟苯與路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩爾比為1:0.01~0.05:1.2~2。在上述范圍內(nèi)，本發(fā)明的產(chǎn)物幾乎全部為鄰位 產(chǎn)物，從而完成了達(dá)到了本發(fā)明目的。
[0018] 優(yōu)選地，在步驟2)中，1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮與二甲 基亞甲基锍或二甲基亞甲基氧硫的用量摩爾比為1:2~5。進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟2)中，1-溴-3-烯-丁 _2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮與二甲基亞甲基锍或二甲基亞甲基氧硫 的用量摩爾比為1:2~3。在本發(fā)明中，所述二甲基亞甲基锍（（CH 3)2SCH2)和所述二甲基亞甲 基氧硫（（CH3) 2SOCH2)可以為市售產(chǎn)品，也可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段進(jìn)行制備，例如二 甲基亞甲基锍可以采用三甲基碘化硫在DMS0中與堿(例如NaCH 2 S0CH3)作用得到；二甲基亞 甲基氧硫可以采用三甲基碘化亞砜在THF中與（例如NaH)作用得到。
[0019] 在本發(fā)明中，對(duì)于溴化試劑并沒(méi)有特別的限定，例如可以為溴素。
[0020] 優(yōu)選地，步驟1)的接觸反應(yīng)在45~55°C進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為無(wú)水四氫呋喃。無(wú)水四氫 呋喃為新蒸的無(wú)水四氫呋喃，無(wú)水處理方法可以參考本領(lǐng)域常規(guī)的方法，例如用金屬鈉絲 回流干燥四氫呋喃，二苯甲酮作指示劑，蒸至溶液變藍(lán)，即可收集使用。
[0021 ] 優(yōu)選地，步驟2)中攪拌反應(yīng)在10~20 °C進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
[0022]在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過(guò)量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小于 2%〇
[0023] 本發(fā)明提供的方法得到的普拉格雷中間體可以根據(jù)常規(guī)方法在堿存在下與5,6， 7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)_酮反應(yīng)，然后再與乙酸酐反應(yīng)從而得到抗血栓藥物 普拉格雷。
[0024] 本發(fā)明制備普拉格雷中間體的方法的具體路線如下：
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備普拉格雷中間體的方法，以廉價(jià)氟苯為 起始原料大大降低了生產(chǎn)成本;采用四氯化錫為催化劑，得到鄰位產(chǎn)物;采用硫葉立德試劑 形成環(huán)丙基。本發(fā)明的方法為普拉格雷中間體以及普拉格雷的合成提供了一種全新的工 藝，成本低、收率高，易處理，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0027] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0029] 在以下實(shí)施例中，1-溴-3-烯-丁-2酮、二甲基亞甲基锍以及二甲基亞甲基氧硫均 購(gòu)自百靈威科技有限公司。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成
[0032] 將氟苯 9.6g(100mmol)、四氯化錫 0.5g(2mmol)與 1-溴-3-烯-丁-2 酮 22.3g (15 0 mm ο 1)在無(wú)水四氫呋喃中4 5 °C接觸反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中， 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮，乙醇重結(jié)晶得1-( 2-氟苯基）_3_稀-丁-2酮15.7g，收率為 95.7%，純度99.73%。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成
[0035]將氟苯9.6g(100mmol)、四氯化錫1.3g(5mmol)與 1-溴-3-烯-丁-2酮29.8g (200mmol)在無(wú)水四氫呋喃中55 °C接觸反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中， 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮，乙醇重結(jié)晶得1-(2-氟苯基）-3-烯-丁-2酮15.6g，收率為 95.2%，純度99.46%。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成
[0038]將氟苯 9.68(100!11111〇1)、四氯化錫0.38(1111111〇1)與1-溴-3-烯-丁-2酮17.9 8 (120mmol)在無(wú)水四氫呋喃中50 °C接觸反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中， 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮，乙醇重結(jié)晶得1-(2-氟苯基）-3-烯-丁-2酮15.5g，收率為 94.7%，純度99.65%。
[0039] 實(shí)施例4
[0040] ^2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮的合成
[0041 ]將氟苯9 · 6g( lOOmmol)、四氯化錫0 · lg(0 · 5mmol)與1-溴-3-稀-丁-2酮74 · 5g (500mmol)在無(wú)水四氫呋喃中55°C接觸反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中， 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮，乙醇重結(jié)晶得1 -( 2-氟苯基）_3_稀-丁-2酮14.8g，收率為 90.3%，純度99.67%。
[0042] 實(shí)施例5
[0043] 1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成
[0044] 將氟苯9 · 6g( lOOmmol)、四氯化錫2 · lg( 8mmol)與 1-溴-3-稀-丁-2酮44 · 7g (300mmol)在無(wú)水四氫呋喃中45°C接觸反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中， 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮，乙醇重結(jié)晶得1 -(2_氟苯基)_3_稀-丁-2酮15g，收率為91.4%， 純度99.47 %。
[0045] 實(shí)施例6
[0046] 如實(shí)施例1中的1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成方法，所不同的是，四氯化錫的 用量為0.2mmol的，得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮12.3g，收率為75.1%，純度98.73%
[0047] 實(shí)施例7
[0048] 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0049] 將 1-(2-氟苯基)_3_稀-丁-2酮 1.6g(10mmol)、二甲基亞甲基锍4. lg(20mmol)在二 氯甲烷中20°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃 縮，二氯甲烷與石油醚（1:10)混合溶劑重結(jié)晶得1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.7g，收 率為 93.6%，純度99.72%。
[0050] 實(shí)施例8
[00511 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0052]將 1-(2-氟苯基)_3_稀-丁-2酮 1.6g(10mmol)、二甲基亞甲基锍5. lg(25mmol)在二 氯甲烷中15°C反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃 縮，二氯甲烷與石油醚（1:10)混合溶劑重結(jié)晶得1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.7g，收 率為 93.5%，純度99.47%。
[0053] 實(shí)施例9
[0054] 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0055] 將 1-(2-氟苯基)-3_稀-丁-2酮 1.6g(10mmol)、二甲基亞甲基氧硫6. lg(30mmol)在 二氯甲烷中l(wèi)〇°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相 濃縮，二氯甲烷與石油醚（1:10)混合溶劑重結(jié)晶得1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.7g， 收率為93.3 %，純度99.76 %。
[0056] 實(shí)施例10
[0057] 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2_乙酮的合成
[0058]將 1-(2-氟苯基)_3_稀-丁-2酮 1.6g(10mmol)、二甲基亞甲基锍 10.2g(50mmol)在 二氯甲烷中10°c反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相 濃縮，二氯甲烷與石油醚（1:10)混合溶劑重結(jié)晶得1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.6g， 收率為91.7%，純度99.34%。
[0059] 實(shí)施例11
[0060] 1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成
[0061 ]將 1-(2-氟苯基)-3_稀-丁-2酮 1.6g(10mmol)、二甲基亞甲基锍8.2g(40mmol)在二 氯甲烷中20°C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃 縮，二氯甲烷與石油醚（1:10)混合溶劑重結(jié)晶得1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮1.5g，收 率為 87.8%，純度99.42%。
[0062] 實(shí)施例12
[0063]普拉格雷中間體1-環(huán)丙基_2溴-2-(2-氟苯基)_2_乙酮的合成 [0064] 將1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮29.]^(10_31)與溴素(2〇1111]1〇1)在四氫咲喃中 20°C反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，飽和亞硫酸氫鈉洗 滌，有機(jī)相濃縮，無(wú)水甲醇重結(jié)晶得拉格雷中間體1-環(huán)丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮 2 · 3g，收率為90 · 4 %，純度99 · 86 %。
[0065] 對(duì)比例1
[0066] 如實(shí)施例1中的1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成方法，所不同的是，路易斯酸為 相同摩爾量的A1C13,產(chǎn)物主要為間位產(chǎn)物，分離僅得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮5.5g，收 率為 33.2%，純度99.43%。
[0067] 對(duì)比例2
[0068] 如實(shí)施例1中的1-(2-氟苯基)-3_烯-丁-2酮的合成方法，所不同的是，路易斯酸為 相同摩爾量的FeCl3,產(chǎn)物主要為間位產(chǎn)物，分離僅得1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮5. lg，收 率為 31.4%，純度99.22%。
[0069] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這 些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0070] 另外需要說(shuō)明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可 能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備抗血栓藥物普拉格雷中間體的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將氟苯在路易斯酸催化下與1-溴-3-烯-丁-2酮接觸反應(yīng)生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮，其中路易斯酸為四氯化錫； 2) 將1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮與二甲基亞甲基锍或二甲基 亞甲基氧硫反應(yīng)生成1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮； 3) 步驟2)得到的1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮與溴化試劑反應(yīng)生成普拉格雷中間 體1 -環(huán)丙基-2-溴_2_( 2-氣苯基)_2_乙酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，氟苯與路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩爾比為1:0.005~0.08:1~5。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，氟苯與路易斯酸、1-溴-3-烯-丁-2酮的用量摩爾比為1:0.01~0.05:1.2~2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮與二甲基亞甲基锍或二甲基亞甲基氧硫的用量摩爾比為1:2~5。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，1-溴-3-烯-丁-2酮生成1-(2-氟苯基)-3-烯-丁-2酮與二甲基亞甲基锍或二甲基亞甲基氧硫的用量摩爾比為1:2~3。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溴化試劑為溴素。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其特征在于，步驟1)的接觸反應(yīng)在45~55°C進(jìn)行，反 應(yīng)溶劑為無(wú)水四氫呋喃。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中攪拌反應(yīng)在10~20°C進(jìn)行，反應(yīng) 溶劑為二氯甲烷。
【文檔編號(hào)】C07C45/63GK105884599SQ201610411434
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年6月9日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請(qǐng)人】青島辰達(dá)生物科技有限公司