專利名稱：制備結(jié)晶顆粒的設(shè)備和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的用于制備結(jié)晶顆粒的設(shè)備，特別是制備具有確定粒度分布的顆粒，尤其是可用于治療的顆?；蛘叽笮∵m用于吸入療法的載體物質(zhì)的設(shè)備。還提供一種制備這種顆粒的方法。
用于制備許多產(chǎn)品，特別是藥物的工業(yè)方法需要制備具有確定粒度分布的純物質(zhì)。純物質(zhì)經(jīng)常是通過由不太純的溶液結(jié)晶來制備的。當(dāng)結(jié)晶發(fā)生得比較緩慢時(例如經(jīng)過幾小時)，生長的晶體往往呈不均勻的形狀并且尺寸比較大。
在吸入療法領(lǐng)域中，通常希望治療分子的粒度“適合于吸入”，這一術(shù)語通常用于表示空氣動力學(xué)直徑在1-10μm之間，特別是1-5μm，尤其是1-3μm。通常希望用于吸入療法制劑的載體分子(比如乳糖)具有明顯較大的空氣動力學(xué)直徑，這樣它們就不會與活性成分相同程度地滲入到上呼吸道中，其空氣動力學(xué)直徑為100-150μm通常被認為是適當(dāng)?shù)?。但是，這是一種普遍的情況，在某些場合下，對于載體來說，有可能優(yōu)選使用較小的粒度，甚至其粒度可與治療物質(zhì)的粒度相比。
在吸入領(lǐng)域之外，晶體特性和大小的改變在調(diào)節(jié)和優(yōu)化藥理與生物學(xué)特性，比如流動特性、溶解速率和生物利用度方面是很有價值的手段。
用于吸入療法的具有希望粒度的顆粒通常是通過碾壓或者微粉化來制備的。根據(jù)采用的準(zhǔn)確條件，這些方法能夠生成包括含適當(dāng)尺寸顆粒的粒級(fraction)的粒子分布。碾壓適合于制備具有上述較大尺寸的顆粒，微粉化則適合于制備具有上述較小尺寸的顆粒。但是，碾壓和微粉化方法存在許多缺點，包括具有希望粒度的粒級可能相對小，可能會生成明顯的比希望的顆粒更細的顆粒粒級(這可能是有害的，例如如果它影響生物利用度的話)，并且產(chǎn)品損失通?？赡軙喈?dāng)可觀(例如通過機械涂覆而損失)。微粉化產(chǎn)品的一種另外的性能是所生成顆粒的表面通常基本上是無定形的(即具有最小的結(jié)晶性)。當(dāng)存在無定形區(qū)轉(zhuǎn)變到結(jié)晶態(tài)的傾向時，這可能是不希望的。此外，微粉化的或者碾壓后的產(chǎn)品對水分的攝取可能會比結(jié)晶產(chǎn)品更加敏感。微粉化和碾壓方法存在的缺點還有就是它們的能源消耗量比較大并且需要容積及其他的措施以避免粉塵爆炸的危險。
快速沉淀(例如通過用逆溶劑(anti-solvent)稀釋溶液)可能會生成適當(dāng)尺寸的結(jié)晶顆粒，但是這一方法非常難于控制，在制藥工業(yè)，特別是與吸入產(chǎn)品相關(guān)的制藥工業(yè)中還沒有得到廣泛認可。
在純化有機物質(zhì)中使用超聲輻射來增加結(jié)晶效果的描述參見Yurhevich等人的文章，(1972)，Primen.Ul′trazvuka Met.Protsessakh，Mosk.Inst.Stali Splavov 67，103-106。
一種在超聲輻射的存在下使用連續(xù)流動池來制備結(jié)晶顆粒的方法和設(shè)備參見專利申請WO00/38811(Glaxo Group)。
現(xiàn)在，我們發(fā)明了一種新型的制備結(jié)晶顆粒的方法和設(shè)備。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種制備物質(zhì)結(jié)晶顆粒的方法，其包括在超聲輻射的存在下，將處于液態(tài)溶劑中的物質(zhì)的流動溶液與流動的所述物質(zhì)的液態(tài)逆溶劑在連續(xù)流動池中混合，收集生成的結(jié)晶顆粒，其特征在于所述溶液和逆溶劑以平行接觸物流的形式被送到連續(xù)流動池中。
本發(fā)明的優(yōu)點包括該方法能夠連續(xù)不斷地運行(條件是充足供應(yīng)溶液和逆溶劑)，雖然對于特定的應(yīng)用來說，有可能希望它只運行比較短暫的時間。同樣，因為該方法基本上是“濕”方法，因此它顯著降低了與干燥顆粒物質(zhì)有關(guān)的危險。該方法的一個特征在于在穩(wěn)態(tài)下流動池的混合室中溶解物質(zhì)的濃度大致保持不變，因為沉淀的物質(zhì)被另外流入的溶液所替代。這使得該方法可連續(xù)不斷且可重現(xiàn)地運轉(zhuǎn)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法能夠非常有效并且經(jīng)濟合算，成品收率高達95-98％。
與WO00/38811所描述的方法相比，本發(fā)明方法的有利之處在于它能夠生成較小尺寸的顆粒，特別是在低微米范圍內(nèi)的顆粒，尤其是尺寸小于2微米的顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種用于制備物質(zhì)結(jié)晶顆粒的設(shè)備，其包括(i)溶于液態(tài)溶劑中的所述物質(zhì)的第一儲罐；(ii)所述物質(zhì)的液態(tài)逆溶劑的第二儲罐；(iii)具有第一和第二進口以及出口的混合室；(iv)將第一和第二儲罐的內(nèi)容物分別通過第一和第二進口以獨立受控的流速傳送到混合室的裝置，第一和第二入口的取向使得第一和第二儲罐的內(nèi)容物被以平行接觸物流的方式送到混合室中；(v)位于第一進口附近的超聲輻射源；和(vi)在出口處收集懸浮在從混合室排出的液體中的結(jié)晶顆粒的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的第一和第二方面，優(yōu)選液態(tài)逆溶劑可與液態(tài)溶劑混溶。
優(yōu)選，第一和第二進口伸到流動池中，這樣液體會流出到混合室的液體主體中。
優(yōu)選第一和第二進口的流出物直接朝向超聲輻射源。
在第一實例性實施方案中，第一和第二進口彼此相鄰，從而使從各個進口流出的液流沿著該物流的一側(cè)接觸。根據(jù)進口的物理尺寸，當(dāng)在橫截面方向觀察時(當(dāng)兩個進口具有圓形孔口時)，所述接觸可以，例如基本上是點接觸，或者當(dāng)在橫截面方向上觀察時(當(dāng)兩個進口具有方形斷面時)基本上是線接觸。
在第二實例性實施方案中，第一和第二進口同軸排列，這樣一個進口完全圍繞另一個進口。在這種配置中，當(dāng)在橫截面上觀察時，流出物流將具有，例如同心圓形接觸。兩個進口不必同心取向，但是它們優(yōu)選這樣取向。此外，孔口不必是圓形的，盡管孔口為圓形是優(yōu)選的。在這一實例性實施方案中，優(yōu)選內(nèi)部進口是第一進口(即用于處于溶劑中的物質(zhì)的溶液的進口)。這種同軸排列可以，例如通過在另一個注射器針內(nèi)部提供一個注射器針來實現(xiàn)。
優(yōu)選，所述設(shè)備還包括將通過第一和第二進口傳送到混合室中的液體進行散料混合的裝置。優(yōu)選的裝置是攪拌器。最優(yōu)選該混合裝置是非磨擦式的，例如非磨擦磁力攪拌器或者頂部攪拌器。
希望的是，攪拌速率的設(shè)定將使混合室中可有效混合但是不形成渦旋和顆粒剪切效應(yīng)。
渦旋效應(yīng)是不希望的，因為它們傾向于破壞由超聲輻射源引起的空穴現(xiàn)象。此外，它們可能會通過液體微粉化似的過程而導(dǎo)致粒度降低。
剪切效應(yīng)是不希望的，因為它們將隨著攪拌器類型的不同而變化，并且將傾向于降低粒度和粒子形狀的可預(yù)測性。
希望的是，將第一和第二儲罐的內(nèi)容物以獨立受控的流速分別通過第一和第二進口傳送到混合室中的裝置包括一個或多個泵。優(yōu)選為第一和第二儲罐中的每一個都提供一個泵。有許多泵是可獲得的并且可以適用于本發(fā)明的設(shè)備。所述泵可以是例如蠕動泵。優(yōu)選基本上不發(fā)生脈沖的泵。
第一和第二儲罐的內(nèi)容物可以以各種各樣的流速傳送到混合室中，流速的選擇和優(yōu)化將根據(jù)物質(zhì)、溶劑、逆溶劑的性質(zhì)以及超聲輻射源的功率和頻率來進行。物質(zhì)在溶劑中的溶解度相對于其在逆溶劑中的溶解度是特別重要的參數(shù)。該比例越低，逆溶劑相對于物質(zhì)/溶劑溶液的流速就可以越低。通常，逆溶劑的流速將超過溶劑溶液的流速，過量通常是≥2∶1，例如高達10∶1。4∶1的比例，例如特別適用于氟替卡松丙酸鹽。通常，溶劑溶液的流速將在1-500毫升/分鐘范圍之內(nèi)，尤其是100-400毫升/分鐘。典型的逆溶劑的流速將在1-2000毫升/分鐘范圍之內(nèi)，尤其是300-1200毫升/分鐘。逆溶劑的流速越高，將傾向于產(chǎn)生具有越小平均粒度的結(jié)晶顆粒。
優(yōu)選，所述設(shè)備的出口在混合室中位于進口之上，這樣，在排出之前，混合室中的液體從室中較低的點流向較高的點。這種排列使混合最優(yōu)化并使得流入和流出的速率易于達到平衡。
優(yōu)選，混合室在X-截面上基本上呈圓形。
出口相對于進口的位置被認為會對所生成結(jié)晶顆粒的尺寸產(chǎn)生影響。不受限于理論，我們相信，進口和出口之間距離越大，顆粒在流動池中的平均停留時間越長，則結(jié)晶顆粒不得不熟化更長的時間。當(dāng)顆粒熟化被允許在容器中進行時，如果降低下游堵塞的可能性，則有可能是有利的。
優(yōu)選，出口大致位于從混合室一側(cè)向上的一半長度處。
在本發(fā)明的一個特定實施方案中，本發(fā)明的設(shè)備配有許多任選的出口點，它們相對于進口而言位于不同的高度。那么，從不同的出口處可能“放出”不同粒度的粒級。
混合室可以由許多常規(guī)的材料制成，但是這些材料的選擇將優(yōu)選使其不與所述物質(zhì)、溶劑或者逆溶劑反應(yīng)?；旌鲜铱梢跃哂腥魏芜m當(dāng)?shù)某叽?，無論其尺寸是適用于實驗室規(guī)模的制備、中試規(guī)模的制備還是適合于工業(yè)制造規(guī)模。物質(zhì)處理能力是所述物質(zhì)、濃度和流速的函數(shù)。但是，為了說明目的，某些物質(zhì)示范性的處理能力列表如下
懸浮在從混合室排出的液體中的顆?？梢栽诔隹谔幫ㄟ^許多常規(guī)的顆粒捕獲法，例如過濾、離心分離、冷凍干燥或者噴霧干燥中的一種來收集。
就過濾裝置而論，各種各樣適當(dāng)?shù)倪^濾器均是本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的。過濾器的實例包括燒結(jié)物(例如玻璃燒結(jié)物)、纖維過濾器(例如紙和硝化纖維素過濾器)和膜過濾器。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種有利的過濾結(jié)構(gòu)包括使用夾在兩個瓦特曼紙過濾器(例如Whatman 54過濾器)之間的玻璃纖維微過濾器。過濾器的粒度將適合于收集的產(chǎn)品。通過選擇可使粉末通過過濾器的過濾器尺寸可能改變細端處的顆粒分布。
為了降低顆粒收集過程中顆粒之間不希望有的“橋連”的發(fā)生率，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選通過用所述物質(zhì)的逆溶劑充分洗滌濾餅來沖掉用于溶解的所有殘留溶劑。優(yōu)選，逆溶劑與用于主過程的逆溶劑相同。
過濾器可以配有干燥設(shè)備，比如通過真空和/或加熱進行干燥的設(shè)備。為了便于干燥，尤其是當(dāng)逆溶劑是相對不揮發(fā)性的溶劑(比如是水)時，我們發(fā)現(xiàn)，用揮發(fā)性更好的逆溶劑置換該逆溶劑是有利的。置換可以通過在濾餅上方鋪一層第二逆溶劑來實現(xiàn)。對于許多物質(zhì)，特別是對于salmeterol xinafoate和氟替卡松丙酸鹽來說，當(dāng)?shù)谝荒嫒軇┦撬畷r，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用二異丙醚(IPE)置換水是特別令人滿意的，因為大約80％的二異丙醚可以通過真空除去，另外20％可以通過在40℃下加熱除去。或者，可以在流化的過濾床上收集結(jié)晶物質(zhì)顆粒并用熱惰性氣體，比如氮氣實現(xiàn)干燥?；蛘咴谖镔|(zhì)從溶液中結(jié)晶出來這一步驟基本上完成的體系中，將從混合室流出的物流供應(yīng)到噴霧干燥設(shè)備中，這樣溶劑/逆溶劑混合物蒸發(fā)，并收集到干燥的顆粒。
或者，從混合室排出的結(jié)晶顆粒漿液可以首先通過經(jīng)由錯流過濾設(shè)備進行濃縮，然后使用噴霧干燥或者冷凍干燥技術(shù)分離。
通常，在使用之前，可能希望輕輕地經(jīng)過粗篩來篩分干制品以便使軟集合物破裂，而不使初級顆粒的尺寸減小。
高于約20kHz的超聲頻率通常是適當(dāng)?shù)模活l率在20-25kHz范圍內(nèi)特別適當(dāng)，尤其是22kHz。通常避免頻率比這些頻率低，因為它們可能會落在人耳聽得見的范圍內(nèi)。對于給定的混合室?guī)缀涡螤顏碚f，某些頻率可能有相消的傾向。通常，通過適度調(diào)節(jié)探頭頻率可避免這一現(xiàn)象。超聲功率在5-5000W范圍內(nèi)，優(yōu)選10-1000W，例如10-100W，典型的功率/探頭面積比為1-80W/cm2可能是適當(dāng)?shù)?盡管我們沒有意識到任何理論上的上限)；一般說來，使用較高的功率可獲得較小的顆粒。優(yōu)選功率/探頭面積比低，例如在1-8W/cm2范圍內(nèi)，特別是2-5W/cm2。
超聲輻射源的位置將充分接近于進口，特別是第一進口，這樣它將通過在混合液體中形成空穴現(xiàn)象而有效地幫助誘導(dǎo)物質(zhì)顆粒的沉淀作用。正如上面所指出的那樣，優(yōu)選該源的位置接近于第一進口，這樣來自于第一和第二進口的流出液就會正對它。該源優(yōu)選包括超聲探頭(或者也許有一個以上的探頭)。但是，也可以考慮環(huán)繞式幾何形狀，例如其中超聲換能器經(jīng)過管道傳輸超聲輻射。超聲輻射源可以被封閉在含有聲輻射傳導(dǎo)流體(例如聚硅氧烷或者橄欖油)的保護夾套(例如由玻璃制成)中。優(yōu)選，在進口和出口的流出液對著的區(qū)域中，超聲探頭的幾何形狀如圖3所示類似于負增加(negative gain)的喇叭形。圖3也示出了普通類型的超聲探頭。
作為本發(fā)明的另一方面，我們提供一種使用本發(fā)明的設(shè)備制備物質(zhì)結(jié)晶顆粒的方法，其包括(i)將第一和第二儲罐的內(nèi)容物分別通過第一和第二進口以獨立受控的流速傳送到混合室中；(ii)把超聲輻射提供到進口的附近(特別是第一進口)；和(iii)在出口處收集懸浮在從混合室排出的液體中的結(jié)晶顆粒。
該方法特別適用于制備適用于吸入療法的藥物或者載體物質(zhì)的物質(zhì)顆粒。
適用于吸入療法的藥物物質(zhì)的實例包括鎮(zhèn)痛藥，例如可待因，二氫嗎啡，麥角胺，芬太尼或者嗎啡；咽炎制劑，例如地爾硫卓；抗變應(yīng)性藥，例如色甘酸鹽(例如鈉鹽的形式)，甲哌噻庚酮或者奈多羅米(例如鈉鹽的形式)；抗感染藥，例如，頭孢菌素，青霉素，鏈霉素，磺酰胺，四環(huán)素和戊烷脒；抗組胺，例如美沙吡林；抗炎藥，例如倍氯米松(如二丙酸酯的形式)，氟替卡松(例如丙酸鹽的形式)，氟尼縮松，布地縮松，羅氟奈德，莫米松(例如糠酸酯的形式)，環(huán)索奈德或者氟羥脫氫皮醇(例如丙酮化合物的形式)；鎮(zhèn)咳藥，例如那可?。恢夤軘U張藥，例如舒喘寧(例如游離堿或者硫酸鹽的形式)，沙美特羅(例如xinafoate的形式)，麻黃素，腎上腺素，非諾特羅(例如氫溴酸鹽的形式)，福莫特羅(例如富馬酸鹽的形式)，異丙腎上腺素，二羥苯基異丙氨基乙醇，苯腎上腺素，苯丙醇胺，吡布特羅(例如乙酸鹽的形式)，茶丙特羅(例如鹽酸鹽的形式)，羥哌甲苯二酚，叔丁喘寧(例如硫酸鹽的形式)，異丙乙基去甲腎上腺素，妥洛特羅或者(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲醇；PDE4抑制劑，如cilomilast或者roflumilast；白細胞三烯拮抗劑，例如孟魯司特，普侖司特和扎魯司特；利尿劑，例如氨氯吡脒；抗膽堿能藥，例如異丙托銨(ipratropium)(例如溴化物的形式)，噻托銨(tiotropium)，阿托品或者氧托銨(oxitropium)；激素，例如可的松，氫化可的松或者氫化潑尼松；黃嘌呤，例如氨茶堿，cholinetheophyllinate，賴氨酸t(yī)heophyllinate或者茶堿；治療用的蛋白質(zhì)和肽，例如胰島素制劑或者胰高血糖素；以及上述任一種的鹽、酯和溶劑化物。其他的實例包括4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮或者布替可特和其鹽以及溶劑化物。
特別令人感興趣的適用于吸入療法的藥物物質(zhì)的其他實例是(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫呋喃-3，4-二醇或者其鹽(例如馬來酸鹽)；(2S)-3-[4-({[4-(氨羰基)-1-哌啶基]羰基}氧)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙?；鵠氨基}戊?；?氨基]丙酸或者其鹽(例如游離酸或者鉀鹽的形式)；以及6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羥酸的S-氟甲基酯。
可利用本發(fā)明方法的其他藥物的實例包括經(jīng)口給藥的化合物比如那拉曲坦(例如鹽酸鹽的形式)。
如上所述的藥物物質(zhì)包括不對稱分子，它們可以以光學(xué)異構(gòu)體混合物(例如外消旋物)或者以純化的單一對映異構(gòu)體的形式存在。
特別令人感興趣的藥物物質(zhì)包括氟替卡松、倍氯米松、沙美特羅、沙丁胺醇或者其酯、鹽或溶劑化物。
最令人感興趣的物質(zhì)是salmeterol xinafoate(包括外消旋物或者純化的R-或S-對映異構(gòu)體)。氟替卡松丙酸鹽也是特別令人感興趣的。
載體物質(zhì)的實例包括乳糖。另一個實例是甘露糖醇。
溶劑和逆溶劑液體的選擇將使得其適合于該物質(zhì)。優(yōu)選，它們可很容易地以所用的比例混溶。適當(dāng)?shù)娜軇?逆溶劑的組合包括丙酮/水，乙醇/IPA，甲醇/IPA，甲醇/水，DMF/水，DMAc/水，DMSO/水和交換的組合對。甲醇/IPE也是適當(dāng)?shù)囊粚Α?br> 1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA227)也是有可能的溶劑或者逆溶劑，它們可以與例如乙醇配對。但是，以液化形式使用這些氣體將需要使用致冷或者加壓設(shè)備。
為了通過本發(fā)明的方法生成小微粒，優(yōu)選溶劑和逆溶劑的溶解性能之間的差異盡可能大。出于對工業(yè)效能的考慮(特別是為了減少液體物料通過體積)，優(yōu)選使用盡可能高的物質(zhì)在溶劑中的濃度。雖然如此，溶液必須在排放到連續(xù)流動池中之前穩(wěn)定并且沒有結(jié)晶的傾向。著眼于這一點，可以優(yōu)選在升高的溫度下使用物質(zhì)在溶劑中形成的溶液。也可以優(yōu)選冷卻逆溶劑。
為了防止溶解物質(zhì)在管線中過早發(fā)生沉淀，通常希望通過首先將其與溶劑一起泵送而啟動設(shè)備?？梢詢?yōu)選通過將其與加熱的溶劑一起泵送來啟動設(shè)備，特別當(dāng)溶解物質(zhì)接近于它的溶解度極限時。
當(dāng)所述物質(zhì)是氟替卡松丙酸鹽時，我們優(yōu)選的溶劑是丙酮，逆溶劑是水。
當(dāng)所述物質(zhì)是salmeterol xinafoate時，我們優(yōu)選的溶劑是甲醇或者丙酮(更優(yōu)選甲醇)，逆溶劑是水或者IMS(更優(yōu)選水)。
當(dāng)所述物質(zhì)是沙丁胺醇硫酸酯時，我們優(yōu)選的溶劑是水，逆溶劑是IMS。
當(dāng)所述物質(zhì)是二丙酸氯地米松時，我們優(yōu)選的溶劑是IMS，逆溶劑是水。
當(dāng)所述物質(zhì)是乳糖時，我們優(yōu)選的溶劑是水，逆溶劑是乙醇。
當(dāng)所述物質(zhì)是布地縮松時，我們優(yōu)選的溶劑是IMS，逆溶劑是水。
當(dāng)所述物質(zhì)是福莫特羅富馬酸酯或者叔丁喘寧硫酸鹽時，我們優(yōu)選的溶劑是甲醇或者丙酮，逆溶劑是水或者IMS。
當(dāng)所述物質(zhì)是2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪時，我們優(yōu)選的溶劑是甲醇，逆溶劑是水。
當(dāng)所述物質(zhì)是2(S)-(2-苯甲?；?苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸時，我們優(yōu)選的溶劑是丙酮，逆溶劑是水。
當(dāng)所述物質(zhì)是那拉曲坦鹽酸鹽時，我們優(yōu)選的溶劑是甲醇，逆溶劑是IPE。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述物質(zhì)是物質(zhì)混合物時，本發(fā)明的方法適合于制備大量的混合物。當(dāng)所述物質(zhì)是混合物時，該方法具有獨特的優(yōu)點，因為它能夠制備具有很高均勻性的結(jié)晶顆?；旌衔锒恍枰魏喂不觳襟E。當(dāng)所述物質(zhì)是混合物時，溶劑和逆溶劑將必須適合于混合物中所有的組分。重結(jié)晶混合物中的差示溶解度傾向于產(chǎn)生產(chǎn)品比例與在溶劑溶液中的起始比例不同的混合物，因此為了達到希望的產(chǎn)品比例，可能需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)進料比例。
本發(fā)明的方法特別適用于制備沙美特羅和氟替卡松或者其鹽和酯，例如salmeterol xinafoate和氟替卡松丙酸鹽的結(jié)晶顆?；旌衔?。優(yōu)選的溶劑是丙酮。優(yōu)選的逆溶劑是水。使用水作為逆溶劑從丙酮中重結(jié)晶傾向于使salmeterol xinafoate對氟替卡松丙酸鹽的比例相對于它們在丙酮溶液中的比例來說增大。該方法也預(yù)計將適合于制備福莫特羅和布地縮松或者其鹽和酯，例如福莫特羅富馬酸酯和布地縮松的結(jié)晶顆粒的混合物。
作為本發(fā)明的再一方面，我們提供可通過本發(fā)明方法獲得的顆粒群。
可以獲得藥物或者載體物質(zhì)的顆粒，它們適合用在用于吸入療法的藥物組合物中，比如用在干燥的粉末組合物(無論其包含純的藥物，或者是與載體如乳糖混合的藥物)或者增壓的液體制劑(例如含有氫氟烷推進劑如HFA134a或者HFA227的制劑)中。
將適用于計量劑量吸入器的加壓液體制劑保存在金屬罐，通常是鋁罐中(可以帶有塑料襯里)，在該金屬罐上裝備有適當(dāng)計量體積的計量閥。
我們也提供含有根據(jù)本發(fā)明制備的顆粒群的藥物組合物。
本發(fā)明可能具有的優(yōu)點包括該方法可以以連續(xù)方式進行而不要求間歇處理，這樣的方法在放大時可能會相對容易，而且這樣的設(shè)備和方法能夠產(chǎn)生具有很高均勻系數(shù)(定義為D10/D90×100)的粒度分布和大小在低微米范圍內(nèi)的顆粒。
以下將參考附

圖1a和2a舉例說明本發(fā)明，其中混合室5裝備有進口，包括第一進口和第二進口，其中第一進口連接到第一儲罐3上，該第一儲罐3中包含有溶于溶劑中的物質(zhì)，第二進口連接到第二儲罐4上，該第二儲罐4中包含逆溶劑。第一和第二進口可以如圖1b所示具有平行的幾何形狀，或者如圖2b所示具有同軸的幾何形狀。泵1和2把液體從儲罐3和4以受控的速率傳送到混合室5中。超聲探頭6位于進口附近，并且剛好高于進口。當(dāng)泵1和2運轉(zhuǎn)時，儲罐3和4中的液體被傳送到混合室5中，并且可以任選通過例如磁力攪拌器攪拌。這樣生成的包含有物質(zhì)顆粒的液體經(jīng)過出口流出混合室，它們在出口處通過例如過濾器收集。
對于1升的混合容器來說，典型的尺寸如下寬度15cm總高度大約38cm。
一個出口在1升體積標(biāo)記處，大約是在容器上由底部出口向上大約12cm處。
附圖簡述圖1a，2a示出本發(fā)明設(shè)備的一個實例。
圖1b，2b示出進口幾何形狀(橫截面)的詳細圖。
圖3示出兩種超聲探頭的照片(在前面示出負增加的喇叭形，在后面示出常用的類型)(N.B.對于圖中所示每個探頭的活動端來說，支撐體可以忽略不計)。
縮寫
IPA 異丙醇DMAc 二甲基乙酰胺IMS 工業(yè)用甲醇變性酒精DMF 二甲基甲酰胺IPE 異丙醚DMSO 二甲亞砜HFA134a 1，1，1，2-四氟乙烷HFA227 1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷本說明書提到的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請均在此引入作為參考，好像每一個獨立的出版物都被具體而逐一明確地如同完全說明那樣被在此引入作為參考一樣。
在整個說明書和隨后的權(quán)利要求書中，除非上下文中另外要求，措辭“包括”以及其變體如“包含”和“含有”均將被理解為意指包括所述的整體或者步驟或者整數(shù)組，但是并不排除任何其他的整體或者步驟或者整體組或步驟組。
下面的實施例用來舉例說明本發(fā)明。
實施例對于所有的實驗都使用基本上如圖2a和2b所示的連續(xù)流動反應(yīng)池，其在底部具有同軸的進口，在容器一側(cè)向上大約一半高度的位置有一個出口。使用的具有負增加喇叭型的超聲探頭如圖3的詳圖所示，在探頭末端的直徑為5cm。進料液體的同軸進料是使用內(nèi)徑大約為2mm的注射器實現(xiàn)的，在該注射器內(nèi)部具有一個內(nèi)徑大約為1mm的注射器。
提供的超聲波頻率為20kHz，超聲探頭的最高功率是500W。
實施例1氟替卡松丙酸鹽結(jié)晶顆粒的分布實驗方法通過加熱到56℃而將藥物物質(zhì)(氟替卡松丙酸鹽，F(xiàn)P)(1wt)溶于丙酮(根據(jù)實驗是15-20體積)中，然后使其冷卻到25-35℃。將第一蠕動泵連接到所述FP/丙酮溶液中，將第二蠕動泵連接到蓄水池中，其中水處于約3-30℃的溫度范圍內(nèi)。在泵啟動之前，將混合室中充滿丙酮和水的溶液(各自的比例與從兩個儲罐中泵出的相對速率相同)。通過這一操作，水與丙酮的相對濃度在整個結(jié)晶過程中保持恒定。將混合室的溫度通過在容器夾套中流通調(diào)和的換熱流體而維持在約-10到+30℃的范圍內(nèi)。FP/丙酮溶液進口和進水口同軸或者平行設(shè)置(如圖1a/1b/2a/2b所示)，超聲探頭的尖端位置使得它剛好高于所述進口。啟動利用無磨擦磁力攪拌棒或者頂部攪拌器進行的攪拌，就如同強度為2-4W/cm2(相對于探頭的尖端表面面積)的超聲攪拌一樣。在原位使用超聲探頭進行對比實驗，但是功率為零。根據(jù)實驗設(shè)計所設(shè)定的參數(shù)，用不同的丙酮和水混合物進行重結(jié)晶(通過改變各自的流速)。最后同時啟動各泵。使得重結(jié)晶混合物中的晶體懸浮液通過流出口排出，直接排到過濾床上。分離漿液并用水洗滌，在約20-50℃之間真空干燥。
使用WO00/38811中描述的具有直徑方向相對進料方式的設(shè)備進行對比實驗，其中除了進料方式幾何形狀、下表中給出的具體參數(shù)以及如下的容器尺寸以外，其他的參數(shù)與使用本發(fā)明進行實驗的那些參數(shù)相似。
在用于對比實驗的混合室中，直徑是5cm，高度是12.5cm，出口的高度高于底部7cm，進口的高度高于底部1.5cm。
使用Malvern激光衍射粒度儀測定樣品粒度，使用多維模型擬合軟件(如Design Expert 5)分析結(jié)果。
得到的結(jié)果如下
注釋*FP的濃度，表示為每毫升溶劑(丙酮)中的FP克數(shù)結(jié)構(gòu)“A”如圖1b和2b所示的同軸進料結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)“B”如圖1a和2a所示的平行進料結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)“C”如WO00/38811中所述的直徑方向相對的進料結(jié)構(gòu)，超聲探頭剛好高于FP/丙酮進料口。
結(jié)構(gòu)“D”如WO00/38811所述的直徑方向相對的進料結(jié)構(gòu)，超聲探頭剛好高于水的進料口。
所有的粒度均以2個結(jié)果的平均值為基準(zhǔn)計算，除了標(biāo)記有**的之外。
**在重復(fù)實驗中，得到D10、D50和D90的值分別為0.46、1.63和492.49微米。雖然這些D10和D50數(shù)值與第一實驗中的數(shù)值一致，但對于D90來說，492.49微米的值忽略不計，因為這被認為是錯誤的，大概是由樣品中存在大顆粒所引起的。
從這些結(jié)果可以看出，在粒度分布方面，試驗4的材料看起來與微粉化材料匹配得很好。與使用先有技術(shù)結(jié)構(gòu)C和D的實驗相比，使用本發(fā)明結(jié)構(gòu)A或B的實驗會產(chǎn)生較細的粒度分布(小于D10、D50和D90)。
實施例2可以在鋁罐中裝入根據(jù)本發(fā)明制備的氟替卡松丙酸鹽顆粒(例如按實施例1、試驗4所述)。在其上可以壓接計量閥(Valois)并經(jīng)過該閥加入液化的HFA134a。
實施例3用于吸入的干燥粉末組合物可以通過把根據(jù)本發(fā)明制備的氟替卡松丙酸鹽顆粒(例如按實施例1試驗4所述)與磨碎的乳糖混合來制備。
權(quán)利要求
1.一種制備物質(zhì)結(jié)晶顆粒的方法，其包括在超聲輻射的存在下，將處于液態(tài)溶劑中的物質(zhì)的流動溶液與流動的所述物質(zhì)的液態(tài)逆溶劑在連續(xù)流動池中混合，收集生成的結(jié)晶顆粒，其特征在于所述溶液和逆溶劑以平行接觸物流的形式被送到連續(xù)流動池中。
2.一種制備物質(zhì)結(jié)晶顆粒的設(shè)備，其包括(i)溶于液態(tài)溶劑中的所述物質(zhì)的第一儲罐；(ii)所述物質(zhì)的液態(tài)逆溶劑的第二儲罐；(iii)具有第一和第二進口以及出口的混合室；(iv)將第一和第二儲罐的內(nèi)容物分別通過第一和第二進口以獨立受控的流速傳送到混合室的裝置，第一和第二進口的取向使得第一和第二儲罐的內(nèi)容物被以平行接觸物流的方式送到混合室中；(v)位于第一進口附近的超聲輻射源；和(vi)在出口處收集懸浮在從混合室排出的液體中的顆粒的裝置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中液態(tài)逆溶劑可與液態(tài)溶劑混溶。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的設(shè)備，其中液態(tài)逆溶劑可與液態(tài)溶劑混溶。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或者4的設(shè)備，其中第一和第二進口伸入到流動池中，從而使得液體流到混合室中的液體主體中。
6.根據(jù)權(quán)利要求2、4和5任何一項的設(shè)備，其中從第一和第二進口流出的流出液正對著超聲輻射源。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-6任何一項的設(shè)備，其中第一和第二進口彼此相鄰，這樣從各進口流出的液體物流沿著該物流的一側(cè)相接觸。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-6任何一項的設(shè)備，其中第一和第二進口同軸排列，以便使得一個進口完全包圍另一個進口。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的設(shè)備，其中內(nèi)部的進口是第一進口(即用于處于溶劑中的物質(zhì)的溶液的進口)。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-9的設(shè)備，其還包括把通過第一和第二進口傳送到混合室中的液體進行混合的裝置。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的設(shè)備，其中所述混合裝置包括攪拌器。
12.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-11的設(shè)備，其中用于把第一和第二儲罐中的內(nèi)容物分別通過第一和第二進口以獨立受控的流速傳送到混合室中的裝置包括一個或多個泵。
13.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-12的設(shè)備，其中混合室中出口位置高于進口位置，這樣使得混合室中的液體在排出之前從混合室的較低點流向較高點。
14.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-13的設(shè)備，其中混合室在X-截面上基本上是圓形的。
15.根據(jù)權(quán)利要求2或者4-14的設(shè)備，其中用來在出口處收集懸浮在從混合室中排出的液體中的顆粒的裝置包括過濾器。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，使用權(quán)利要求2或4-15的設(shè)備，該方法包括(i)將第一和第二儲罐的內(nèi)容物分別通過第一和第二進口以獨立受控的流速傳送到混合室中；(ii)把超聲輻射提供到進口附近；和(iii)在出口處收集懸浮在從混合室排出的液體中的結(jié)晶顆粒。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述物質(zhì)是適用于吸入療法的藥物或者載體物質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述物質(zhì)是氟替卡松、倍氯米松、沙美特羅、柳丁氨醇或者其酯、鹽或溶劑化物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述物質(zhì)是乳糖。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述物質(zhì)是氟替卡松丙酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述物質(zhì)是salmeterolxinafoate。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、3、16或者17任何一項的方法，其中所述物質(zhì)是混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述物質(zhì)是氟替卡松丙酸鹽和salmeterol xinafoate的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求20或者23的方法，其中溶劑是丙酮，逆溶劑是水。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中溶劑是甲醇，逆溶劑是水。
26.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述物質(zhì)是那拉曲坦鹽酸鹽。
27.可通過權(quán)利要求1、3或者16-26任何一項的方法獲得的顆粒群。
28.包含權(quán)利要求27的顆粒群的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備結(jié)晶顆粒，尤其是適用于吸入療法的藥物或者載體物質(zhì)的顆粒的方法，除此之外還涉及用于制備這種顆粒的設(shè)備。
文檔編號B01F11/02GK1620333SQ03802565
公開日2005年5月25日 申請日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月22日
發(fā)明者H·辛格 申請人:葛蘭素集團有限公司