前藥化合物及其用圖
【專利摘要】本文中提供前藥化合物、它們的制備和它們的用途，諸如通過干涉肝中的分子通路來治療肝疾病或非肝疾病。本申請描述酸/醇衍生物的新型前藥化合物(諸如磷酸酯、膦酸酯、膦酰胺化物、氨基磷酸酯、羧酸酯、酚酯和烷氧基化物)、它們的制備和它們的用途。本文中描述的一些新型前藥化合物在活化過程中不生成乙烯基酮反應(yīng)性中間體。另一方面包括前藥用于治療受益于增強藥物在肝或類似組織和細胞中分布的疾病的用途。
【專利說明】前藥化合物及其用途
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2014年2月13日提交的第61/939,615號美國臨時申請、2014年5月2日 提交的第61/988,101號美國臨時申請W及2014年5月2日提交的第61/988,118號美國臨時 申請的優(yōu)先權(quán)，將其W其整體援引加入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本申請公開醫(yī)學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域的組合物和方法。一些公開的實施方案設(shè)及藥用前藥 化合物、藥用組合物W及它們的制備方法和它們的使用方法。一些實施方案包括酸/醇衍生 物的前藥化合物、它們的制備和它們的用途。在一些實施方案中，運樣的前藥化合物可用于 將酸/醇衍生物選擇性遞送至肝。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] W下背景描述為幫助理解本發(fā)明而提供，但并不認為是或描述現(xiàn)有技術(shù)。
[0006] 前藥經(jīng)常用于改善藥劑的某些性質(zhì)（包括物理化學(xué)、生物藥劑學(xué)或藥物代謝動力 學(xué)性質(zhì)用于優(yōu)選的給藥途徑。某些前藥(也稱作軟藥)被設(shè)計成組織選擇性激活或失活 W實現(xiàn)治療優(yōu)勢（參見J.Rautio等人，Nature Reviews Drug DiscoveiT 7:255-270 (2008))。
[0007] 在第6,312,662號美國專利和第7,205,404號美國專利中公開某些環(huán)狀憐酸醋 (phosphate)、麟酸醋（phosphonate)、麟酷胺化物（phosphonamidate)和氨基憐酸醋 (phosphoramidate)前藥，并且其被設(shè)計為肝祀向藥劑。運些前藥被肝細胞色素 P450酶 CYP3AS(其主要在祀組織中表達)激活，并且被設(shè)計為實現(xiàn)將藥劑選擇性遞送至肝。由于前 藥在肝外無活性，肝祀向策略降低了生物活性劑在祀組織外的任何藥理或毒理作用。因此， 一旦將其用于治療肝疾病或通過干設(shè)肝中的分子通路來治療疾病時，肝祀向策略顯著改善 患者對藥劑的收益/風(fēng)險比率（例如參見M.D.Erion等人J Pharm Exp Ther312:554-60 (2005))。激活運些環(huán)狀憐(麟)酸醋和氨基憐酸醋化合物的實例如下所說明：
[000引
[0009]在W上實例中，環(huán)狀前藥(X = 0或N)被肝中的切p3A氧化，并經(jīng)歷開環(huán)和0-消除序 列W提供活性藥物和芳基乙締基酬（中間體）。后者與谷脫甘膚(GSH)(其在肝中W毫摩爾水 平存在)快速綴合，W產(chǎn)生綴合副產(chǎn)物。
[0010]已描述某些可口服的藥劑具有某些肝祀向性質(zhì)（例如參見X.J. Zhou等人 .2009EA化會議海報#966)。運些藥劑的肝祀向效果是基于口服給藥藥劑的肝首過代謝，并 且肝祀向效率非常不同，其取決于藥劑的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，并且不像切p3A激活前藥一 樣高效。
[00川發(fā)明概述
[0012] 本申請描述酸/醇衍生物的新型前藥化合物(諸如憐酸醋、麟酸醋、麟酷胺化物、氨 基憐酸醋、簇酸醋、酪醋和烷氧基化物）、它們的制備和它們的用途。一些實施方案設(shè)及在活 化過程中不生成乙締基酬反應(yīng)性中間體的新型前藥化合物。一些實施方案設(shè)及所述前藥用 于增強口服藥物遞送的用途。另一方面包括前藥用于治療受益于增強藥物在肝或類似組織 和細胞中分布的疾病的用途，所述疾病包括但不限于肝炎、癌癥、肝纖維化、脂肪肝、追疾、 其它病毒和寄生蟲感染W(wǎng)及代謝、屯、血管和/或激素性疾病，其中在生物化學(xué)終產(chǎn)物(例如 葡萄糖、膽固醇、脂肪酸、膽汁酸、甘油S醋、脂蛋白、載脂蛋白和性激素結(jié)合球蛋白（S皿G)) 的產(chǎn)生和/或穩(wěn)態(tài)控制中設(shè)及肝。運樣的疾病的實例包括糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、 肥胖癥等。在另一方面中，前藥用于延長藥物的藥效半衰期。在一些實施方案中，所述前藥 方法學(xué)可用于實現(xiàn)母體藥物的持續(xù)遞送。在另一方面中，前藥用于提高藥物的治療指數(shù)。在 一些實施方案中，所述前藥可用于診斷顯像劑向肝的遞送。一些另外的實施方案設(shè)及制備 前藥的方法。
[0013] -些實施方案設(shè)及式I的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0014]
[0015] 其中；
[0016] Ri和R2各自獨立地選自H、M、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基 化eteroa化yl)、任選被取代的C廣C6烷氧基、任選被取代的C廣C6酷氧基、任選被取代的芳基 和任選被取代的雜芳基；
[0017] R3選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R3與R2任選地形成任選被取代的環(huán);或者 R3連同R2形成亞甲基或其衍生物;或者R3連同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者當(dāng)Z或y/ 為N時，R3任選地形成與Z或r的鍵；
[0018] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0019 ] X選自C1、OR4、NR4R日、任選被取代的打-C6烷基和M;
[0020] Y和r各自獨立地為0或NR4;或者r為C出或不存在；
[0021] Z選自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z為選自任選被取代的Ci-Cs烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0022] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0023] R5選自H、M、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的 C廣Cs酷基；
[0024] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是Ri或R2或R8通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核屯、碳原子；
[0025] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0026] R8選自F、C1、M、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R8為H， 條件是Ri或R2通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核屯、碳原子；
[0027] 條件是1?1、護、護、1?呀肋中的至少一個為1。
[0028] 在一些實施方案中，所述化合物為式la的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] Ri選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0032] R2和R3各自獨立地選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任選地形成任選被 取代的環(huán);或者R2和R3任選地形成亞甲基或其衍生物;或者R2和R 3任選地形成氧代基或其衍 生物；
[0033] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0034] Y和r各自獨立地為0或NR4;或者r為C出；
[0035] Z選自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR哺不存在；或者Z為選自任選被取代的C廣C6烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0036] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0037] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基；
[003引 R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是Ri或R2或R8通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核屯、碳原子連接；
[0039] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0040] R8選自F、C1、M、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R8為H， 條件是Ri或R2通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核屯、碳原子。
[0041] 在一些實施方案中，所述化合物為式Ib的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽：
[0042]
[0043] 其中；
[0044] R2和R3獨立地選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任選地形成任選被取代 的環(huán)；或者R2和R3任選地形成亞甲基或其衍生物；或者R2和R 3任選地形成氧代基（=0)或其 衍生物；
[0045] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0046] X選自C1、任選被取代的。-C6烷基、NR咕哺OR4;
[0047] Y和r各自獨立地為0或NR4;或者r為C出或不存在；
[004引 Z選自0、NR5、C (R6) 2、C = 0、C = NR哺不存在;或者Z為選自任選被取代的&-C6烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0049] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0050] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基；
[0051 ] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是M或R2通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核屯、碳原子連接；
[0052] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基。
[0053] 在一些實施方案中，所述化合物為式Ic的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽：
[0054:
[0055] 其中；
[0056] Ri選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代的芳基 和任選被取代的雜芳基；
[0057] R3選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R嘴同M形成亞甲基衍生物;或者當(dāng)Z或r 為N時，R3任選地形成與Z或r的鍵；
[005引 M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0059] X選自C1、0R4、NR4R哺任選被取代的打-C6烷基；
[0060] Y和Y'各自獨立地為0或NR4;
[0061 ] Z選自0、NR5、C (R6) 2、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z為選自任選被取代的Ci-Cs烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0062] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0063] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基；
[0064] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是Ri或M通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核屯、碳原子連接；
[0065] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基。
[0066] 在一些實施方案中，所述化合物為式Id或le的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上 可接受的鹽：
[0067；
[006引 其中；
[0069] R哺R3獨立地選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基；或者R嘴同M或R2形成亞甲基衍生 物;或者R3連同M或R2形成任選被取代的環(huán)；或者R3連同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或 者當(dāng)Z或r為N時，R3任選地形成與Z或r的鍵；
[0070] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0071] X選自C1、0R哺任選被取代的C2-C6烷基；
[0072] Y和r各自獨立地為0或N;或者r為C出；
[0073] Z選自 0 和NR5;
[0074] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0075] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基。
[0076] 一蠟連施方案徙及式II的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0077]
[007引 其中；
[0079] R2i選自H、M、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代的 C廣C6烷氧基、任選被取代的C1-C6酷氧基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0080] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0081 ] Q為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
[0082] X2選自C1、OR24、N( R24) 2、任選被取代的C2-C6烷基和M;
[008；3] X"選自 C1、N(r24)沸 〇r24;
[0084] Y哺Y"各自獨立地為0或NR24;
[0085] R24選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0086] 條件是護1和X2中的至少一個為M。
[0087] -些實施方案設(shè)及式HI的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[008引
[0089] 其中；
[0090] 護1為H;或者當(dāng)X3為N時，護1任選地形成與M或X3的鍵；
[00川 R3哺33各自獨立地選自C1、0H、畑2、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs燒 氧基和任選被取代的Ci-(^烷基氨基；
[0092] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[OOW] X%0 或 NR34;
[0094] Y3選自0、NR3哺任選被取代的。-C6烷基；
[00M] R34選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基。
[0096] -些實施方案設(shè)及式IV的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0097]
[009引 其中；
[0099] R"為H;或者當(dāng)X4為N時，R"任選地形成與M或X4的鍵；
[0100] Z4選自CR46R47、C(0)、C(0)0、C(0)NR48、S02、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基；
[0101] R42、R43、R44、R45、R4哺R"各自獨立地選自H、0H、氨基、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選 被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代 的憐酸醋、任選被取代的麟酸醋、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán);或者R44和R45獨 立地或一起任選地與R42、R43、R46或R4嘴接W形成任選被取代的環(huán);或者R 44任選地為M;或者 R4哺R45-起任選地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[0102] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[010：3] X4選自 0、NR48、NC(0)r48、NS(0)2R4^PNP(0)(r5°)2;
[0104] R48選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0105] R49選自N出、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0106] RW選自〇H、N出、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基和任選被取代 的Ci-(^烷基氨基；
[0107] n為0、1、2或 3。
[0108] -些實施方案設(shè)及式V的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0109]
[0110] 其中：
[01川 R5哺R52各自獨立地選自H、任選被取代的C廣C6烷基、任選被取代的C廣C6雜烷基、任 選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基、任選被取代的Ci-Cs酷基氨基、任選被 取代的憐酸醋、任選被取代的麟酸醋、任選被取代的氨基憐酸醋、任選被取代的Ci-Cs芳基和 任選被取代的雜芳基;或者RSi和R52-起任選地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[011。 r53和r54各自獨立地選自。、0H、N此、任選被取代的。-C6烷基、任選被取代的。-C6 烷氧基、任選被取代的Ci-Cs烷基氨基、任選被取代的Ci-Cs酷基氨基、任選被取代的芳基氧 基、任選被取代的憐酸醋、任選被取代的麟酸醋和任選被取代的雜芳基氧基;或者R53任選地 與rSi、R54或R5譜接W形成任選被取代的5-、6-或7-元雜環(huán)；
[011：3] R55選自0H、N此、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代 的Ci-Cs烷基氨基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基;或者R55任選地連接至RSi或R56 W形成任選被取代的環(huán)；
[0114] r5s選自H、C廣C6烷基和C廣C6雜烷基；
[0115] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0116] X5 為 0或NR56;
[0117] n為0、1、2或 3。
[0118] 一処生施節(jié)塞誡方立VT的化合物遺若置古化異娩化遺巧堂t可接受的鹽：
[0119;
[0120] 其中；
[0121] R6哺r62各自獨立地選自H、任選被取代的。-C6烷氧基、任選被取代的。-C6烷基氨 基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基、-OOfeP (0) (R69) 2和任選被取代的Ci-Cs酷基氨基;或者R6哺 R62-起任選地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[01 2^ R63、R64和r65各自獨立地選自 H、C02R67、C(0)N(R67)2、P(0)(R69)2、任選被取代的C廣C6 烷基、任選被取代的Ci-(^烷氧基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基； 或者R63、R64和R65中的兩個任選地連接W形成任選被取代的環(huán);或者R 63任選地與R68連接W 形成任選被取代的環(huán);條件是當(dāng)R6哺R62形成氧代基（=0)時，CR63R 64R65不是直鏈C1-C4烷基；
[0123] R66選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Ce 雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0124] R67和R68各自獨立地選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0125] R69選自0H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基和任選被取代的 。_〇6烷基氨基；
[0126] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0127] X^JO 或 NR68;
[012引 Y6選自不存在、0、NR68和C(R68)2。
[0129] -些實施方案設(shè)及式vn的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0130]
[0131] 其中：
[0132] 護1選自H、0H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代的 C1-C6烷氧基、任選被取代的憐酸醋和任選被取代的麟酸醋；
[0133] X7 為 0或 S;
[0134] Y?為 N或 CR";
[0135] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥。
[0136] 在一些連施方案中，所述化合物選自：
[0137]
[0138] 及其立體異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽。
[0139] 在一些實施方案中，M為核巧抗病毒或抗癌藥。
[0140] 在一些實施方案中，M為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
[0141] 在一些實施方案中，M選自HMG-CoA還原酶抑制劑、選擇性甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑、 過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、貝特類藥物(fibrate)、煙酸、膽汁酸和脂肪酸。
[0142] 在一些實施方案中，M為葡萄糖調(diào)節(jié)劑。
[0143] 在一些實施方案中，M選自過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、葡萄糖生物合成 抑制劑和二膚基膚酶4抑制劑。
[0144] 在一些實施方案中，M為核激素受體調(diào)節(jié)劑。
[0145] -些實施方案設(shè)及藥物組合物，其包含任意上述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形 劑。
[0146] -些實施方案設(shè)及治療疾病、病癥或病況的方法，其包括向需要其的個體給藥有 效量的任意上述化合物。
[0147] 在一些實施方案中，所述疾病、病癥或病況為肝的疾病、病癥或病況。
[0148] 在一些實施方案中，所述疾病、病癥或病況是代謝、屯、血管或激素性疾病，其中在 所述疾病、病癥或病況的生物化學(xué)終產(chǎn)物的產(chǎn)生和/或穩(wěn)態(tài)控制中設(shè)及肝。
[0149] 在一些實施方案中，所述疾病、病癥或病況選自肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、追 疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、血脂異常、高血糖癥 和激素性病況。
[0150] -些實施方案設(shè)及治療肝疾病的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的任意 上述化合物，其中M為核巧抗病毒或抗癌藥。
[0151] -些實施方案設(shè)及治療血脂異常的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的任 意上述化合物，其中M為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
[0152] 在一些實施方案中，M選自HMG-CoA還原酶抑制劑、選擇性甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑、 過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、貝特類藥物、煙酸、膽汁酸和脂肪酸。
[0153] -些實施方案設(shè)及治療高血糖癥的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的任 意上述化合物，其中M為葡萄糖調(diào)節(jié)劑。
[0154] 在一些實施方案中，M選自過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、葡萄糖生物合成 抑制劑和二膚基膚酶4抑制劑。
[0155] -些實施方案設(shè)及治療激素性病況的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的 任意上述化合物，其中M為核激素受體調(diào)節(jié)劑。
[0156] -些實施方案還包括向需要其的個體給藥有效量的至少一種另外的治療劑。
[0157] -些實施方案設(shè)及將診斷顯像劑遞送至需要其的個體的肝的方法，其包括向所述 個體給藥有效量的任意上述化合物。
[015引在一些實施方案中，所述個體為哺乳動物。
[0159] 在一些實施方案中，所述個體為人。
[0160] -些實施方案設(shè)及抑制細胞中病毒復(fù)制的方法，其包括使所述細胞與任意上述化 合物接觸。
[0161] -些實施方案設(shè)及在細胞中干設(shè)分子通路或調(diào)節(jié)祀點的方法，其包括使所述細胞 與任意上述化合物接觸。
[0162] 在一些實施方案中，所述細胞在體內(nèi)。
[0163] 在一些實施方案中，所述細胞離體。
[0164] 在一些實施方案中，所述細胞為肝細胞。
[0165] 在一些實施方案中，所述細胞為哺乳動物的。
[0166] 在一些實施方案中，所述細胞為人的。
[0167] 發(fā)明詳述
[0168] 本實施方案設(shè)及組合物和方法，其設(shè)及生物活性酸/醇衍生物的新型前藥化合物 (諸如憐酸醋、麟酸醋、麟酷胺化物、氨基憐酸醋、簇酸醋、酪醋和烷氧基化物）、它們的制備 和它們的用途。運些前藥化合物及其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽如下文所討論的式所 表不。
[01691 一此^^^韋^安部及式巧勺化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0170
[0171] 其中：
[0172] Ri和R2各自獨立地選自H、M、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、 任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基；
[0173] R3選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R3任選地與R2形成任選被取代的環(huán);或者 R3連同R2形成亞甲基或其衍生物;或者R3連同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者當(dāng)Z或y/ 為N時，R3任選地形成與Z或r的鍵；
[0174] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0175] X選自(：1、0於、服嗦5、任選被取代的打-〔6烷基和1;
[0176] Y和r各自獨立地為0或NR4;或者r為C出或不存在；
[0177] Z選自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR哺不存在;或者Z為選自任選被取代的Ci-Cs烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0178] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0179] R5選自H、M、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的 C廣Cs酷基；
[0180] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是Ri或R2或R8通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核屯、碳原子；
[0181] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[01劇 R8選自F、C1、M、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R8為H， 條件是Ri或R2通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核屯、碳原子；
[018；3 ] 條件是r1、r2、r5、r8和X中的至少一個為M。
[0184] 在一些實施方案中，所述化合物為式la的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽：
[0185]
[0186] 其中；
[0187] Ri選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0188] R2和R3各自獨立地選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任選地形成任選被 取代的環(huán);或者R2和R3任選地形成亞甲基或其衍生物;或者R2和R 3任選地形成氧代基或其衍 生物；
[0189] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0190] Y和r各自獨立地為0或NR4;或者r為C出；
[0191] Z選自0、NR5、CRV、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z為選自任選被取代的Ci-Cs烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0192] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0193] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基；
[0194] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是Ri或R2或R8通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核屯、碳原子連接；
[01M]護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0196] R8選自F、C1、M、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R8為H， 條件是Ri或R2通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核屯、碳原子。
[0197] 在一些實施方案中，所述化合物為式化的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽：
[019 引
123456 其中； 2 R2和R3獨立地選自H和任選被取代的Ci-Cs烷基;或者R2和R 3任選地形成任選被取代 的環(huán)；或者R2和R3任選地形成亞甲基或其衍生物；或者R2和R 3任選地形成氧代基（=0)或其 衍生物； 3
[0201 ] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； 4 X選自C1、任選被取代的打-C6烷基、NR咕哺OR4; 5 Y和r各自獨立地為0或NR4;或者r為C出或不存在； 6 Z選自0、NR5、C (R6) 2、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z為選自任選被取代的Ci-Cs烷基、 任選被取代的Cl-C6烷氧基、任選被取代的Cl-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0205] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0206] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基；
[0207] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是M或R2通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核屯、碳原子連接；
[0208] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基。
[0209] 在一些實施方案中，所述化合物為式Ic的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接 受的鹽
[0210]
[0W] 其中：
[0212] Ri選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代的芳基 和任選被取代的雜芳基；
[0213] R3選自H和任選被取代的打-C6烷基;或者R3連同M形成亞甲基衍生物;或者當(dāng)Z或r 為N時，R3任選地形成與Z或r的鍵；
[0214] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0215] X選自C1、0R4、NR4R哺任選被取代的打-C6烷基；
[0216] Y和Y'各自獨立地為0或NR4;
[0217] Z選自0、順5、(：(1?6)2、〔 = 0、〔=順哺不存在;或者2為選自任選被取代的(：1-〔6烷基、 任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的 雜芳基的2-5個原子的間隔基；
[0218] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0219] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基；
[0220] R6選自F、C1、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；或者R6為H，條 件是Ri或M通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核屯、碳原子連接；
[0221] 護選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基。
[0222] 在一些實施方案中，所述化合物為式Id或le的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上 可接受的鹽：
[0223]
其中；
[0。引 R哺R3獨立地選自H和任選被取代的Ci-C6烷基；或者R嘴同M或R2形成亞甲基衍生 物;或者R3連同M或R2形成任選被取代的環(huán)；或者R3連同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或 者當(dāng)Z或r為N時，R3任選地形成與Z或r的鍵；
[02%] M為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0227] X選自C1、0R哺任選被取代的C2-C6烷基；
[022引 Y和r各自獨立地為0或N;或者r為C出；
[0229] Z選自 0 和NR5;
[0230] R4選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0231] R5選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基和任選被取代的Ci- C6酷基。
[0232] -些實施方案被及式Ila或1扣的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0233]
[0234] 其中；
[0235] R2i選自H、M、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代的 C廣C6烷氧基、任選被取代的C廣C6酷氧基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0236] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0237] Q為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；
[023引 X2選自C1、OR24、N( R24) 2、任選被取代的C2-C6烷基和M;
[0239] X"選自 C1、N(r24)沸 〇r24.
[0240] 和y/2各自獨立地為0或nr24;
[0241] R24選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0242] 條件是護1和X2中的至少一個為M。
[0243] -些實施方案設(shè)及式HI的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0244]
123 其中； 2 護1為H;或者當(dāng)X3為N時，護1任選地形成與M或X3的鍵； 3 R3哺33各自獨立地選自C1、0H、畑2、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs燒 氧基和任選被取代的Ci-(^烷基氨基；
[0248] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0249] X%0 或 NR34;
[0巧0] Y3選自0、NR3哺任選被取代的。-C6烷基；
[0251] R34選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基。
[0252] -些實施方案設(shè)及式IV的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0 巧 3]
[0巧4] 其中；
[0255] R"為H;或者當(dāng)X4為N時，R"任選地形成與M或X4的鍵；
[0256] Z4選自CR46R47、C(0)、C(0)0、C(0)NR48、S02、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基；
[0257] R42、R43、R44、R45、R4哺R"各自獨立地選自H、0H、氨基、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選 被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6酷氧基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任選被取代 的憐酸醋、任選被取代的麟酸醋、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán);或者R44和R45獨 立地或一起任選地與R42、R43、R46或R4嘴接W形成任選被取代的環(huán);或者R 44任選地為M;或者 R44和R45-起任選地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[0258] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0 巧 9] X4選自 0、NR48、NC(0)r48、NS(0)2R4^PNP(0)(r5°)2;
[0260] R48選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0261] R49選自NH2、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； [0%^ RW選自細、畑2、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基和任選被取代 的Ci-(^烷基氨基；
[0%3] n為0、1、2或 3。
[0264] -些實施方案設(shè)及式Va、Vb或Vc的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的
鹽：
[02 化]
[0%6] 其中；
[0%7] R5哺R52各自獨立地選自H、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C1-C6雜烷基、任 選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的C1-C6酷氧基、任選被取代的C1-C6酷基氨基、任選被 取代的憐酸醋、任選被取代的麟酸醋、任選被取代的氨基憐酸醋、任選被取代的C1-C6芳基和 任選被取代的雜芳基;或者RS1和R52-起任選地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[0268] R53和R54各自獨立地選自C1、0H、N此、任選被取代的Ci-C6烷基、任選被取代的Ci-Ce 烷氧基、任選被取代的C1-C6烷基氨基、任選被取代的C1-C6酷基氨基、任選被取代的芳基氧 基、任選被取代的憐酸醋、任選被取代的麟酸醋和任選被取代的雜芳基氧基;或者R53任選地 與rSi、R54或R5譜接W形成任選被取代的5-、6-或7-元雜環(huán)；
[0269] R55選自0H、畑2、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代 的C1-C6烷基氨基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基;或者R55任選地連接至RS1或r56 W形成任選被取代的環(huán)；
[0270] R56選自H、&-C6烷基和&-C6雜烷基；
[0271] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[0272] X5 為 0或NR56;
[0273] n為0、1、2或 3。
[0274] -些實施方案設(shè)及式VIa、VIb或Vic的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受 的鹽：
[0275]
[0276] 其中；
[0277] R6哺R62各自獨立地選自H、任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Cs烷基氨 基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基、-0CH2P(0)(R69)2和任選被取代的Ci-Cs酷基氨基;或者R 6哺 R62-起任選地形成氧代基（=0)或其衍生物；
[027引 R63、R64和r65各自獨立地選自 H、C02R67、C(0)N(R67)2、P(0)(R69)2、任選被取代的C廣C6 烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Cs酷氧基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基； 或者R63、R64和R65中的兩個任選地連接W形成任選被取代的環(huán);或者R 63任選地與R68連接W 形成任選被取代的環(huán);條件是當(dāng)R6哺R62形成氧代基（=0)時，CR63R 64R65不是直鏈C1-C4烷基；
[0279] R66選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基、任選被取代的Ci-Ce 雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基；
[0280] R67和R68各自獨立地選自H、任選被取代的Ci-Cs烷基和任選被取代的Ci-Cs雜烷基；
[0281] R69選自0H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs烷氧基和任選被取代的 。-〇6烷基氨基；
[0282] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥；
[028；3]咧0 或 NR68;
[0284] Y6 選自不存在、0、NR6 哺 C(R68)2。
[0285] -些實施方案設(shè)及式vn的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0286]
[0287] 其中；
[0288] 護1選自H、0H、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的Ci-Cs雜烷基、任選被取代的 Cl-C6烷氧基、任選被取代的憐酸醋和任選被取代的麟酸醋；
[0289] X?為 0或 S;
[0290] Y?為喊 CR";
[0291] M為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥。
[0292] CYP3A4在肝中W遠高于其它組織中的水平表達（DeWaziers等人，J Pharm Exp 化er 253:387(1990))。式1-￥11的前藥化合物主要通過肝中的〔￥?344激活。在一些實施方 案中，式I-VII的前藥化合物通過將生物活性劑選擇性遞送至肝從而在肝祀向中具有高效 率。在一些實施方案中，所述前藥用于提高藥物的治療指數(shù)，因為式I-VII的前藥化合物在 肝外可能是無活性的或可能活性較低。
[0293] 憐(麟)酸醋衍生物的某些藥物是高度帶電的化合物，由于其在胃腸道中較差的吸 收，其通常具有較差的口服生物利用度。某些藥物是由于在胃腸道中較差的吸收而通常具 有較差的口服生物利用度的高親脂性化合物。在一些實施方案中，式I-VII的前藥化合物具 有優(yōu)于母體藥物/藥劑的口服生物利用度。
[0294] 在一些實施方案中，由于式I-Vn的前藥化合物的肝祀向性質(zhì)，所述化合物用于治 療受益于增強藥物在肝或類似組織和細胞中分布的疾病，所述疾病包括但不限于肝中的疾 病，例如肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、追疾、其它病毒和寄生蟲感染W(wǎng)及代謝、屯、血管和/ 或激素性疾病，其中在生物化學(xué)終產(chǎn)物(例如葡萄糖(糖尿?。⒛懝檀?、脂肪酸、膽汁酸、甘 油=醋（高脂血癥）（動脈粥樣硬化）（肥胖癥）、脂蛋白、載脂蛋白和性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG))的產(chǎn)生和/或穩(wěn)態(tài)控制中設(shè)及肝。
[0295] 在一些實施方案中，所公開的前藥用于延長藥物的藥效半衰期。另外，所公開的前 藥方法學(xué)可用于實現(xiàn)母體藥物的持續(xù)遞送。在一些實施方案中，描述了制備運些前藥的方 法。在一些實施方案中，所述前藥還可用于診斷顯像劑向肝或其它組織的遞送。
[0296] -些式i-vn的化合物具有不對稱中屯、，其中未指明立體化學(xué)，并且當(dāng)一般性地提 及式I-VII的化合物時，其包括運些化合物的非對映異構(gòu)混合物，W及單獨的立體異構(gòu)體。
[0297] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括藥物組合物，其包含本 文中提供的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0298] -些實施方案還包括向需要其的個體給藥有效量的第二種或多種治療劑與本文 中提供的化合物的組合。
[0299] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療肝疾病的方法，其 包括向需要其的個體給藥有效量的本文中提供的化合物，其中M為核巧抗病毒或抗癌藥。
[0300] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療血脂異常的方法， 其包括向需要其的個體給藥有效量的本文中提供的化合物，其中M為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，諸如HMG- CoA還原酶抑制劑、選擇性甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑、過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、 貝特類藥物、煙酸和《 -3脂肪酸。
[0301] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療高血糖癥的方法， 其包括向需要其的個體給藥有效量的本文中提供的化合物，其中M為葡萄糖調(diào)節(jié)劑，諸如過 氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、葡萄糖生物合成抑制劑和二膚基膚酶4抑制劑。
[0302] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括治療激素性病況的方 法，其包括向需要其的個體給藥有效量的本文中提供的化合物，其中M為核激素受體調(diào)節(jié) 劑。
[0303] 在一些實施方案中，所述個體為哺乳動物。
[0304] 在一些實施方案中，所述個體為人。
[0305] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括在細胞中測試化合物的 方法，其包括使所述細胞與請求保護的化合物接觸。
[0306] 在一些實施方案中，所述細胞在體內(nèi)。
[0307] 在一些實施方案中，所述細胞離體。
[0308] 在一些實施方案中，所述細胞為肝細胞。
[0309] 在一些實施方案中，所述細胞為哺乳動物的。
[0310] 在一些實施方案中，所述細胞為人的。
[0311] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文中提供的化合物在 治療肝中的疾病中的用途。
[0312] -些實施方案包括本文中提供的化合物與另外的一種或多種治療劑的組合用于 治療肝中的疾病的用途。
[0313] 本文中提供的化合物、組合物和方法的一些實施方案包括本文中提供的化合物通 過在肝中干設(shè)分子通路來治療疾病或病況的用途。
[0314] -些實施方案包括本文中提供的化合物與另外的一種或多種治療劑的組合通過 在肝中干設(shè)分子通路來治療疾病或病況的用途。
[0315] 定義
[0316] 根據(jù)本公開并且如本文中所使用，除非明確另外指明，下列術(shù)語用W下含義定義。 應(yīng)當(dāng)理解，上文的一般性說明和下文的詳細說明均僅僅是示例性的和解釋性的，并非是對 請求保護的主題的限制。在本申請中，除非明確另外說明，否則使用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)。 在本申請中，除非另外說明，否則使用的"或巧r意指"和/或"。此外，使用的術(shù)語"包含/包 括（including)"及其它形式（諸如"includes"和"included")均是非限制性的。
[0317] 如本文中所使用，范圍和量可表示為"約"某一值或范圍的形式。"約"還包括準確 的量。因此"約10%"意指"約10%" W及"10%"。
[0318] 如本文中所使用，"任選"或"任選地"意指其后所描述的事件或情況確實發(fā)生或不 發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形W及不發(fā)生的情形。例如，任選被取代的 基團意指所述基團未被取代或被取代。
[0319]除非上下文明確地另外指出，否則如本文中所使用，單數(shù)形式VVW'和"the"包 括復(fù)數(shù)的所指物。因此，例如，提及包含"治療劑"的組合物包括含有一種或多種治療劑的組 合物。
[0320] 術(shù)語"烷基"是指包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團（至多且包括10個碳原子）的飽和脂族 基團。適合的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。所述烷基可任選地被1-3個取 代基取代。
[0321] 術(shù)語"任選被取代的"或"取代(的r包括被1-4個獨立地選自下列的取代基取代的 基團：低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、徑基、低級烷氧基、低 級芳基氧基、全面代烷氧基、芳烷氧基、低級雜芳基、低級雜芳基氧基、低級雜芳基烷基、低 級雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、面素、低級燒硫基、氧代基、低級酷基烷基、低級簇基醋、簇基、 甲酯胺基、硝基、低級酷氧基、低級氨基烷基、低級烷基氨基芳基、低級烷基芳基、低級烷基 氨基烷基、低級烷氧基芳基、低級芳基氨基、低級芳烷基氨基、低級烷基橫酷基、低級酷胺基 烷基芳基、低級酷胺基芳基、低級徑基烷基、低級面代烷基、低級烷基氨基烷基簇基、低級氨 基酷胺基烷基、氯基、低級烷氧基烷基、低級全面代烷基、憐酸醋、麟酸醋或氨基憐酸醋和低 級芳基烷氧基烷基。"取代的芳基"和"取代的雜芳基"是指被1-6個取代基取代的芳基和雜 芳基。運些取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全面代烷基、面素、徑基、氯基和氨基。
[0322] 術(shù)語"雜烷基"是指包含至少一個雜原子(諸如1-3個雜原子）的烷基。適合的雜原 子包括氧、硫和氮。
[0323] 術(shù)語"雜酷基"是指-C(0)-雜烷基。
[0324] 術(shù)語"酷氧基"是指-0C(0)R，其中R為烷基或雜烷基。
[0325] 術(shù)語"烷氧基"或"烷基氧基"是指OR，其中R為烷基或雜烷基，其均任選地被取代。
[0326] 術(shù)語"簇堂'是指C(0)0H。
[0327] 術(shù)語"氧代基"是指=0基團。
[0328] 術(shù)語"氧代基衍生物"是指= NR，其中R為H、低級烷基、低級烷氧基或低級烷基氨 基。
[0329] 術(shù)語"氨基"是指NRR/，其中R和R/各自獨立地選自氨、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)燒 基，除了氨，其余所有任選地被取代;并且R和R/可形成環(huán)系。
[0330] 術(shù)語"酷基氨基"是指-NRC(0)r，其中R和R/各自獨立地選自H、烷基或雜烷基。
[0331] 術(shù)語"面素'或"面代"是指F、C1、化和I。
[0332] 術(shù)語"面代烷基"是指包含至少一個面素(在另一方面，1-3個面素原子)的烷基。適 合的面素原子包括F、C1和化。
[0333] 術(shù)語"面代雜烷基"是指包含至少一個面素和一個雜原子的烷基。
[0334] 術(shù)語"面代酷基"是指-C(0)-面代烷基。
[0335] 術(shù)語"面代雜酷基"是指-C(0)-面代雜烷基。
[0336] 術(shù)語"締基"是指具有2-12個原子并且包含至少一個碳碳雙鍵的不飽和基團，并且 其包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。締基可任選地被取代。適合的締基包括締丙基。
[0337] 術(shù)語"烘基"是指具有2-12個原子并且包含至少一個碳碳=鍵的不飽和基團，并且 其包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。烘基可任選地被取代。適合的烘基包括乙烘基。
[033引術(shù)語。亞甲堂'是指=C出。
[0339] 術(shù)語"亞甲基衍生物"是指=CRR/，其中R和R/各自獨立地選自任選被取代的烷基、 任選被取代的締基和M。
[0340] 術(shù)語"氨基烷基"是指基團NR2-烷基，其中R選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。 [0%1 ]術(shù)語"燒硫基"是指基團烷基-S-。
[0；342] 術(shù)語。酷胺基"是指如在^2"0)-、肪(0)^-、^25(=0)2-和1?5(=0)2-做-中酷基 或橫酷基旁的NR2基團，其中R包括H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)烷基。
[0343] 術(shù)語"全面代"是指其中脂族基團或芳基上的每個C-H鍵都被C-面代鍵代替的基 團。適合的全面代烷基包括C的和CFC12。
[0344] 術(shù)語"芳基"是指芳族基團，其中形成環(huán)的各個原子為碳原子。芳基環(huán)可通過五、 六、屯、八、九或多于九個碳原子形成。芳基可任選地被取代。芳基的實例包括但不限于苯 基、糞基、菲基、蔥基、四氨糞基、巧基、巧基和巧滿基。
[0345] 術(shù)語"雜芳基"是指芳族基團，其中至少一個形成芳族環(huán)的原子為雜原子。雜芳基 環(huán)可通過=、四、五、六、屯、八、九或多于九原子形成。雜芳基可任選地被取代。雜芳基的實 例包括但不限于包含一個氧或硫原子或至多四個氮原子，或者一個氧或硫原子和至多兩個 氮原子的組合的芳族C3-8雜環(huán)基，W及它們的取代的W及苯并-和化晚并稠合(例如通過成 環(huán)碳原子之一連接)衍生物。在一些實施方案中，雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下 列的取代基取代：面代、徑基、氨基、氯基、硝基、烷基酷胺基、酷基、Cl-6-烷氧基、Cl-6-烷基、 Ci-6-徑基烷基、Ci-6-氨基烷基、Ci-6-烷基氨基、烷基次橫酷基(sul f eny 1)、烷基亞橫酷基、燒 基橫酷基、氨橫酷基或=氣甲基。雜芳基的實例包括但不限于巧喃、苯并巧喃、嚷吩、苯并嚷 吩、化咯、化晚、嗎I噪、嗯挫、苯并嗯挫、異嗯挫、苯并異嗯挫、嚷挫、苯并嚷挫、異嚷挫、咪挫、 苯并咪挫、化挫、嗎階、四挫、哇嘟、異哇嘟、化嗦、喀晚、嚷嶺和化嗦、巧咱（furazan)、1，2，3- 嗯二挫、1，2，3-嚷二挫、1，2，4-嚷二挫、S挫、苯并S挫、蝶晚、酪嗯挫、嗯二挫、苯并化挫、哇 嗦、增嘟、獻嗦、哇挫嘟和哇嗯嘟的未取代和單取代或雙取代衍生物。在一些實施方案中，所 述取代基為；面素、徑基、氯基、O-Ci-6-烷基、Ci-6-烷基、徑基-Ci-6-烷基和氨基-Ci-6-烷基。
[0346] 術(shù)語"芳基氧基"是指-0-芳基。
[0347] 術(shù)語"雜芳基氧基"是指-0-雜芳基。
[0348] 短語"治療有效量"意指部分或完全改善、減弱或消除某一疾病或病況的一種或多 種癥狀，或者防止、改變或延遲某一疾病或病況的一種或多種癥狀的開始的化合物或化合 物的組合的量。運樣的量可W單劑量的形式給藥，或者可按照給藥方案給藥，由此其是有效 的?？赡苄枰貜?fù)給藥W實現(xiàn)期望的結(jié)果(例如疾病和/或病況的治療）。
[0349] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括式I-VII的化合物及其前藥的鹽，其衍生自本實施 方案的化合物和有機或無機酸或鍵的組合。適合的酸包括乙酸、己二酸、苯橫酸、（ + )-7,7- 二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚燒-1-甲橫酸、巧樣酸、1,2-乙二橫酸、十二烷基橫酸、富馬 酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醒酸、馬尿酸、鹽酸半乙醇酸化y化ochloride hemiethanolic ac i d )、HBr、HCl、HI、2-?基乙橫酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、甲橫酸、漠甲燒酸 (methy化romide acid)、甲基硫酸、2-糞橫酸、硝酸、油酸、4，4 ' -亞甲基雙[3-徑基-2-糞甲 酸]、憐酸、聚半乳糖醒酸、硬脂酸、班巧酸、硫酸、橫基水楊酸、較酸、酒石酸、對苯二甲酸 (te巧hthalic acid)和對-甲苯橫酸。合適的堿包括化OH、KOH、Ca(OH)2、Zn(OH)2、Mg(OH)2、 二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、膽堿、賴氨酸、葡甲胺、節(jié)星青霉素和氨下=醇。
[0350] 術(shù)語"間隔基"是指將兩個或更多個基團通過期望數(shù)目的原子相互分開的原子或 原子的基團。例如，在一些實施方案中，可能期望將兩個或更多個基團通過一個、兩個、= 個、四個、五個、六個或多于六個原子分開。在運樣的實施方案中，任意原子或原子的基團可 用于通過期望數(shù)目的原子將運些基團分開。間隔基任選地被取代。在一些實施方案中，間隔 基包括飽和或不飽和的烷基、雜烷基和/或面代烷基。在一些實施方案中，間隔基包括作為 環(huán)的一部分的原子。
[0351] 在任意給定的取代基的數(shù)目未說明時(例如"面代烷基"），可存在一個或多個取代 基。例如，"面代烷基"可包含一個或多個相同或不同的面素。例如，"面代烷基"包括各個取 代基C的、CHF2和C出F。
[0352] 僅為了說明的目的，并且不限制上述定義，提供一些間隔基的實例。2個原子的間
[0353] 隔基的實例包括但不限于下列：
[0354]
[0355]
[0356]
[0357] 具甲A和B巧不迪巧期翌數(shù)目的原于分升的巷苗。
[0358] 術(shù)語"患者"是指被治療的動物，其包括哺乳動物，諸如犬、貓、母牛、馬、羊和人。在 一些實施方案中，所述患者為雄性或雌性哺乳動物。在一些實施方案中，所述患者為男人或 女人。
[0359] 如本文中所使用的術(shù)語"前藥"是指當(dāng)向生物系統(tǒng)給藥時，由自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶 催化的化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)或者各個的組合而產(chǎn)生生物活性化合物的任意化合 物。使用在體內(nèi)裂解的、與官能團（其與藥物連接）（如冊-、HS-、冊0C-、冊0PR2-)連接的基團 來形成標準前藥。標準前藥包括但不限于簇酸醋，其中所述基團為烷基、芳基、芳烷基、酷氧 基烷基、烷氧基幾氧基烷基，W及徑基、硫基和胺的醋，其中連接的基團為酷基、烷氧基幾 基、氨基幾基、憐酸醋或硫酸醋。所說明的基團是示例性的而不是窮舉，并且本領(lǐng)域技術(shù)人 員可制備其它已知的多種前藥。式I的化合物的運樣的前藥在本發(fā)明范圍之內(nèi)。前藥必須經(jīng) 歷一些形式的化學(xué)轉(zhuǎn)化W生成為生物活性的或為生物活性化合物的前體的化合物。在一些 情況中，所述前藥為生物活性的，通常低于藥物本身，并且用于通過改善口服生物利用度、 藥效半衰期等來改善藥物的效能或安全性?；衔锏那八幮问娇捎糜诶绺纳粕锢?度、諸如通過掩蔽或減小不良性質(zhì)（如苦味或胃腸道刺激性)來改善個體的可接受性、改變 如用于靜脈內(nèi)使用的溶解度、提供延長或持續(xù)釋放或遞送、改善制劑的便利性或提供化合 物的定位遞送。
[0360] 術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指R基團和通過2-氧代-憐前藥環(huán)上的環(huán)外單鍵連接至憐原 子的取代基的相對或絕對空間關(guān)系，并且是指單個異構(gòu)體，或者單個異構(gòu)體的任意組合，諸 如外消旋混合物和非對映異構(gòu)混合物。當(dāng)一個R基團連接至環(huán)中的碳原子時，有四個立體異 構(gòu)體。例如，W下結(jié)構(gòu)A、B、C和D顯示四個可能的單個異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)A和D(或者B和C)是一對兩 個對映異構(gòu)體(或者稱作旋光異構(gòu)體）。當(dāng)兩個R基團連接至環(huán)中的兩個不同的碳原子時，有 八個可能的立體異構(gòu)體。
[0361]
[0362]術(shù)語"肝是指肝器官。
[03創(chuàng)術(shù)語"肝特異性"是指比率： 「肝組織中的藥物或藥物代謝產(chǎn)物1 ^ j [血液或其它組織中藥物或藥物代謝產(chǎn)物]
[0365] 其如在用藥物或前藥處理的動物中所測。該比率可通過測量特定時間的組織水平 來測定，或可基于S或更多個時間點測量的值表示AUC(曲線下面積）。
[0366] 術(shù)語"升高或增強的肝特異性"是指相對于用母體藥物處理的動物，用前藥處理的 動物中肝特異性比率的升高。在第8,063,025號美國專利、第7,666,855號美國專利和第 W02009/073506號PCT公布中公開的化合物被設(shè)計用于治療HCV患者的核巧的肝特異性遞 送，并利用了主要在肝中表達的細胞色素 P450酶。
[0367] 術(shù)語"增強的口服生物利用度"是指母體藥物劑量的吸收提高至少約50%。在另一 方面中，前藥口服生物利用度的提高（與母體藥物相比）為至少約100%，或吸收加倍?？诜?生物利用度的測量通常是指在口服給藥后血液、血漿、組織或尿中的前藥、藥物或藥物代謝 產(chǎn)物的測得量比上腸胃外給藥后的測得量。
[0368] 術(shù)語"治療指數(shù)"是指藥物或前藥產(chǎn)生治療有益響應(yīng)的劑量相對于產(chǎn)生不期望的 響應(yīng)(如死亡、指征毒性的標志物的升高和/或藥理副作用）的劑量的比率。
[0369] 術(shù)語"持續(xù)遞送"是指延長的期間，其中由于前藥的存在，治療有效藥物水平延長。
[0370] 術(shù)語"治療"（化eating或化eatment)疾病包括抑制疾病(延緩或阻滯或部分阻滯 其進展展）、提供疾病的癥狀或副作用的緩解(包括姑息治療)和/或緩解疾?。ㄒ鸺膊∠?退)。
[0371] 術(shù)語"生物藥劑"是指具有生物活性的化合物，或者具有可用于診斷目的分子性質(zhì) 的化合物(如帶有放射性同位素或重原子的化合物）。
[0372] 術(shù)語"分子通路"是指組織中的一系列分子事件，如在活動物的生理或病理生理功 能中設(shè)及的受體調(diào)節(jié)序列或生物合成序列。
[0373] 術(shù)語"乙締基酬反應(yīng)性中間體"是指W下結(jié)構(gòu)的化合物，其對于與組織或細胞中的 分子實化牛成黃價鍵甚化學(xué)反應(yīng)性的，其中R是H、烷基、芳基、或雜芳基。
[0374]
[0375]
[0376] ^開的化合物可單獨使用，或與其它治療聯(lián)合使用。當(dāng)與其它藥劑聯(lián)合使用時， 可將運些化合物W每日劑量或每日劑量的適當(dāng)部分給藥。在治療計劃中，可將化合物在另 一藥劑的療程之后、用另一藥劑的療法的療程期間給藥，作為治療方案的一部分給藥，或者 可在通過另一藥劑的療法之前給藥。
[0377] 藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、苯橫酸鹽、漠化物、右旋精腦橫 酸鹽、氯化物、巧樣酸鹽、乙二橫酸鹽、丙酸醋十二烷基硫酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡 糖酸鹽、葡糖醒酸鹽、馬尿酸鹽、海克酸鹽、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、艦化物、徑乙基橫酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、甲橫酸鹽、甲基漠化物、甲基硫酸鹽、糞橫酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棟 桐酸鹽、憐酸鹽、聚半乳糖醒酸鹽、硬脂酸鹽、班巧酸鹽、硫酸鹽、橫基水楊酸鹽、較酸鹽、酒 石酸鹽、對苯二甲酸鹽、甲苯橫酸鹽、=乙基艦化物、鋼鹽、鐘鹽、巧鹽、鋒鹽、儀鹽、二乙胺、 乙醇胺、二乙醇胺、膽酸鹽(cholinate)、賴氨酸鹽、葡甲胺、節(jié)星青霉素 W及氨下S醇。
[0378] 含有活性成分的組合物可W是適合用于預(yù)定的給藥方法的任何形式。在一些實施 方案中，本文中所述的方法和/或組合物中的化合物可通過口服給藥、直腸給藥、經(jīng)粘膜給 藥、腸道給藥、腸內(nèi)給藥、局部給藥、透皮給藥、銷內(nèi)給藥、屯、室內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給 藥、眼內(nèi)給藥和/或腸胃外給藥來提供。
[0379] 當(dāng)將化合物通過口服給藥進行給藥時，可制備例如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油 性混懸劑、可分散性散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或馳劑。用于口服使用的組 合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知用于制備藥物組合物的任何方法制備，并且運樣的組合物可含有一 種或多種物質(zhì)，其包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，W提供適口的制劑。含有與非毒性 藥學(xué)上可接受的賦形劑(其適合用于制備片劑)混合的活性成分的片劑是可接受的。運些賦 形劑可W是，例如惰性稀釋劑，如碳酸巧或碳酸鋼、乳糖、憐酸巧或憐酸鋼;造粒劑和崩解 劑，如玉米淀粉或藻酸;粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；W及潤滑劑，如硬脂酸儀、硬脂酸 或滑石粉。片劑可W是未包衣的，或者可將其通過已知技術(shù)(包括微囊化)包衣W延遲胃腸 道中的崩解和吸附，并由此提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可使用延遲材料，如單獨或與 蠟一起的單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。
[0380] 用于口服使用的制劑還可W硬明膠膠囊劑的形式存在，其中可將活性成分與惰性 固體稀釋劑(如憐酸巧或高嶺±)混合;或W軟明膠膠囊劑的形式存在，其中可將活性成分 與水或油介質(zhì)(如花生油、液狀石蠟或橄攬油)混合。
[0381] 適用于腸胃外給藥的制劑包括水性和非水性等滲無菌注射溶液劑，其可包含例 如，抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使得制劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)；W及水性和非 水性無菌混懸劑，其可包含助懸劑和增稠劑。所述制劑可存在于單位劑量或多劑量的密封 容器中，例如安飯和小瓶，并可W在冷凍干燥(凍干)條件下儲存，其僅需使用前即刻加入無 菌液體載體(例如注射用水）。注射溶液劑和混懸劑可由之前描述種類的無菌散劑、顆粒劑 和片劑制備。
[0382] 在一些實施方案中，單位劑量制劑包含每日劑量或單位、每日亞劑量或者其適宜 部分的藥物。然而會理解，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，任何特定患者的具體劑量水平會取決 于多種因素，其包括所用具體化合物的活性;被治療個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別 和飲食;給藥時間和途徑;排泄速率;之前給藥的其它藥物；W及進行治療的特定疾病的嚴 重性。
[0383] 化合物的合成
[0384] W下用于制備環(huán)狀前藥化合物的操作說明用于制備所述化合物的一般操作，其適 用于包含憐酸醋、麟酸醋、氨基憐酸醋、簇酸和醇的藥物。可將前藥在藥物合成的不同階段 引入。在一些實施方案中，由于運些基團對于多種反應(yīng)條件的一般敏感性，將它們在較晚的 階段引入?？芍苽浒瑧z中屯、處單個異構(gòu)體的光學(xué)純前藥，例如通過將非對映異構(gòu)體通過 柱色譜法和/或結(jié)晶的組合分離，或者通過手性活化的憐(麟)酸醋中間體的對映選擇性合 成。
[0385] 路線I描述合成式I的環(huán)狀憐(麟)酸醋前藥化合物的一般策略。第一策略從將結(jié)構(gòu) 1的二徑基化合物(其中Z不是雜原子)用=氯氧憐處理開始，W生成結(jié)構(gòu)2的環(huán)狀憐酸醋。結(jié) 構(gòu)2的環(huán)狀憐酷氯與結(jié)構(gòu)3的醇衍生化合物的偶聯(lián)反應(yīng)提供結(jié)構(gòu)4的最終化合物。當(dāng)Z為雜原 子時，可使用另外的策略，其中將結(jié)構(gòu)3的醇化合物通過用=氯氧憐的憐酷化和通過樹脂的 酸水解的兩步序列來轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)5的單憐酸醋。然后將結(jié)構(gòu)5的單憐酸醋用結(jié)構(gòu)6的二氯化 合物在硝酸銀的存在下處理W得到結(jié)構(gòu)4的最終產(chǎn)物。
[0386] 路線 I
[0387]
[0388] 路線II描述合成式I的環(huán)狀氨基憐酸醋或麟酷胺化物前藥化合物的一般策略。將 結(jié)構(gòu)7的徑基氨基化合物（其中Z不是雜原子）用=氯氧憐處理得到結(jié)構(gòu)8的環(huán)狀氨基憐酸 醋。將結(jié)構(gòu)3的具有徑基的生物藥劑與結(jié)構(gòu)8的前藥中間體偶聯(lián)，W得到結(jié)構(gòu)9的最終產(chǎn)物。 作為另外的選擇，將結(jié)構(gòu)10的氯代氨基化合物(其中Z為雜原子)順序地用=氯氧憐，然后用 離子交換樹脂處理，W得到結(jié)構(gòu)11的中間體，使其進行內(nèi)環(huán)化，隨后氯化為結(jié)構(gòu)8的環(huán)狀氨 基憐酸醋。
[0389] 路線 II
[0390
[0391 ] 路線III描述式I的2-氧代二氧雜氮雜憐雜苯(oxodioxazaphinine)前藥的一般合 成操作。將結(jié)構(gòu)12的生物藥劑衍生物用=氯氧憐處理，W得到結(jié)構(gòu)13的中間體，然后將其用 堿在結(jié)構(gòu)14的醒的存在下處理，W得到結(jié)構(gòu)15的最終產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)15的區(qū)域異構(gòu)體通過不同 的路線制備，其中將結(jié)構(gòu)16的化合物順序用二苯基憐酸醋在堿性條件下處理W得到結(jié)構(gòu)17 的中間體。對結(jié)構(gòu)17的中間體進行堿介導(dǎo)的內(nèi)環(huán)化得到結(jié)構(gòu)18的最終產(chǎn)物。
[0392] 路錶 TTT
[0393]
[0394] 路線IV描述式Ila的前藥的一般合成操作。將結(jié)構(gòu)19的苯甲醒衍生物用=氯氧憐 處理，W得到結(jié)構(gòu)20的中間體，然后將其在生物藥劑的酷氯衍生物的存在下，在氯化鋒作為 催化劑下轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)21。脫保護，隨后通過堿處理，W得到結(jié)構(gòu)22的最終產(chǎn)物。
[0395] 路線 IV
[0396]
[0397] 路線V描述通過酸催化縮合或堿催化烷基化路線制備式III的環(huán)狀雙麟酸醋前藥 化合物的操作。結(jié)構(gòu)23的雙麟酸醋與結(jié)構(gòu)24的醒在酸催化劑的存在下的縮合反應(yīng)得到結(jié)構(gòu) 25的產(chǎn)物。作為另外的選擇，結(jié)構(gòu)23的雙麟酸醋與結(jié)構(gòu)26的面化物化合物在硝酸銀和/或堿 的存在下的烷基化得到結(jié)構(gòu)25的同一產(chǎn)物。
[039引 路線V
[0399
[0400]路線VI描述式IV的環(huán)狀縮醒前藥化合物的合成的一般策略。將結(jié)構(gòu)1的二徑基化 合物與結(jié)構(gòu)2的醒在催化量的酸的存在下縮合W得到結(jié)構(gòu)3的前藥。結(jié)構(gòu)2的醒化合物由相 應(yīng)的簇酸通過文獻中的標準操作制備。
[0401 ]路線 VI
[040
[0403] 式V-VII的化合物通過使用文獻中的標準條件，由相應(yīng)的酸和衍生物制備(例如參 見 J.E.Starrett, Jr.等人 J Med 畑 em 37:1857-1864(1994)和 J.K.Dickson 等人 J Med Chem 39:661-664(1996))。 實施例
[0404] 會理解W下為實施例，并且本實施方案不受運些實施例限制。
[0405] 如下文所列制備一些式I-VII的生物活性化合物。也制備一些式I-VII的非生物活 性化合物W說明如下文所列的合成方法學(xué)。
[0406] 實施例1
[0407] (23,31?，41?，51〇-2-(((7-氯-3-氧化-1，5-二氨苯并[6][1，3,2]二氧雜憐雜庚英 (dioxa地0S地epin)-3-基)氧基）甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基)-4-氣- 4-甲基四氨巧喃-3-基丙酸醋(化合物101)
[0408；
12345 根據(jù)路線I的合成策略，由（4-氯-1,2-亞苯基)二甲醇和核巧衍生物制備兩個非對 映異構(gòu)體的混合物的形式的化合物101。[M+HrC2iH23ClFN209P計算值：533.08 ;實測值： 533.1.4 NMR(400MHz，DMS0-d6)11.60(s，lH)，7.74(d，J = 8.4，lH)，7.66(dd，J = 4.8和 1.6， lH)，7.56-7.52(m，2H)，6.08(bs，lH)，5.72(d，J=8.4，lH)，5.40-5.10(m，4H)，4.45-4.31 (m，3H)，3.41-3.31(m，lH)，2.46(q，J = 7.6,2H)，1.33(d，J = 22.8,3H)，和1.06(t，J = 7.6， 3H). 2 實施例2 3 ( 2R，3R，4R，5R)-2-( ((4-(3-氯苯基）-2-氧化-1，3,5,2-S 氧雜憐雜己環(huán) 4 (trioxa曲OS地inan)-2-基)氧基）甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基)-4-氣- 5 4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物102)
[0412]
[0413] 可根據(jù)路線I的合成策略，由3-氯苯甲醒和核巧衍生物制備化合物102dMH+ = 534.06 (計算值）。
[0414] 實施例3
[0415] (2R，3R，4R，5R)-2-( ((6-(3-氯苯基)-5，5-二甲基-2-氧化-1，3，2-氧氮憐雜環(huán)己 燒（oxazaphos地inan)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基）-4-
氣_4-甲it而每而會巧如 1
[0416]
[0417] 根據(jù)路線II的合成策略，由3-氨基-1-(3-氯苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇和核巧衍 生物制備兩個非對映異構(gòu)體的1:1混合物形式的化合物1〇3d[M+H]+C23此8C1FN308P計算值： 561.13;實測值：561.2.lHNMR(400MHz，DMS0-d6)11.60(s，0.5H)，11.50(s，0.5H)，7.80- 7.20(m,5H),6.02(bs,lH),5.55-5.50(m,lH),5.40(s,lH),4.38-4.02(m,5H),2.13(s,3H), l.：M(d，J = 15.5，1.5H)，1.28(d，J = 15.5，1.5H)，0.92(s，3H，和0.73(s，3H).
[041引實施例4
[0419] (2R, 3R,4R,5R)-2-( ((5-(3-氯苯基)-1-異丙基-2-氧化-1,3,2-氧氮憐雜環(huán)戊燒 (oxazaphospholidin)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基）-4- 氣-4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物104)
[0420]
根據(jù)路線II的合成策略，由2-異丙基氨基-1-(3-氯苯基）乙-1-醇和核巧衍生物制 備兩個非對映異構(gòu)體的混合物形式的化合物104。[M+町C23此sClFNsOsP計算值:560.13;實 測值：560.2.111醒1?(4001化，0150-(16)11.59(3，巧），7.70-7.60(111，巧），7.50((1，1 = 9.6， lH)，7.44-7.40(m，3H)，6.10(bs，lH)，5.59-5.56(m，lH)，5.45(bs，lH)，5.22(bs，lH)，4.40- 4.16(m，3H)，3.90-3.72(m，lH)，3.40 9bs，lH)，3.14(bs，lH)，2.14(s，3H)，和1.38-1.12(m， 9H).
[04。] 實施例5
[042；3] 2 -乙氧基-4,6-二（化晚-3-基）-1，5,3,2-二氧雜氮雜憐雜苯 (dioxaza地OS地inine)2-氧化物(化合物105)
[0424]
[0425] 可根據(jù)路線II的合成策略，由煙酸和化晚-3-甲醒制備化合物105dMH+ = 319.07 (計算值）。
[0426] 實施例6
[0427] (2R，3R，4R，5R)-2-( ((7-(3-氯苯基)-4-甲基-2-氧化-1，3，4，2-二氧雜氮雜憐雜 環(huán)庚燒（dioxaza地os地epan)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)- 基)-4-氣-4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物106)
[0428]
[0429] 根據(jù)路線II的合成策略，由4-徑基-1-(3-氯苯基)下-1-醇和核巧衍生物制備兩個 非對映異構(gòu)體的混合物形式的化合物106。[M+H]+C22此5CIFN2O9P計算值：562.11;實測值： 562.2.4 NMR(400MHz，DMS0-d6)11.56(s，lH)，7.76(d，J = 8.4，lH)，7.45-7.35(m，4H)，6.15 (m,lH),5.66(t J = 4.4,lH),5.38-5.22(m,2H),3.25(bs,lH),2.95-2.88(m,lH),2.81(s, 1.5H)，2.79(s，1.5H)，2.14(s，3H)，2.05-1.60(m，4H)，和1.33(d，J = 23,3H).
[0430] 實施例7
[04：31 ] (IS，3R，7S，8S，8aR)-3，7-二甲基-8-(2-( (2S，4R)-4-( (2-氧化-4，6-二川比晚-3- 基)-1，5,3,2-二氧雜氮雜憐雜苯-2-基)氧基)-6-氧代四氨-2H-化喃-2-基）乙基)-1，2,3， 西怠西呂名?物n〇7')
[0432；
[0433]可根據(jù)路線II的合成策略，由煙酸、化晚-3-甲醒和辛伐他汀制備化合物107DMH+ = 691.30(計算值）。
[0434] 實施例8
[0435] (23,31?，41?，51〇-2-(((4-(3-氯苯基）-2-氧化-1，3,2-二氧雜憐雜環(huán)庚燒 (dioxaphosphepan)-2-基）氧基）甲基）-5-(2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-l(2H)-基）-4-氣- 4-甲基四氨巧喃-3-基乙酸醋(化合物108)
[0436；
[0437] 根據(jù)路線II的合成策略，由4-徑基-1-(3-氯苯基)下-1-醇和核巧衍生物制備兩個 非對映異構(gòu)體的混合物形式的化合物108D[M+HrC22出5CIFN2O9P計算值：547.1;實測值： 547.2.^ NMR(400MHz,DMSO-de)11.58(s,IH),7.75-7.38(m,5H),6.05-5.20(m,4H),4.43- 4.03(m，5H)，2.14(s，3H)，2.10-1.90(m，3H)，l.：34(d，J = 22，1.5H)，和1.27(d，J = 22, 1.甜）.
[0438] 實施例9
[0439] 2-?基-2-氧化-4H-苯并[d][l ,3,2]二氧雜憐雜苯(dioxa曲os地inin)-4-基乙酸 醋(化合物109)
[0440]
[0441] TRWm巧1VH、」一般路線，由2-徑基苯甲醒(使用芐基作為保護基）制備二異丙基乙 基胺鹽形式的化合物109。[M-扣乂姐906P計算值:243.01;實測值:243.00。
[04創(chuàng) 實施例10
[0443] 2,4-二徑基-6-苯乙基-1,5,2,4-二氧雜二憐雜環(huán)己燒(dioxadi 地osphinane)2, 4-二氧化物(化合物110)
[0444
12 根據(jù)路線V的一般路線，由3-苯基丙醒和亞甲基雙(麟酸醋）制備S乙胺鹽形式的 化合物110。[M+H]乂 10出4〇6P2計算值：293.03;實測值：293.05.lHNMR(300MHz，CD30D)7.28- 7.06(m，5H)，5.67-5.57(m，lH)，3.17(q，J = 7.4，細），2.76(t，J = 8.1，2H)，2.38(t，J = 28， 2H)，2.07-1.92(m，2H)，和1.29(t，J = 7.4,9H). 2 實施例11
[0447] 2,4-二徑基-6-苯乙基-1,3,5,2,4-S 氧雜二憐雜環(huán)己燒（trioxadiphosphinane) 2,4-二氧化物(化合物111)
[044引
[0449] ，由3-苯基丙醒和焦憐酸醋制備S乙胺鹽形式的化合物 lll〇[]V 01;實測值：295.15.4醒尺(4001化，〔0300)7.30-7.12(111， 5H)，5. l，J = 7.4，細），2.75(t，J = 7.5,2H)，2.08-1.95(m，2H)，和 1.30(1
[0450]
[0451] 甄基)氧基)-3-苯基丙基乙酸醋(化合物112)
[0452]
[0453] 根據(jù)路線V的一般路線，由1-氯-3-苯基丙基乙酸醋和焦憐酸醋制備=乙胺鹽形式 的化合物 112。[M+H]+CiiHi6〇7P2計算值：355.03 ;實測值：356.90.1h NMR(400MHz，CD30D) 7.28-7.12(m,5H),6.60-6.52(m,lH),3.17(q J = 7.4,12H),2.80-2.72(m,2H),2.16-2.04 (m,2H),2.04(s,3H),1.30(t J = 7.4,18H).
[0454] 實施例13
[0455] 9-普巖1巧-1 1-^巖17\；^二鍵^憐酸醋）（化合物113)
[0456] 123 根據(jù)路線V的一般路線，由1-氯-3-苯基丙基乙酸醋和焦憐酸醋制備二異丙基乙基 胺鹽形式的化合物 113。[M+H]+C姐i6〇i4P4計算值:472.95;實測值:473.00.1h NMR(400MHz， CD3〇D)7.28-7.12(m，5H)，5.75-5.65(m，lH)，3.20(q，J = 7.4,6H)，2.77(t，J = 7.5,2H)， 2.06-1.95(m,2H),1.30(t J = 7.4,9H). 2
[0側(cè)]實施例14 3 1-((二叔下氧憐酷基)氧基)-3-苯基丙基乙酸醋）（化合物114)
[0460；
[0461； -氯-3-苯基丙基乙酸醋和二叔下基四下基錠憐酸醋制
備化^ 值:773.37;實測值:773.0。
[0462；
[0463； j)雙(憐酸醋）（化合物115)
[0464；
[0465； ，1-二艦-3-苯基丙烷和二苯基銀憐酸醋制備化合物 115。 [ ;實測值：616.90.4 NMR(300MHz，CDCl3)7.40-7.03(m， 25H), n，2H)，和2.24-2.15(m，2H).
[0466_
[0467； j)雙(憐酸醋）（化合物116)
[0468；
[0469] 根據(jù)路線V的一般路線，由1，1-二艦-3-苯基丙烷和二乙基銀憐酸醋制備化合物 116。 [M+H] +Ci訊3〇〇8P2計算值：424.14;實測值：424.3.1h 醒R(400MHz，CD30D) 7.71 (dd，J = 6.0和3.6,IH),7.61(t，J=3.6,IH),7.30-7.21(m，3H),5.95-5.89(m，lH),4.22-4.13(m, 8H)，2.78(t，J = 7.8,2H), 1.74-1.67(m，2H),和 1.:34-1.25(m，12H).
[0470] 實施例17
[0471 ] ((4,5-順式)-2-( (Z)-十屯碳-8-締-1-基)-1,3-二氧戊環(huán)-4,5-二基)二甲醇(化
[0473] 根據(jù)路線VI的一般路線，由（Z)-9-十八碳締醒和內(nèi)消旋赤薛糖醇制備化合物117 dIh NMR(400MHz，CDCl3)5.37(bs，2H)，4.55(t，J = 5.2，lH)，4.18(dd，J=10.8和5.2，lH)， 合物117^ 1 3.95-3.76(m,3H),3.53-3.38(m,2H),2.08-2.00(m,4H),1.68-1.60(m,4H),1.40-1.25(m, 20H),和 0.91(t，J = 6.4,3H).
[0474] 實施例18
[0475] (Z)-(2-(十屯碳-8-締-1-基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基）甲醇(化合物118)
[0476]
[0477] 根據(jù)路線VI的一般路線，由（Z)-9-十八碳締醒和甘油制備立體異構(gòu)體的混合物形 式的化合物 118。4 NMR(400MHz，CDCl3)3.37(bs，2H)，4.18-4.08(m，2H)，3.95-3.87(m，lH)， 3.80-3.55(m，4H),2.10-1.99(m，4H),1.68-1.57(m，3H),1.45-1.28(m，21H),和0.91(t，J= 6.8,3H).
[0478] 實施例19
[0479] (Z)-(2-(十屯碳-8-締-1-基）-1,3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基二甲基憐酸醋（化合物 119)
[0480]
[0481 ]由化合物118和二甲基氯憐酸醋制備立體異構(gòu)體的混合物形式的化合物119 醒 R(400MHz，CDCl3) 5.34-5.27 (m，2H) ,4.92( t，J = 4.2,0.5H) ,4.82( t，J = 4.2,0.5H), 4.28-3.81(m,5H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),1.98-1.90(m,3H),1.62-1.53(m,3H),1.28- 1.17(m，22H)，和0.81(t，J = 6.0,3H).
[0482] 實施例20
[0483] 2-(化晚-3-基)-1,3-二氧雜環(huán)己燒-5-基油酸醋(化合物120)和(2-(化晚-3-基)- 1巧、油面寮西Srik冶'物II 91^
[0484
[0485]由油酸、煙醒和甘油制備立體異構(gòu)體的混合物形式的化合物120和121。簡言之，將 煙醒與甘油在酸催化劑的存在下縮合，W得到5-元環(huán)和6-元環(huán)縮醒的混合物，將其用油酷 氯處理，W形成相應(yīng)的醋化合物120和121。[M+HrC27H43N04計算值：446.32;實測值： 446.4.1H NMR(400MHz，CDCl3)8.66-8.54(m，2H)，7.94(t J=10，lH)，7.46(bs，lH)，5.99(s, 0.5H),5.87(s,0.5H),5.33(bs,2H),4.55-3.81(m,5H),2.40-2.25(m,2H),2.02(bs,4H), 1.70-1.55(m，2H), 1.28-1.17(m，20H),和 0.88(t，J = 6.0,3H).
[04化]實施例21
[0487] N-(5,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧雜憐雜環(huán)己燒(dioxa地os地inan)-2-基）油 酷胺(化合物122)
[0488]
[0489] 由油酸、2,2-二甲基丙-1，3-二醇和S氯氧憐制備化合物122。簡言之，將2,2-二甲 基丙-1,3-二醇用=氯氧憐處理，W形成相應(yīng)的環(huán)氯憐酸醋，然后使其與油酷胺反應(yīng)，W得 到化合物122。[M+H]乂23H44NO4P計算值:430.30;實測值:430.6.1h NMR(400MHz，CD30D)5.35 (bs，2H)，4.40(d，J = 10,2H)，4.01(dd，J = 20和10,2H)，2.38-2.02(m，4H)，1.65-1.56(m， 2H)，1.38-1.25(m，22H)，和0.92(t，J = 7.2,3H).
[0490] 實施例22
[0491] N-(5,5-二甲基-2-氧化-4-苯基-1，3,2-二氧雜憐雜環(huán)己燒-2-基）油酷胺(化合物 123)
[0492]
[0493] 由油酸、2,2-二甲基-1-苯基丙-1,3-二醇和=氯氧憐在與化合物122相同的反應(yīng) 序列中制備立體異構(gòu)體的混合物形式的化合物123。[M+H]+C2姐48N04P計算值:506.33;實測 值：506.4.lH醒R(400MHz，CDCl3)8.52(d，J=10.4，lH)，7.35-7.30(m，5H)，5.82(s，lH)， 5.28(bs，2H)，4.84(d，J=10，lH)，3.92(dd，J = 23和10，lH)，2.32-2.26(m，2H)，1.96-1.89 (m，4H),1.60-1.53(m，2H),1.30-1.15(m，20H)，l.04(s，3H)，0.82(t，J=6.8,3H),和0.76 (s，3H).
[0494] 實施例23
[04巧]1-( (5，5-二甲基-2-氧化-4-苯基-1，3，2-二氧雜憐雜環(huán)己燒-2-基)氧基）乙基油 酸醋(化合物124)
[0496
[0497」由油酸、2,2-二甲基-1-苯基內(nèi)-1,3-二醇和S氯氧稱制備立體異構(gòu)體的混合物形 式的化合物124。簡言之，將油酸在二氯甲燒中用草酷氯處理W轉(zhuǎn)化為酷氯，然后將油酷氯 用副醒和氯化鋒在乙臘中于60-65°C下處理W得到1-氯乙基油酸醋。然后使油酸醋與2-氯- 5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧雜憐雜環(huán)己燒2-氧化物（由2，2-二甲基-1-苯基丙-1，3-二 醇和S氯氧憐制備）反應(yīng)，W在色譜法純化后得到終產(chǎn)物形式的化合物124。[M+Na] + C3l曲l06P計算值：573.33;實測值：573.4.lHNMR(400MHz，CDCl3)7.32-7.17(m，5H)，6.67- 6.61(m，lH)，5.37(s，lH)，5.28(bs，2H)，4.39(d，J=10.8，lH)，3.89((1(1(1，1 = 24，11.8和 3.6,lH),2.32-2.26(m,2H),1.96-1.89(m,3H),1.60-1.50(m,5H),1.26-1.12(m,21H),0.95 (d，J = 8.8,3H)，0.81(t，J = 6.8,3H)，和0.73(s，3H).
[04巧]生物學(xué)實施例
[0499] 使用方法的實施例包括W下。會理解，W下是實施例，并且實施方案不限于運些實 施例。
[0如0] 實施例A:體外通過大鼠肝微粒體激活前藥類似物。通過LC-MS/MS定量 [0501]在通過大鼠肝微粒體部分催化的反應(yīng)中測試前藥化合物被激活為活性藥物。
[0如。方法;
[0503]測試前藥化合物被分離自大鼠（用地塞米松誘導(dǎo)W增強CYP3A4活性）的肝微粒體 激活。反應(yīng)在0.1M K出K)4(pH 7.4)中，在2mM NADPH和肝微粒體（Img/mL)的存在下進行。將 反應(yīng)混合物在化pendorf Thermomixer5436(37°C，速度6)中解育5分鐘。通過加入1.5體積 甲醇終止反應(yīng)。通過在化pendorf微量離屯、機中Wl4,000rpm離屯、20分鐘使所得的提取物澄 清。將上清液(200iiL)在真空下蒸發(fā)并加熱至干燥。將干燥的殘渣用20化L水重構(gòu)，并將混合 物在14,00化pm下離屯、10分鐘。將35化等分部分的上清液和35化等分部分流動相A的混合物 通過LC-MS/MS分析。通過使用MS/MS模式檢測活性化合物，并基于與標準活性化合物的比較 進行定量。
[0如4] 實施例B:在與前藥化合物解育后活性化合物在肝細胞中的蓄積 [0505]評價前藥化合物在新鮮分離的大鼠肝細胞中生成活性化合物的能力。
[0如引方法;
[0如7]根據(jù)由G;roen(G;roen,A.K.等人，Eur.J.Biochem 122:87-93(1982))修改的Berry 和Friend的方法（Ber巧，M.N.Friend，D.S. J.Cell Biol.43:506-520( 1969))，由飼養(yǎng)的 Sprague-Dawl巧大鼠（250-300g)制備肝細胞。將肝細胞（20mg/mL濕重，>85 %錐蟲藍活力） 在37°C下于含有20mM葡萄糖和Img/mL BSA的2mL Krebs-碳酸氨鹽緩沖液中，在1-250咖前 藥化合物(來自DMS0中的25mM儲備溶液)的存在下解育2小時。解育后，將1600化等分部分的 細胞懸浮液離屯、，并將3(K)化乙臘加入到片狀沉淀物中，滿旋并超聲處理直至片狀沉淀物破 裂。然后加入2(K)化水W制成60%乙臘溶液。在14,000rpm下離屯、10分鐘后，將所得的上清液 轉(zhuǎn)移到新小瓶中，并在室溫下于Savant SpeedVac Plus中蒸發(fā)至接近干燥。將干燥的殘渣 用20化L水重構(gòu)，并將混合物在14，000巧m下離屯、10分鐘。將35化等分部分上清液和35化等 分部分流動相A (20 %甲醇中的20mM N-N-二甲基己胺和1 OmM丙酸）的混合物通過LC-MS/MS 分析。通過使用MS/MS模式(M-/78.8)檢測活性化合物，并基于與標準活性化合物的比較進 行定量。
[0如引實施例C: 口服給藥活性化合物及其前藥后的組織分布
[0509] 關(guān)于在肝中和其它可能為毒性祀標的器官中的它們的母體活性化合物，比較前藥 的肝特異性。
[0510] 方法=
[0511] 將核巧類似物和它們的前藥W5-20mg/kg通過口服強飼向禁食的大鼠給藥?；钚?物和前藥在血漿和口靜脈中的濃度通過HPLC-UV測定，并且肝、骨骼肌、屯、臟、腎、小腸和其 它器官中的濃度通過LC-MS使用標準色譜法測量。結(jié)果表明前藥化合物的肝祀向性，并提供 前藥比活性化合物改善的安全性的證據(jù)。運可僅通過前藥提供的肝祀向性來實現(xiàn)。
[0512] 在本說明書中使用的表示成分的量、反應(yīng)條件等的全部數(shù)值在所有情況下理解為 通過術(shù)語"約"修飾。因此，除非有相反說明，本文中示出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可根據(jù)尋 求獲得的期望性質(zhì)而改變。至少，并且不試圖將等同物理論的應(yīng)用限制至要求本申請優(yōu)先 權(quán)的任意申請中的任意權(quán)利要求的范圍，應(yīng)根據(jù)有效數(shù)字的數(shù)值和普通的約數(shù)方法對各個 數(shù)字參數(shù)進行解釋。
[0513] 本文中所使用的程度的語言（如本文中所使用的術(shù)語"大約"、"約"、"一般"和"基 本上"）表示接近所述值、量或特性的值、量或特性，其仍表現(xiàn)期望的功能或?qū)崿F(xiàn)期望的結(jié) 果。例如，術(shù)語"大約"、"約"、"一般"和"基本上"可指在所述量的小于10%之內(nèi)、小于5%之 內(nèi)、小于1 %之內(nèi)、小于0.1 %之內(nèi)和小于0.01 %之內(nèi)的量。作為另外的實例，在某些實施方 案中，術(shù)語"一般平行"和"基本上平行"是指偏離準確平行小于或等于15°、10°、5°、3°、1°、 0.1°等的值、量或特性。類似地，在某些實施方案中，術(shù)語"一般垂直"和"基本上垂直"是指 偏離準確垂直小于或等于15°、10°、5°、3°、1°、0.1°等的值、量或特性。
[0514] W上說明書公開數(shù)種方法和材料?？蓪Ρ景l(fā)明的方法和材料進行修改，也可對制 備方法和設(shè)備進行修改。根據(jù)對本文中公開的本發(fā)明的公開內(nèi)容或?qū)嵺`的考慮，運樣的修 改對本領(lǐng)域技術(shù)人員會是明顯的。因此，不意圖將本發(fā)明局限于本文中公開的具體實施方 案內(nèi)，相反，本發(fā)明涵蓋來自本發(fā)明實際范圍和精神內(nèi)的所有修改和替換。
[0515] 將本文中所有引用的參考文獻(包括但不限于公布和未公布的申請、專利和參考 文獻）W其整體通過援引加入本文，并因此為本說明書的一部分。如果通過援引加入的出版 物和專利或?qū)＠暾埮c本說明書中包含的公開內(nèi)容相矛盾，則W本說明書意圖替代和/或 優(yōu)先于任意運樣相矛盾的材料。
【主權(quán)項】
1. 式I的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R1和R2各自獨立地選自H、M、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的心-以雜烷基、任選 被取代的&_〇5烷氧基、任選被取代的&-〇5酰氧基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基； R3選自Η和任選被取代的心-以烷基;或者R3任選地與R2形成任選被取代的環(huán);或者R 3連 同R2形成亞甲基或其衍生物;或者R3連同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者當(dāng)Ζ或Υ'為Ν 時，R3任選地形成與Ζ或疒的鍵； Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X選自Cl、0R4、NR4R5、任選被取代的&-C6烷基和Μ; Y和疒各自獨立地為〇或NR4;或者V為CH2或不存在； Z選自0、NR5、CR8R6、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z為選自任選被取代的&-C6烷基、任選 被取代的&_〇5烷氧基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基的2-5個原子的間隔基； R4選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R5選自H、M、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的&-〇5雜烷基和任選被取代的&-〇5酰 基； R6選自F、C1、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基;或者R6為Η，條件是R 1 或R2或R8通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核心碳原子； R7選自Η、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R8選自F、C1、Μ、任選被取代的Q-C6烷基和任選被取代的Q-C6雜烷基;或者R8為Η，條件 是R1或R2通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核心碳原子； 條件是妒、1?2、妒、妒和乂中的至少一個為12. 式la的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R1選自H、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R2和R3各自獨立地選自Η和任選被取代的&-(：6烷基;或者R 2和R3任選地形成任選被取代 的環(huán)；或者R2和R3任選地形成亞甲基或其衍生物；或者R2和R 3任選地形成氧代基或其衍生 物； Μ為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； Υ和疒各自獨立地為〇或NR4;或者V為CH2; Z選自0、NR5、CR8R6、C = 0、C = NR7和不存在;或者Z為選自任選被取代的&-C6烷基、任選 被取代的&_〇5烷氧基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基的2-5個原子的間隔基； R4選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R5選自H、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的(^-(：6雜烷基和任選被取代的(^-(： 6酰 基； R6選自F、C1、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基;或者R6為Η，條件是R 1 或R2或R8通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核心碳原子連接； R7選自Η、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R8選自F、C1、Μ、任選被取代的Q-C6烷基和任選被取代的Q-C6雜烷基;或者R8為Η，條件 是R1或R2通過氧-碳(0-C)鍵連接至環(huán)核心碳原子。3. 式lb的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R2和R3獨立地選自Η和任選被取代的心-以烷基；或者R2和R 3任選地形成任選被取代的 環(huán)；或者R2和R3任選地形成亞甲基或其衍生物;或者R2和R3任選地形成氧代基（=0)或其衍 生物； Μ為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X選自C1、任選被取代的&-C6烷基、NR4R5和OR4; Y和疒各自獨立地為〇或NR4;或者V為CH2或不存在； Z選自0、冊5、以妒)2、0 = 0、〇=冊7和不存在;或者2為選自任選被取代的(：1-(：6烷基、任選 被取代的&_〇5烷氧基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基的2-5個原子的間隔基； R4選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R5選自H、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的(^-(：6雜烷基和任選被取代的(^-(： 6酰 基； R6選自F、C1、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基;或者R6為H，條件是Μ 或R2通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核心碳原子連接； R7選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基。4. 式Ic的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：R1選自H、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的芳基和任 選被取代的雜芳基； R3選自Η和任選被取代的心-以烷基；或者R3連同Μ形成亞甲基衍生物；或者當(dāng)Z或Y'為N 時，R3任選地形成與Ζ或疒的鍵； Μ為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X選自Cl、0R4、NR4R5和任選被取代的&-〇5烷基； Y和疒各自獨立地為〇或NR4; Z選自0、冊5、以妒)2、0 = 0、〇=冊7和不存在;或者2為選自任選被取代的(：1-(：6烷基、任選 被取代的&_〇5烷氧基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳 基的2-5個原子的間隔基； R4選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R5選自H、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的(^-(：6雜烷基和任選被取代的(^-(： 6酰 基； R6選自F、C1、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基;或者R6為Η，條件是R 1 或Μ通過氧-碳(0-C)鍵與環(huán)核心碳原子連接； R7選自Η、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基。5.式Id或Ie的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R2和R3獨立地選自Η和任選被取代的(^-〇5烷基;或者R3連同Μ或R 2形成亞甲基衍生物;或 者R3連同Μ或R2形成任選被取代的環(huán)；或者R3連同R2形成氧代基（=0)或其衍生物;或者當(dāng)Ζ 或r為Ν時，R3任選地形成與Ζ或疒的鍵； Μ為生物藥劑、生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X選自Cl、0R4和任選被取代的&-〇5烷基； Y和Y'各自獨立地為〇或N;或者Y'為CH2; Z選自0和NR5; R4選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R5選自H、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的(^-(：6雜烷基和任選被取代的(^-(： 6酰 基。6. 式Ila或lib的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R21選自H、M、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的&-〇5烷 氧基、任選被取代的&-〇5酰氧基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； Q為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； X2選自Cl、OR24、N(R24)2任選被取代的C 2-C6烷基和Μ; X/2選自 C1、N(R24)2 和OR24; γ2和r2各自獨立地為0或NR24; R24選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； 條件是R21和X2中的至少一個為M。7. 式III的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R31為Η;或者當(dāng)X3為N時，R31任選地形成與Μ或X3的鍵； R32和R33各自獨立地選自Cl、0Η、ΝΗ2、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的&-〇5燒氧 基和任選被取代的&-C6烷基氨基； Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X3 為喊NR34; Υ3選自0、NR34和任選被取代的&-〇5烷基； R34選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基。8. 式IV的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R41為Η;或者當(dāng)X4為N時，R41任選地形成與Μ或X4的鍵； Ζ4選自0?46妒7、(：(0)、(：(0)0、(：(0)順 48、502、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R42、R43、R44、R45、R46和R 47各自獨立地選自Η、0Η、氨基、任選被取代的&-C6烷基、任選被取 代的Q-C6烷氧基、任選被取代的(^-(： 6酰氧基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被取代的磷 酸酯、任選被取代的膦酸酯、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán);或者R 44和R45獨立地 或一起任選地與R42、R43、R 46或R47連接以形成任選被取代的環(huán);或者R44任選地為Μ;或者R44和 R45-起任選地形成氧代基（=〇)或其衍生物； Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X4選自 0、NR48、NC(0)R48、NS(0)2R49 和 NP(O)(R50)2; R48選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R49選自NH2、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R5()選自0Η、ΝΗ2、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的&-〇5烷氧基和任選被取代的Q-C 6烷基氨基； η為0、1、2或3。9.式Va、Vb或Vc的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R51和R52各自獨立地選自H、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的&-〇5雜烷基、任選被 取代的Q-C6烷氧基、任選被取代的(^-(：6酰氧基、任選被取代的(^-(：6?；被⑷芜x被取代 的磷酸酯、任選被取代的膦酸酯、任選被取代的氨基磷酸酯、任選被取代的&-C 6芳基和任選 被取代的雜芳基;或者R51和R52-起任選地形成氧代基（=〇)或其衍生物； R53和R54各自獨立地選自Cl、0Η、ΝΗ2、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的&-〇5燒氧 基、任選被取代的(^-〇5烷基氨基、任選被取代的&-〇5酰基氨基、任選被取代的芳基氧基、任 選被取代的磷酸酯、任選被取代的膦酸酯和任選被取代的雜芳基氧基；或者R 53任選地與 R51、R54或R56連接以形成任選被取代的5-、6_或7-元雜環(huán)； R55選自0Η、ΝΗ2、任選被取代的Ci-Cs烷基、任選被取代的(^-(：6烷氧基、任選被取代的Cr C6烷基氨基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基;或者R55任選地連接至R51或R 56以形 成任選被取代的環(huán)； R56選自H、&-C6烷基和&-C6雜烷基； Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X5 為 〇或NR56; η為0、1、2或3。10. 式Via、VIb或Vic的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R61和R62各自獨立地選自H、任選被取代的CrC6烷氧基、任選被取代的&-。 6烷基氨基、任 選被取代的&-C6酰氧基、-0CH2P(0)(R69)2和任選被取代的&-〇5酰基氨基;或者R 61和R62-起 任選地形成氧代基（=0)或其衍生物； R63、R64和R65各自獨立地選自Η、⑶2R 67、C(0) N(R67) 2、P (0) (R69) 2、任選被取代的Q-C6烷 基、任選被取代的(^-〇5烷氧基、任選被取代的(^-(：6酰氧基和任選被取代的(^-(：6雜烷基;或 者R 63、R64和R65中的兩個任選地連接以形成任選被取代的環(huán);或者R63任選地與R 68連接以形 成任選被取代的環(huán);條件是當(dāng)R61和R62形成氧代基（=0)時，CR 63R64R65不是直鏈&-(：4烷基； R66選自H、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的&-〇5烷氧基、任選被取代的(^-(： 6雜烷 基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基； R67和R68各自獨立地選自H、任選被取代的&-C6烷基和任選被取代的&-C6雜烷基； R69選自0H、任選被取代的&-C6烷基、任選被取代的&-〇5烷氧基和任選被取代的&-〇5烷 基氣基； Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥； X6 為 〇或NR68; Υ6選自不存在、〇、NR68和C (R68) 2。11. 式VII的化合物或者其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中： R71選自Η、0Η、任選被取代的Q-C6烷基、任選被取代的(^-(：6雜烷基、任選被取代的心-以 烷氧基、任選被取代的磷酸酯和任選被取代的膦酸酯； X7為〇或S; Υ7 為 Ν或 CR71; Μ為生物藥劑或者生物藥劑的部分或者生物藥劑的前藥。12. 權(quán)利要求1的化合物及其立體異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選 自：13. 權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一項的化合物，其中1為核苷抗病毒或抗 癌藥。14. 權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一項的化合物，其中Μ為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。15. 權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一項的化合物，其中]?選自腿6-(：(^還原 酶抑制劑、選擇性甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑、過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、貝特類藥 物、煙酸、膽汁酸和ω -3脂肪酸。16. 權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一項的化合物，其中Μ為葡萄糖調(diào)節(jié)劑。17. 權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一項的化合物，其中11選自過氧化物酶體 增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、葡萄糖生物合成抑制劑和二肽基肽酶4抑制劑。18. 權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一項的化合物，其中1為核激素受體調(diào)節(jié) 劑。19. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-18中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。20. 治療疾病、病癥或病況的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-18 中任一項的化合物。21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病、病癥或病況為肝的疾病、病癥或病況。22. 權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病、病癥或病況為代謝、心血管或激素性疾病，其中 在所述疾病、病癥或病況的生物化學(xué)終產(chǎn)物的產(chǎn)生和/或穩(wěn)態(tài)控制中涉及肝。23. 權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病、病癥或病況選自肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、 瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、血脂異常、高血糖 癥和激素性病況。24. 治療肝疾病的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-11中任一項 的化合物， 其中Μ為核苷抗病毒或抗癌藥。25. 治療血脂異常的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-11中任一 項的化合物， 其中Μ為脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。26. 權(quán)利要求24的方法，其中Μ選自HMG-CoA還原酶抑制劑、選擇性甲狀腺激素受體調(diào)節(jié) 劑、過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、貝特類藥物、煙酸、膽汁酸和ω -3脂肪酸。27. 治療高血糖癥的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-11中任一 項的化合物， 其中Μ為葡萄糖調(diào)節(jié)劑。28. 權(quán)利要求27的方法，其中Μ選自過氧化物酶體增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑、葡萄糖生物 合成抑制劑和二肽基肽酶4抑制劑。29. 治療激素性病況的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-11中任 一項的化合物， 其中Μ為核激素受體調(diào)節(jié)劑。30. 權(quán)利要求20-29中任一項的方法，其還包括向需要其的個體給藥有效量的至少一種 另外的治療劑。31. 將診斷顯像劑遞送至需要其的個體的肝的方法，其包括向所述個體給藥有效量的 權(quán)利要求1 -18中任一項的化合物。32. 權(quán)利要求20-29中任一項的方法，其中所述個體為哺乳動物。33. 權(quán)利要求20-29中任一項的方法，其中所述個體為人。34. 抑制細胞中病毒復(fù)制的方法，其包括使所述細胞與權(quán)利要求1-18中任一項的化合 物接觸。35. 在細胞中干涉分子通路或調(diào)節(jié)靶點的方法，其包括使所述細胞與權(quán)利要求1-18中 任一項的化合物接觸。36. 權(quán)利要求34或35的方法，其中所述細胞在體內(nèi)。37. 權(quán)利要求34或35的方法，其中所述細胞離體。38. 權(quán)利要求34或35的方法，其中所述細胞為肝細胞。39. 權(quán)利要求34或35的方法，其中所述細胞為哺乳動物的。40.權(quán)利要求34或35的方法，其中所述細胞為人的。
【文檔編號】C07F9/6571GK106061984SQ201580008367
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年2月11日
【發(fā)明人】L·智
【申請人】配體藥物公司