羧酸化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為羧酸化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、和溶 劑化物及其制備方法，包含這些物質(zhì)的藥物組合物以及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿酸是飲食和人體內(nèi)部嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在人體內(nèi)的環(huán)境中（pH7. 4, 37 度），尿酸是主要以尿酸鈉鹽的形式存在于血液中，正常人血清的尿酸值一般低于6mg/ dL。當(dāng)血清中的尿酸超過 7mg/dL時（Shi,etal，Nature2003, 425:516-523)，尿酸鈉鹽 就以結(jié)晶析出沉淀在關(guān)節(jié)和身體的其他部份而引起痛風(fēng)，尿結(jié)石，腎結(jié)石等疾病。有痛 風(fēng)的病人通常伴隨著其他的并發(fā)癥，包括高血壓，糖尿病，高脂血癥，脂代謝異常，動脈粥 樣硬化，肥胖，代謝病，腎病，心血管病和呼吸系統(tǒng)疾病等（Rock,et.al.，NatureReviews Rheumatology2013, 9:13-23)。在2002年，日本科學(xué)家Endou團(tuán)隊報道了陰離子轉(zhuǎn)運通道 蛋白URAT1是負(fù)責(zé)尿酸在腎臟重吸收的主要蛋白，他們同時發(fā)現(xiàn)有URAT1基因突變（導(dǎo) 致該蛋白合成中斷，引起非功能性蛋白）的人中的血尿酸只有正常人的十分之一（Enomoto et.al.，Nature2002417:447-452)。這些人類遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)證明了腎臟的URAT1陰離子轉(zhuǎn) 運蛋白對尿殹的血濃度起了非常重要的作用，并說明URAT1是一個很好的針對降低血液尿 酸的藥物的特異靶點。
[0003] 治療血尿酸升高而引起的痛風(fēng)及其并發(fā)癥的主要目標(biāo)是降低血液尿酸至低于 6mg/dL,主要方法有1)抑制尿酸的生成，如抑制黃嘌呤氧化酶（Xanthineoxidase)的藥 物別嘌呤醇（allopurinol),非布索坦（febuxostat) ;2)抑制尿酸的重吸收，如抑制腎臟 URAT1陰離子轉(zhuǎn)運通道蛋白的藥物苯澳馬隆（benzbromarone)和丙磺舒（probenecid)和正 在臨床研發(fā)中的lesinurad。
[0004] 除了URAT1外，腎臟還有其他一些陽離子轉(zhuǎn)運通道蛋白，如Glut9和0AT4等也被 發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒛蛩釓哪I小管中重吸收回血液。在人體中腎臟是尿酸的主要排泄途經(jīng)（70%)， 腸道系統(tǒng)（通過ABCG2等）擔(dān)負(fù)著30 %左右的尿酸排泄（Sakurai,et.al.，Current OpinioninNephologyandHypertension2013, 22:545-550)〇
[0005]人尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體（humanurateaniontransporterl，hURATl)，為陰離子 轉(zhuǎn)運體家族中的一員，位于腎近曲小管上皮細(xì)胞表面管腔側(cè)，主要參與尿酸在腎近曲小管 的重吸收。URAT1通過細(xì)胞內(nèi)的單價陰離子與管腔中的尿酸交換完成對尿酸的重吸收和少 量分泌。位于腎近曲小管還有陰離子轉(zhuǎn)運通道蛋白0AT4,它和URAT1有42%相似性（蛋白 氨基酸）。所以強(qiáng)有力的URAT1抑制劑通常對0AT4和其他一些陰離子轉(zhuǎn)運通道蛋白也會有 抑制。
[0006]目前臨床使用的降血液尿酸的藥物都存在一些副作用，如別嘌呤醇 (allopurinol)在一些人群中存在有生命危險的高敏性反應(yīng)，非布索坦（febuxostat)有心 血管副作用，而苯澳馬隆有肝臟毒性，已經(jīng)被賽諾菲從一些市場上收回。因此，尋找新型高 效低毒性的降低血液尿酸的藥物刻不容緩，并具有重大臨床意義和應(yīng)用前景。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中已有關(guān)于硫代乙酸鹽化合物的報道，例如CN102939279A中報道 了一類苯基硫代乙酸鹽化合物，CN103068801A中報道了一類硫代乙酸鹽化合物，其中 CN103068801A中的硫代乙酸鹽化合物本質(zhì)上是將CN102939279A的化合物的母核中苯基的 碳用1至4個N原子代替而得到。
[0008] 鑒于目前市場上的痛風(fēng)治療藥物種類十分有限，研制高效低毒的抗痛風(fēng)藥物具有 重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的一個目的是設(shè)計并合成一種羧酸化合物，及其 藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的再一個目的是提供所述羧酸化合物，及其藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物的制備方法。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的再一個目的是提供所述羧酸化合物，及其藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物在制備以URAT1為靶點的促尿酸排泄藥物中的用途。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的再一個目的是提供一種包含選自所述羧酸化 合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物中的一種或多種的藥物組合物。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的所述羧酸化合物由以下化學(xué)式I表示：
[0014][化學(xué)式I]
[0015]
[0016]其中，
[0017]X為C或N;
[0018]Y、W和Z分別獨立地為C或N;
[0019]A為S、N、S02、0 或不存在；
[0020] Q為取代或未取代的C1-6的直鏈或支鏈的亞烷基、取代或未取代的C3-6的亞環(huán) 烷基、取代或未取代的C6-12的亞芳基，其中取代基為-CD3、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、 C3-6的亞環(huán)烷基或鹵素；
[0021] Μ為H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0022] R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0023]Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-6的烷基或者相互連接成取代或未取代的C6-10的芳 香環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述取代的C6-10的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)中的取代基為鹵素、C1-3的烷基或C1-3的 烷氧基；
[0024]IT為-CN、羧基、羥基取代或未取代的C1-6烷基、羥基取代或未取代的C3-6環(huán)烷 基、羥基取代或未取代的包含1至3個選自0、S和N的雜原子的三元至六元雜環(huán)烷基。
[0025] 優(yōu)選地，
[0026]X為C或N;
[0027] Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0028]A為S、N、S02、0 或不存在；
[0029]Q為取代或未取代的C1-3的直鏈或支鏈的亞烷基、取代或未取代的C3-5的亞環(huán)烷 基、苯基，其中取代基為-⑶3、Cl-3的烷基、C3-5的環(huán)烷基、C3-5的亞環(huán)烷基或選自氟、氯、 溴和碘的鹵素；
[0030]Μ為H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0031]R1、!?2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0032] Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-3的烷基或者相互連接成取代或未取代的苯環(huán)結(jié)構(gòu)， 其中所述取代的苯環(huán)結(jié)構(gòu)中的取代基為鹵素、C1-3的烷基或C1-3的烷氧基；
[0033]IT為-CN、羧基、羥基取代或未取代的C1-3烷基、羥基取代或未取代的C3-5環(huán)烷 基、羥基取代或未取代的包含1至3個選自0、S和N的雜原子的三元至五元雜環(huán)烷基。
[0034] 更優(yōu)選地，
[0035]X為C或N;
[0036]Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0037]A為S、N、S02、0 或不存在；
[0038]Q為取代或未取代的C1-3的直鏈或支鏈的亞烷基、
s (順式或反式：
順式或反式）、
苯基，其中取代基為甲基、 乙基、丙基、-⑶3、C3-5的環(huán)烷基、C3-5的亞環(huán)烷基或氟；
[0039]Μ為Η ;
[0040]R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0041]Ra和Rb各自獨立地為氫或者相互連接成苯環(huán)；
[0042]Re為-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基取 代的環(huán)丙基、羥基取代的環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、羥基取代的氧雜環(huán)丙基或羥基 取代的氧雜環(huán)丁基。
[0043]進(jìn)一步優(yōu)選地，
[0044]X為C或N;
[0045] Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0046]A為S;
[0047] Q為取代或未取代的亞乙基、亞丙基、亞異丙基
(順式或反式）、
（順式或反式）、
苯基，其中取代基為甲基、 乙基、丙基、-cd3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或氟；
[0048]Μ為Η ;
[0049]R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0050] Ra和Rb各自獨立地為氫或者相互連接成苯環(huán)；
[0051]Re為-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基取 代的環(huán)丙基、羥基取代的環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、羥基取代的氧雜環(huán)丙基或羥基 取代的氧雜環(huán)丁基。
[0052] 在一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的所述羧酸化合物由以下化學(xué)式II表示：
[0053][化學(xué)式II]
[0054]
[0055]其中，
[0056]X為C或N;
[0057] Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0058]A為S、N、S02、0 或不存在；
[0059]Q為取代或未取代的C1-6的直鏈或支鏈的亞烷基、取代或未取代的C3-6的亞環(huán) 烷基、取代或未取代的C6-12的亞芳基，其中取代基為-CD3、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、 C3-6的亞環(huán)烷基或鹵素；
[0060]Μ為H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0061]R1、!?2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0062]Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-6的烷基或者相互連接成取代或未取代的C6-10的芳 香環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述取代的C6-10的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)中的取代基為鹵素、C1-3的烷基或C1-3的 烷氧基；
[0063]IT為-CN、羧基、羥基取代或未取代的C1-6烷基、羥基取代或未取代的C3-6環(huán)烷 基、羥基取代或未取代的包含1至3個選自0、S和N的雜原子的三元至六元雜環(huán)烷基。
[0064] 優(yōu)選地，
[0065]X為C或N;
[0066] Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0067] A為S、N、S02、0 或不存在；
[0068]Q為取代或未取代的C1-3的直鏈或支鏈的亞烷基、取代或未取代的C3-5的亞環(huán)烷 基、苯基，其中取代基為-⑶3、Cl-3的烷基、C3-5的環(huán)烷基、C3-5的亞環(huán)烷基或選自氟、氯、 溴和碘的鹵素；
[0069]Μ為H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0070]R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0071]Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-3的烷基或者相互連接成取代或未取代的苯環(huán)結(jié)構(gòu)， 其中所述取代的苯環(huán)結(jié)構(gòu)中的取代基為鹵素、C1-3的烷基或C1-3的烷氧基；
[0072]IT為-CN、羧基、羥基取代或未取代的C1-3烷基、羥基取代或未取代的C3-5環(huán)烷 基、羥基取代或未取代的包含1至3個選自0、S和N的雜原子的三元至五元雜環(huán)烷基。
[0073] 更優(yōu)選地，
[0074]X為C或N;
[0075] Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0076]A為S、N、S02、0 或不存在；
[0077] Q為取代或未取代的C1-3的直鏈或支鏈的亞烷基、


(順式或反式）、 （順式或反式） 苯基，其中取代基為甲基、 、 、. 乙基、丙基、-⑶3、C3-5的環(huán)烷基、C3-5的亞環(huán)烷基或氟；
[0078]Μ為Η ;
[0079]R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0080] Ra和Rb各自獨立地為氫或者相互連接成苯環(huán)；
[0081]Re為-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基取 代的環(huán)丙基、羥基取代的環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、羥基取代的氧雜環(huán)丙基或羥基 取代的氧雜環(huán)丁基。
[0082] 進(jìn)一步優(yōu)選地，
[0083]X為C或N;
[0084]Y、W和Z分別獨立地為C或N ;
[0085]A為S;
[0086]Q為取代或未取代的亞乙基、亞丙基、亞異丙基、


(順式或反式 （順式或反式） 苯基，其中取代基為甲基、 \ 乙基、丙基、-cd3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或氟；
[0087]Μ為Η ;
[0088]R1、R2和R3各自獨立地為氫、鹵素或不存在；
[0089] Ra和Rb各自獨立地為氫或者相互連接成苯環(huán)；
[0090]Re為-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、羥基取 代的環(huán)丙基、羥基取代的環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、羥基取代的氧雜環(huán)丙基或羥基 取代的氧雜環(huán)丁基。
[0091] 根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，根據(jù)本發(fā)明的所述羧酸化合物選自以下具體化合物 1至41中：
[0092]
、
OH .、 ? Λ
[0095] 在本發(fā)明中，對本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽沒有具體限制，只要其能夠在 藥學(xué)上被接受即可，非限制性地包括，但不限制于，銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如銨 鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。
[0096] 本發(fā)明也包括經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，若非一或多個原子由具有與自然 界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代的情況外，否則該經(jīng)同位 素標(biāo)記的化合物與本文所述的彼等化合物相同?？刹⑷氡景l(fā)明化合物的同位素的實例包括 氫、碳、氮、氧、氟及氯的同位素，諸如 2H、3H、13C、14C、15N、1S0、170、1SF及36C1。
[0097] 本發(fā)明的某些經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物（例如，經(jīng)3H及14C標(biāo)記的化合物）可用于 化合物及/或基質(zhì)組織分布的鑒定中。氚化（即3H)及碳_14(即14C)同位素因其制備及 檢測方便而為尤其較佳。此外，經(jīng)諸如氘（即2H)的較重同位素取代可提供由更高代謝穩(wěn) 定性（例如，增加活體內(nèi)半衰期或減少劑量需求）所引起的某些治療益處，且因此可優(yōu)選用 于某些狀況中。本發(fā)明的經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物通常可通過與下文的流程及/或?qū)嵤├?所揭示的彼等程序類似的下列程序，通過用經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑 來制備。
[0098] 在本發(fā)明中，對本發(fā)明化合物的前藥沒有具體限制，只要其在生物體內(nèi)能夠代謝 成本發(fā)明化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。
[0099] 根據(jù)本發(fā)明的再一個目的提供了所述羧酸化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥 和溶劑化物的制備方法，所述方法包括：
[0100] 反應(yīng)式一：
[0101]
[0102] 步驟1 :將起始反應(yīng)物1-1溶于二氧六環(huán)中，加入醋酸鉀，加入雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯 (B2 (pin) 2)，加入鈀催化劑[1，1'_雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀，升溫反應(yīng)至反應(yīng)完 全。反應(yīng)液冷卻，加入冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相合并后用飽和食鹽水洗。有機(jī)相用 硫酸鈉干燥后旋干柱層析得化合物（1-2)。
[0103] 步驟2 :將3-溴-4-氯吡啶或2-溴-1-氯苯溶于二甲基甲酰胺和水中，一次加入 步驟1中得到的化合物（1-2)、碳酸鈉、鈀催化劑[1，Γ-雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化 鈀，之后升溫反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻，冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥后旋干柱層析得化合物（1-3)。
[0104] 步驟3 :將步驟2中得到的化合物（1-3)溶于二甲基甲酰胺中，加入硫化鈉，升溫 反應(yīng)，降至室溫后加入無水碳酸鉀，根據(jù)最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)加入相應(yīng)的反應(yīng)物（
升溫 繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻，冰水中淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥，過濾，旋干后得化合物（1-4)。粗品直接投下一步。
[0105] 步驟4:步驟3中得到的化合物（1-4)，氫氧化鋰，四氫呋喃和水室溫反應(yīng)過夜。濃 縮除去四氫呋喃，水相用二氯甲烷萃取，收集水相。水相用2Ν的鹽酸調(diào)節(jié)體系ΡΗ值為4~ 5,水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相合并干燥后旋干，制備得到最終化學(xué)式（1-5)的化合物。
[0106] 反應(yīng)式二：
[0107]
123 化合物（1-3)，根據(jù)最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)加入相應(yīng)的反應(yīng)物4
U苯酚，升溫 反應(yīng)過夜。然后，將反應(yīng)液降至室溫，加入乙醚，過濾。濾餅用反相制備色譜純化得到最終 產(chǎn)物（2-1)。 2 反應(yīng)式三： 3
[0111] 步驟1 :3-溴吡啶-4-醇或鄰溴苯酚（3-1)溶于四氫呋喃中，在0°C氮氣保護(hù)下依 次加入根據(jù)最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)加入相應(yīng)的反應(yīng)彳
三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，升 至室溫反應(yīng)，反應(yīng)液直接濃縮，硅膠制備板純化得到化合物（3-2)。
[0112] 步驟2 :將得到的化合物（3-2)，碳酸鈉水溶液，化合物（1-2)，四（三苯基膦）鈀 (0)加入到二氧六環(huán),加熱到80°C反應(yīng)12h。之后將反應(yīng)液降至室溫，向反應(yīng)液中加入乙酸 乙酯，用水和食鹽水萃洗。有機(jī)相干燥，過濾，濃縮，硅膠制備板純化得到化合物（3-3)。
[0113] 步驟3 :化合物（3-3)，氫氧化鋰或氫氧化鈉加入到四氫呋喃/水中，室溫反應(yīng)小 時。之后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH,向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水和食鹽水萃洗。有機(jī)相干 燥，過濾，濃縮，硅膠制備板純化得到化合物（3-4)。
[0114] 反應(yīng)式四：
[0115]
[0116] 步驟1 :將起始反應(yīng)物4-1溶于二氧六環(huán)中，加入醋酸鉀，加入雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯 (B2 (pin) 2)，加入鈀催化劑[1，1'_雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀，升溫反應(yīng)至反應(yīng)完 全。反應(yīng)液冷卻，加入冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相合并后用飽和食鹽水洗。有機(jī)相用 硫酸鈉干燥后旋干柱層析得化合物（4-2)。
[0117] 步驟2 :將3-溴-4-氯吡啶或2-溴-1-氯苯溶于二甲基甲酰胺和水中，一次加入 步驟1中得到的化合物（4-2)、碳酸鈉、鈀催化劑[1，Γ-雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化 鈀，之后升溫反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻，冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥后旋干柱層析得化合物（4-3)。
[0118] 步驟3 :將步驟2中得到的化合物（4-3)溶于二甲基甲酰胺中，加入硫化鈉，升溫 反應(yīng)，降至室溫后加入無水碳酸鉀，根據(jù)最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)加入相應(yīng)的反應(yīng)彩
升溫 繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻，冰水中淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用