一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟：（1）加成反應(yīng)：在惰性氣體保護(hù)下向反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑四氫呋喃100?120ml和催化劑二乙氰基氯化鈀20?40ml,控制溫度為80?100℃條件下，緩慢加入式(II)化合物與式(III)化合物，進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到式(I)化合物；（2）式(I)化合物的純化；本發(fā)明提出一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，即式(I)化合物的制備方法，嚴(yán)格控制各步驟中反應(yīng)體系的溫度狀態(tài)和反應(yīng)物的使用量，中間體式(I)化合物合成穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，提高產(chǎn)品收率和純度，減少了副反應(yīng)，達(dá)到降低生產(chǎn)成本、縮短反應(yīng)周期的目的。
【專利說明】
一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硼酸，為白色粉末狀結(jié)晶或三斜軸面鱗片狀光澤結(jié)晶，有滑膩手感，無臭味;溶于 水、酒精、甘油、醚類及香精油中，水溶液呈弱酸性;大量用于玻璃(光學(xué)玻璃、耐酸玻璃、耐 熱玻璃、絕緣材料用玻璃纖維）工業(yè)，可以改善玻璃制品的耐熱、透明性能，提高機(jī)械強(qiáng)度， 縮短溶融時(shí)間；硼酸的用途廣泛，比如:配制緩沖液;制備各種硼酸鹽;蟑螂和地毯中黑色甲 蟲的殺蟲劑;醫(yī)藥上用作止血藥和防腐劑;用作pH值調(diào)節(jié)劑、消毒劑、抑菌防腐劑等；用于制 取硼酸鹽、硼酸酯、光學(xué)玻璃、油漆、顏料、硼酸藥皂、皮革整理劑、印染助劑和醫(yī)藥上的消毒 劑等;用于電容器制造及電子元件工業(yè)，高純分析試劑，藥用消毒防腐及配制已曝光感光材 料沖洗加工藥液等;硼酸有防腐性，可作防腐劑，如木材防腐;在金屬焊接、皮革、照相等行 業(yè)以及染料、耐熱防火織物、人造寶石、電容器、化妝品的制造方面都用到它;還可作殺蟲劑 和催化劑用；農(nóng)業(yè)上含硼微量元素肥料，對(duì)許多作物有肥效，能增進(jìn)作物品質(zhì)和提高產(chǎn)量； 現(xiàn)有有機(jī)硼酸中間體的合成方法具有某些重要的缺陷，因?yàn)樗没衔锸菢O具毒性的、易 燃的、在潮濕下不穩(wěn)定的且難于控制；具體地，對(duì)于某些氨基芳基或氨基雜芳基化合物而 言，制備中間體亞胺衍生物是不可能的或僅在某種程度上可能，這是由于氨基的低反應(yīng)性、 所述前體分子的溶解性問題以及中間體亞胺衍生物在反應(yīng)條件下的低穩(wěn)定性;此外，亞胺 衍生物轉(zhuǎn)化為最終的氨基芳基或氨基雜芳基硼酸的產(chǎn)率是非常低的；因此，鑒于以上有必 要將其進(jìn)一步改進(jìn)，提高有機(jī)硼酸中間體的產(chǎn)量和質(zhì)量等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 有鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一 種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟： (1)加成反應(yīng):在惰性氣體保護(hù)下向反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑四氫呋喃100-120ml和催 化劑二乙氰基氯化鈀20_40ml，控制溫度為80-100°C條件下，緩慢加入式（II)化合物與式 (III)化合物，進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到式（I)化合物，
(2)式（I)化合物的純化:a、將式（I)化合物進(jìn)行抽濾，濾液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 將式（I)化合物初品加熱至220-260°C后20-30min，迅速通入液氮，冷卻至-5-0°C， 密封攪拌20_30h，析出晶體； c、 將析出的晶體抽濾、干燥后制得純化的式(I)化合物。
[0005] 進(jìn)一步地，所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一個(gè)為手性碳，R1和 R2獨(dú)立的為Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4獨(dú)立的為氫，R5為苯基，R6為異丁基。
[0006] 進(jìn)一步地，所述式（II)化合物中R1和R2獨(dú)立的為烷氧羰基，R3和R4獨(dú)立的 為Cl- C3烷基，R5為苯基，R6為異丁基。
[0007] 進(jìn)一步地，所述式（III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一個(gè)為手性碳，Γ位 碳和3 '位碳中至少有一個(gè)為手性碳，2 '位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型均無手性。
[0008] 進(jìn)一步地，所述式（II)化合物與式（III)化合物的加入量為60-7 0ml、80-90ml。
[0009] 由于上述方案技術(shù)的運(yùn)用，本發(fā)明發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)具備以下有益效果:本發(fā)明提 出一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，即式(I)化合物的制備方法，嚴(yán)格控制各步驟中反 應(yīng)體系的溫度狀態(tài)和反應(yīng)物的使用量，中間體式（I)化合物合成穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件 溫和，提高產(chǎn)品收率和純度，減少了副反應(yīng)，達(dá)到降低生產(chǎn)成本、縮短反應(yīng)周期的目的。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 以下將結(jié)合實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式，借此對(duì)本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手 段來解決技術(shù)問題，并達(dá)成技術(shù)效果的實(shí)現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實(shí)施。
[0011] 本發(fā)明公開一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，以下結(jié)合提出的實(shí)施例結(jié)構(gòu)對(duì) 本發(fā)明進(jìn)一步說明。
[0012] 實(shí)施例1 一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法 一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟： (1)加成反應(yīng):在惰性氣體保護(hù)下向反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑四氫呋喃l〇〇ml和催化劑 二乙氰基氯化鈀20ml，控制溫度為80°C條件下，緩慢加入式（II)化合物與式（III)化合物， 進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到式（I)化合物，
(2)式（I)化合物的純化:a、將式（I)化合物進(jìn)行抽濾，濾液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 將式（I)化合物初品加熱至220°C后20min，迅速通入液氮，冷卻至-5°C，密封攪拌 20h，析出晶體； c、 將析出的晶體抽濾、干燥后制得純化的式(I)化合物； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一個(gè)為手性 碳，R1和R2獨(dú)立的為Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4獨(dú)立的為氫，R5為苯基，R6為異 丁基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式（II)化合物中R1和R2獨(dú)立的為烷氧羰基，R3和 R4獨(dú)立的為Cl- C3烷基，R5為苯基，R6為異丁基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式(III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一個(gè)為手性 碳，1 '位碳和3 '位碳中至少有一個(gè)為手性碳，2 '位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型均無手性； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式(II)化合物與式(III)化合物的加入量為60ml、90ml。
[0013]實(shí)施例2-種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法 一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟： (1) 加成反應(yīng):在惰性氣體保護(hù)下向反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑四氫呋喃1 l〇ml和催化劑 二乙氰基氯化鈀30ml，控制溫度為90°C條件下，緩慢加入式（II)化合物與式（III)化合物， 進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到式（I)化合物，
(2) 式（I)化合物的純化:a、將式（I)化合物進(jìn)行抽濾，濾液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 將式（I)化合物初品加熱至240°C后25min，迅速通入液氮，冷卻至-3°C，密封攪拌 25h，析出晶體； c、 將析出的晶體抽濾、干燥后制得純化的式(I)化合物； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一個(gè)為手性 碳，R1和R2獨(dú)立的為Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4獨(dú)立的為氫，R5為苯基，R6為異 丁基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式（II)化合物中R1和R2獨(dú)立的為烷氧羰基，R3和 R4獨(dú)立的為Cl- C3烷基，R5為苯基，R6為異丁基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式(III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一個(gè)為手性 碳，1 '位碳和3 '位碳中至少有一個(gè)為手性碳，2 '位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型均無手性； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式(II)化合物與式(III)化合物的加入量為65ml、85ml。
[0014]實(shí)施例3-種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法 一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟： (1) 加成反應(yīng):在惰性氣體保護(hù)下向反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑四氫呋喃120ml和催化劑 二乙氰基氯化鈀40ml，控制溫度為KKTC條件下，緩慢加入式(II)化合物與式(III)化合物， 進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到式（I)化合物，
(2) 式（I)化合物的純化:a、將式（I)化合物進(jìn)行抽濾，濾液、水洗，制得式（I)化合物初 品； b、 將式（I)化合物初品加熱至260 °C后30min，迅速通入液氮，冷卻至0 °C，密封攪拌 30h，析出晶體； c、 將析出的晶體抽濾、干燥后制得純化的式(I)化合物； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式（I)化合物中的1位碳和2位碳中含有一個(gè)為手性 碳，R1和R2獨(dú)立的為Cl- C3的烷氧羰基，R3和R4獨(dú)立的為氫，R5為苯基，R6為異 丁基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式（II)化合物中R1和R2獨(dú)立的為烷氧羰基，R3和 R4獨(dú)立的為Cl- C3烷基，R5為苯基，R6為異丁基； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式(III)化合物中1位碳和2位碳中均含有一個(gè)為手性 碳，1 '位碳和3 '位碳中至少有一個(gè)為手性碳，2 '位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型均無手性； 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案:所述式(II)化合物與式(III)化合物的加入量為70ml、90ml。
[0015]以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無 需創(chuàng)造性勞動(dòng)就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實(shí)驗(yàn)可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 加成反應(yīng):在惰性氣體保護(hù)下向反應(yīng)釜中，加入有機(jī)溶劑四氫呋喃100-120ml和催 化劑二乙氰基氯化鈀20_40ml，控制溫度為80-100°C條件下，緩慢加入式（II)化合物與式 (III)化合物，進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到式（I)化合物，(2) 式(I)化合物的純化： a、 將式(I)化合物進(jìn)行抽濾，濾液、水洗，制得式(I)化合物初品； b、 將式（I)化合物初品加熱至220-260°C后20-30min，迅速通入液氮，冷卻至-5-0°C， 密封攪拌20_30h，析出晶體； c、 將析出的晶體抽濾、干燥后制得純化的式(I)化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述式 (I) 化合物中的1位碳和2位碳中含有一個(gè)為手性碳，R1和R2獨(dú)立的為Cl- C3的烷 氧羰基，R3和R4獨(dú)立的為氫，R5為苯基，R6為異丁基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述式 (II) 化合物中R1和R2獨(dú)立的為烷氧羰基，R3和R4獨(dú)立的為Cl- C3烷基，R5為苯 基，R6為異丁基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述式 (III) 化合物中1位碳和2位碳中均含有一個(gè)為手性碳，1'位碳和3'位碳中至少有一個(gè)為 手性碳，2'位碳和4'位碳的絕對(duì)構(gòu)型均無手性。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有機(jī)硼酸醫(yī)藥中間體的制備方法，其特征在于，所述式 (II)化合物與式（III)化合物的加入量為60-70ml、80-90ml。
【文檔編號(hào)】C07F5/02GK106046035SQ201610441848
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月20日
【發(fā)明人】邢遠(yuǎn)
【申請(qǐng)人】許昌豪豐化學(xué)科技有限公司