苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪類化合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪類化合物及其應(yīng)用，具體地，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物對(duì)丙肝病毒具有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)宿主細(xì)胞具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成為治療和/或預(yù)防與HCV感染相關(guān)的疾病的藥物。。
【專利說明】
苯并[e]吡唑并[1,5-c] [1,3]噁嗪類化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有苯并[e]吡唑并[1，5-C] [1，3]噁嗪 結(jié)構(gòu)、能夠抑制肝炎病毒活性的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前 藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎（Viral hepatitis C)是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV)引起的肝臟急、慢性炎癥的傳染性疾病，HCV感染后極易演變?yōu)槁愿尾?，如?性肝炎、肝硬化和肝癌等，嚴(yán)重影響人們身體健康。
[0003] HCV屬于黃病毒科，目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型，按照國(guó)際通行的方法，以 阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型，其中基因1型呈現(xiàn)全球性的 分布，占所有HCV感染的70%以上，中國(guó)人群的主要感染類型是HCV lb亞型。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) HCV的正鏈RNA的5'和3'端都含有非編碼區(qū)（UTR)，UTR之間是一個(gè)大的多蛋白開放閱讀 框架（〇RF)。0RF編碼一個(gè)長(zhǎng)約3000個(gè)氨基酸的多蛋白前體，經(jīng)宿主編碼的信號(hào)肽酶及HCV 編碼的蛋白酶共同作用，裂解為多種HCV成熟蛋白。HCV成熟蛋白包括4個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白和6個(gè) 非結(jié)構(gòu)蛋白，其中6個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白分別命名為NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。研究表明， 6個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白在HCV的復(fù)制中起著非常重要的作用，如NS3,調(diào)節(jié)NS3絲氨酸蛋白酶的活 性，NS5A為一種磷酸化蛋白，含有干擾素敏感性決定區(qū)域，在干擾素療效預(yù)測(cè)、病毒復(fù)制、抗 病毒抗性、肝細(xì)胞癌變等方面具有重要作用，已經(jīng)成為HCV非結(jié)構(gòu)蛋白研究的重點(diǎn)。
[0004] 當(dāng)前，HCV感染的治療方式一般為重組干擾素 α單獨(dú)或與核苷類似物利巴韋林聯(lián) 合治療，但是無論是干擾素還是利巴韋林，都存在著多個(gè)禁忌癥，具有有限的臨床益處。因 此，對(duì)能夠有效治療HCV感染的藥物仍然有著很大的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 第一方面，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，
[0007] 共Τ :[0008] Ra、Rb分別獨(dú)立地選自Η、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者R a、Rb與其
[0006] 連接的C原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基或雜螺環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵 素、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基燒 基、芳基烷基、雜芳基烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；⒎蓟；?、雜芳基酰基、烷 氧基?；?、烷基?；趸?、氨基?；瓮榛被；?、雙烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取 代；
[0009] R。選自氣、羥基、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基燒 基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、單烷基氣基、雙烷基氣基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基， 其中f選自1、2和3 ;
[0010] Q、L2分別獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、-芳基-芳基-、-芳基-雜芳基-和-雜芳 基-雜芳基_，所述的芳基、雜芳基、-芳基-芳基_、-芳基-雜芳基-和-雜芳基-雜芳 基-可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧 基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基 烷基n烷氧基烷基n單烷基氣基n單烷基氣基烷基n雙烷基氣基n雙烷基氣基烷基n烷基酉先基n 烷基醜基烷基、烷氧基醜基、烷氧基醜基烷基、烷基醜基氧基、烷基醜基氧基烷基、氣基醜 基、氨基?；榛瓮榛被；?、單烷基氨基?；榛?、雙烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰 基烷基、烷基?；被蛲榛；被榛〈?br>[0011] p、q分別獨(dú)立地選自1、2和3 ;
[0012] Rp R2分別獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述的烷基、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基 ?；?、烷氧基酰基、烷基?；趸?、氨基?；?、單烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；蛲榛；?氨基取代；
[0013] R3、R4分別獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷 基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、 芳基或雜芳基取代；和
[0014] R5、R6分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或η為 2時(shí)，各1? 5或R 6與其連接的C原子可形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；所述的羥基、氨基、羧基、烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基和雜芳基可以被個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣 基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙 烷基氨基、烷基?；?、烷氧基?；榛；趸?、氨基?；?、單烷基氨基?；㈦p烷基氨基酰 基或烷基?；被〈?。
[0015] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0016] Ra、&分別獨(dú)立地選自H、C i i。烷基、C 3 i。環(huán)烷基、C 3 i。雜環(huán)烷基、苯基、萘基和含有 1-4個(gè)雜原子的C5 s雜芳基，或者R a、Rb與其連接的C原子一起形成C 3 i。環(huán)烷基、C 3 i。雜環(huán) 烷基、螺C7 13環(huán)烷基、氣雜螺C 7 13烷基、二氣雜螺C 7 13烷基、氧氣雜螺C 7 13烷基、氧雜螺C 7 13 烷基或^氧雜螺C7 13烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、奈基、雜芳基、螺C 7 13環(huán)燒 基、氣雜螺C7 13烷基、二氣雜螺C 7 13烷基、氧氣雜螺C 7 13烷基、氧雜螺C 7 13烷基和二氧雜螺 c713烷基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、單烷基氣 基、雙烷基氨基、烷基?；?、芳基酰基、雜芳基酰基、烷氧基?；?、烷基?；趸被；?單烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基或烷基?；被〈?br>[0017] 優(yōu)選地，Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、C i s烷基、C 3 s環(huán)烷基、C 3 s雜環(huán)烷基、苯基、萘基 和含有1-3個(gè)雜原子的C5 7雜芳基，或者R a、Rb與其連接的C原子一起形成C 3 s環(huán)烷基、C 3 s 雜環(huán)烷基、螺C7 η環(huán)烷基、氣雜螺C 7 ^烷基、二氣雜螺C 7 ^烷基、氧氣雜螺C 7 ^烷基、氧雜螺 C7 n烷基或^氧雜螺C 7 ^烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、奈基、雜芳基、螺C 7 n 環(huán)烷基、氣雜螺C7 n烷基、二氣雜螺C 7 n烷基、氧氣雜螺C 7 n烷基、氧雜螺C 7 n烷基和二氧 雜螺C7 η烷基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、C i 6烷基、C 3 6環(huán) 烷基、c3 6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代c i 6烷基、c i 6烷氧基、羥基c i 6烷基、羧基c i 6烷基、 芳基Ci 6烷基、雜芳基c i 6烷基、單c i 6烷基氨基、雙c i 6烷基氨基、c i 6烷基酰基、芳基?；?、 雜芳基酰基、Q 6烷氧基?；?、c i 6烷基?；趸被；蝐 i 6烷基氨基?；?、雙c i 6烷 基氨基?；駽i 6烷基?；被〈?br>[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Ra、Rb分別獨(dú)立地選自Η、(^ 6烷基、C3 6環(huán)烷基、C3 6雜環(huán)烷基、苯基、 萘基和含有1-3個(gè)雜原子的C5 6雜芳基，或者Ra、Rb與其連接的C原子一起形成C3 7環(huán)烷基、 C37雜環(huán)烷基、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氮雜螺壬烷、氮雜 螺癸烷、二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氮雜螺壬烷、二氮雜螺癸烷、氧氮雜螺庚烷、氧氮 雜螺辛烷、氧氮雜螺壬烷、氧氮雜螺癸烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、氧雜螺壬烷、氧雜螺癸 烷、二氧雜螺庚烷、二氧雜螺辛烷、二氧雜螺壬烷、二氧雜螺辛烷，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、苯基、萘基、雜芳基、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氮雜 螺壬烷、氮雜螺癸烷、二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氮雜螺壬烷、二氮雜螺癸烷、氧氮雜 螺庚烷、氧氮雜螺辛烷、氧氮雜螺壬烷、氧氮雜螺癸烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、氧雜螺壬 烷、氧雜螺癸烷、二氧雜螺庚烷、二氧雜螺辛烷、二氧雜螺壬烷和二氧雜螺辛烷可以被一個(gè) 或多個(gè)羥基、氧代、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、Q 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、鹵代Ci 3烷基、c i 3烷氧基、羥基c i 3烷基、羧基c i 3烷基、芳基c i 3烷基、雜芳基c i 3 烷基、單Ci 3烷基氨基、雙c i 3烷基氨基、c i 3烷基?；?、芳基酰基、雜芳基酰基、c i 3烷氧基酰 基、Q 3烷基?；趸?、氨基酰基、單c i 3烷基氨基酰基、雙c i 3烷基氨基酰基或c i 3烷基酰 基氣基取代；
[0019] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲 丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊 基、二氮雜環(huán)戊基、氧氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丙基、 氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、 吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、 P比啶基、啼啶基和啦嗪基，或者Ra、Rb與其連接的C原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氧氮雜環(huán)戊基、氮雜 環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán) 丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、二 氧雜環(huán)庚基、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[4.4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、 螺[4. 5]癸烷、氮雜螺[2. 4]庚烷、氮雜螺[3. 4]辛烷、氮雜螺[4. 4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛 烷、氮雜螺[3. 5]壬烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2. 4]庚烷、二氮雜螺[3. 4]辛烷、二 氮雜螺[4. 4]壬烷、二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮 雜螺[2. 4]庚烷、氧氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺[4. 4]壬烷、氧氮雜螺[2. 5]辛烷、氧氮雜 螺[3. 5]壬燒、氧氮雜螺[4. 5]癸燒、氧雜螺[2. 4]庚燒、氧雜螺[3. 4]辛燒、氧雜螺[4. 4] 壬烷、氧雜螺[2. 5]辛烷、氧雜螺[3. 5]壬烷、氧雜螺[4. 5]癸烷、二氧雜螺[2. 4]庚烷、二 氧雜螺[3. 4]辛烷、二氧雜螺[4. 4]壬烷、二氧雜螺[2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷或二 氧雜螺[4.5]癸烷，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、 氧氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧 氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán) 己基、氧雜環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、螺[2. 4]庚 烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮雜螺[2. 4] 庚烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬烷、氮雜 螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2.4]庚烷、二氮雜螺[3.4]辛烷、二氮雜螺[4.4]壬烷、二氮雜 螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2.4]庚烷、氧氮雜 螺[3. 4]辛燒、氧氮雜螺[4. 4]壬燒、氧氮雜螺[2. 5]辛燒、氧氮雜螺[3. 5]壬燒、氧氮雜螺 [4. 5]癸烷、氧雜螺[2. 4]庚烷、氧雜螺[3. 4]辛烷、氧雜螺[4. 4]壬烷、氧雜螺[2. 5]辛烷、 氧雜螺[3. 5]壬燒、氧雜螺[4. 5]癸燒、二氧雜螺[2. 4]庚燒、二氧雜螺[3. 4]辛燒、二氧雜 螺[4. 4]壬燒、二氧雜螺[2. 5]辛燒、二氧雜螺[3. 5]壬燒和二氧雜螺[4. 5]癸燒可以被一 個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、G 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳 基、雜芳基、鹵代Ci 3烷基、C i 3烷氧基、羥基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、雜芳基 Ci 3烷基、單c i 3烷基氨基、雙c i 3烷基氨基、c i 3烷基?；?、芳基?；㈦s芳基?；?、c i 3烷氧 基?；?、Q 3烷基?；趸?、氨基?；蝐 i 3烷基氨基?；?、雙c i 3烷基氨基?；騝 i 3烷 基?；被〈?。
[0020] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異 構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中R a、Rb同時(shí)選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基。
[0021] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異 構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中R a、Rb中一個(gè)選自H，另一個(gè)選自甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán) 丁基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、嗎啉 基、噁嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己 基、苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁 二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其中所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲 丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、四氫吡咯 基、四氫咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噁嗪基、氧雜 環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、苯基、萘基、 噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、 三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝 基、Ci 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代c i 3烷基、c i 3烷氧基、羥基c i 3 烷基、羧基Ci 3烷基、芳基C i 3烷基、雜芳基C i 3烷基、單C i 3烷基氨基、雙C i 3烷基氨基、C i 3 烷基?；?、芳基?；㈦s芳基?；?、Q 3烷氧基?； i 3烷基?；趸?、氨基酰基、單c i 3烷 基氨基酰基、雙Q 3烷基氨基酰基或c i 3烷基?；被〈?br>[0022] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異 構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中Ra、R b與其連接的C原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、 哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噁嗪基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚 基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜 環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基、螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5] 壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮雜螺[2.4]庚烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺 [2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2. 4]庚烷、二氮雜螺[3. 4] 辛烷、二氮雜螺[4. 4]壬烷、二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸 烷、氧氮雜螺[2. 4]庚烷、氧氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺[4. 4]壬烷、氧氮雜螺[2. 5]辛烷、 氧氮雜螺[3. 5]壬燒、氧氮雜螺[4. 5]癸燒、氧雜螺[2. 4]庚燒、氧雜螺[3. 4]辛燒、氧雜螺 [4. 4]壬烷、氧雜螺[2. 5]辛烷、氧雜螺[3. 5]壬烷、氧雜螺[4. 5]癸烷、二氧雜螺[2. 4]庚 烷、二氧雜螺[3. 4]辛烷、二氧雜螺[4. 4]壬烷、二氧雜螺[2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬 烷、二氧雜螺[4.5]癸烷，其中所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、四氫吡咯基、四氫 咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噁嗪基、氮雜環(huán)庚基、 二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜 環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪 唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、螺[2. 4]庚燒、螺[3. 4]辛燒、螺[4. 4]壬燒、螺[2. 5]辛燒、螺[3. 5]壬燒、螺[4. 5] 癸烷、氮雜螺[2. 4]庚烷、氮雜螺[3. 4]辛烷、氮雜螺[4. 4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺 [3. 5]壬烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2. 4]庚烷、二氮雜螺[3. 4]辛烷、二氮雜螺[4. 4] 壬烷、二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2. 4]庚 烷、氧氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺[4. 4]壬烷、氧氮雜螺[2. 5]辛烷、氧氮雜螺[3. 5]壬烷、 氧氮雜螺[4. 5]癸燒、氧雜螺[2. 4]庚燒、氧雜螺[3. 4]辛燒、氧雜螺[4. 4]壬燒、氧雜螺 [2. 5]辛烷、氧雜螺[3. 5]壬烷、氧雜螺[4. 5]癸烷、二氧雜螺[2. 4]庚烷、二氧雜螺[3. 4] 辛烷、二氧雜螺[4. 4]壬烷、二氧雜螺[2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷和二氧雜螺[4. 5] 癸烷可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、Q 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6 雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代Q 3烷基、C i 3烷氧基、羥基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3 烷基、雜芳基Q 3烷基、單C i 3烷基氨基、雙C i 3烷基氨基、C i 3烷基酰基、芳基酰基、雜芳基 ?；?、Q 3烷氧基?；?、C i 3烷基酰基氧基、氨基?；?、單C i 3烷基氨基?；?、雙C i 3烷基氨基 ?；騋 3烷基?；被〈?。
[0023] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異 構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中

其中r9選自 氣、羥基、氧代、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代燒 基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基醜 基、芳基酰基、雜芳基?；⑼檠趸；?、烷基?；趸?、氨基?；?、單烷基氨基酰基、雙烷基 氨基?；屯榛；被琯選自1、2、3和4。
[0024] 在一些更為具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中 * T

其中R9選自 氣、羥基、氧代、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、G 6烷基、C 3 6環(huán)烷基、雜C 3 6環(huán)烷基、苯基、嗤 吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、鹵代Ci 6烷基、Ci 6烷氧基、羥基Ci 6烷基、羧基Ci 6烷基、苯基 Q 6烷基、噻吩基C i 6烷基、吡咯基C i 6烷基、呋喃基C i 6烷基、咪唑基C i 6烷基、噁唑基C i 6烷 基、噻唑基Ci 6烷基、吡唑基C i 6烷基、異噁唑基C i 6烷基、異噻唑基C i 6烷基、噁二唑基C i 6 烷基、三唑基Ci 6烷基、吡啶基Ci 6烷基、嘧啶基Ci 6烷基、吡嗪基Ci 6烷基、單Ci 6烷基氨基、 雙Ci 6烷基氨基、c i 6烷基?；?、苯基?；⑧绶曰；⑦量┗；⑦秽；?、咪唑基酰 基、噁唑基酰基、噻唑基?；⑦吝蚧；?、異噁唑基酰基、異噻唑基酰基、噁二唑基?；?、三 唑基酰基、吡啶基?；?、嘧啶基?；?、吡嗪基?；?、Q 6烷氧基?；?、c i 6烷基酰基氧基、氨基 酰基、單Ci 6烷基氨基酰基、雙C i 6烷基氨基?；虲 i 6烷基?；被琯選自1和2。
[0025] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0026] R。選自氫、羥基、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、C i 6烷基、鹵代C i 6烷基、羥基C i 6烷 基、氨基Ci 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基c i 6烷基、硝基c i 6烷基、c i 6烷氧基、單c i 6烷基氨 基、雙Ci 6烷基氨基、C 3 6環(huán)烷基和C 3 6雜環(huán)烷基，其中f選自1、2和3 ;
[0027] 優(yōu)選地，R。選自氫、羥基、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、C i 6烷基、鹵代C i 6烷基、羥 基Q 6烷基、氨基C i 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基C i 6烷基、硝基C i 6烷基、C i 6烷氧基、單C i 6 烷基氨基、雙Ci 6烷基氨基、C 3 6環(huán)烷基和C 3 6雜環(huán)烷基，其中f選自1和2。
[0028] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0029] Q、L2分別獨(dú)立地選自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基_、咪唑并吡 啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、 異噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、 咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異 噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝 基、G i。烷基、C 3 i。環(huán)烷基、C 3 i。雜環(huán)烷基、C i i。烷氧基、[if代C i i。烷基、羥基-C i i。烷基、氣 基-Ci i。烷基、羧基-c i i。烷基、氰基-c i i。烷基、硝基C i i。烷基、C 3 i。環(huán)烷基-c i 6烷基、C 3 1Q 雜環(huán)烷基-Ci 6烷基、c i i。烷氧基-c i 6烷基、單c i i。烷基氨基、單c i i。烷基氨基-c i 6烷基、 雙Ci i。烷基氨基、雙c i i。烷基氨基-c i 6烷基、c i i。烷基酰基、c i i。烷基?；?c i 6烷基、c i 1Q 烷氧基酰基、Q i。烷氧基?；?c i 6烷基、c i i。烷基?；趸?、c i i。烷基?；趸?c i 6烷基、 氨基?；?、氨基酰基6烷基、單c i i。烷基氨基?；蝐i i。烷基氨基?；?c i 6烷基、雙 Q i。烷基氨基酰基、雙c i i。烷基氨基?；?c i 6烷基、c i i。烷基酰基氨基或c i i。烷基?；?基-Ci 6烷基取代；
[0030] 優(yōu)選地，Lp L2分別獨(dú)立地選自苯基、萘基、咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、5-苯 基-1H-咪唑基、1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基、喹唑啉-4 (3H)酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、 萘基、咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、5-苯基-1H-咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、喹唑 啉-4 (3H)酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、Q 6烷基、 C3 s環(huán)烷基、C 3 s雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、鹵代C i 6烷基、羥基-C i 6烷基、氨基-C i 6烷基、羧 基6烷基、氰基-C i 6烷基、硝基C i 6烷基、C 3 s環(huán)烷基-C i 6烷基、C3 s雜環(huán)烷基-C i 6烷基、 Q 6烷氧基-C i 6烷基、單C i 6烷基氨基、單C i 6烷基氨基-C i 6烷基、雙C i 6烷基氨基、雙C i 6 烷基氨基6烷基、C i 6烷基?； i 6烷基?；?C i 6烷基、C i 6烷氧基?；?、C i 6烷氧基酰 基6烷基、C i 6烷基酰基氧基、C i 6烷基?；趸?C i 6烷基、氨基?；?、氨基?；?C i 6烷 基、單Q 6烷基氨基?；蝐 i 6烷基氨基酰基-c i 6烷基、雙c i 6烷基氨基酰基、雙c i 6烷基 氨基酰基6烷基、c i 6烷基?；被騝 i 6烷基?；被?c i 6烷基取代；
[0031] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Lp L2分別獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：
[0032]
[0033] 其中，R#PRS分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)燒 基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣基、單烷基氣基烷基、雙烷基氣基、雙烷基氣 基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、烷基酉先基氧基、烷基酉先基 氧基烷基、氨基酰基、氨基?；榛瓮榛被；瓮榛被；榛㈦p烷基氨基酰 基、雙烷基氨基?；榛⑼榛；被屯榛；被榛粌?yōu)選地，馬和r 8分別獨(dú)立地 選自氣、鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、Ci 6烷基、C3 8環(huán)烷基、C3 8雜環(huán)烷基、c i 6烷氧基、 鹵代Q 6烷基、羥基-c i 6烷基、氨基-c i 6烷基、羧基-c i 6烷基、氰基-c i 6烷基、硝基c i 6烷 基、c3 s環(huán)烷基-c i 6烷基、C 3 s雜環(huán)烷基-c i 6烷基、c i 6烷氧基-c i 6烷基、單c i 6烷基氨基、 單Ci 6烷基氨基-c i 6烷基、雙c i 6烷基氨基、雙c i 6烷基氨基-c i 6烷基、c i 6烷基?； i 6 烷基?；?烷基、c i 6烷氧基?；?、c i 6烷氧基?；?c i 6烷基、c i 6烷基?；趸 i 6烷 基?；趸?烷基、氨基?；?、氨基?；?c i 6烷基、單c i 6烷基氨基?；?、單c i 6烷基氨 基?；?烷基、雙c i 6烷基氨基?；㈦pc i 6烷基氨基?；?c i 6烷基、c i 6烷基?；被?和Ci 6烷基?；被?c i 6烷基。
[0034] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0035] Rp私分別獨(dú)立地選自氫、C i i。烷基、C3 s環(huán)烷基、C3 s雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所 述的Ci i。烷基、C 3 s環(huán)烷基、C 3 s雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨 基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙 烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基?；趸?、氨基?；瓮榛被；?、雙烷基氨基 ?；蛲榛；被〈?；
[0036] 優(yōu)選地，&、私分別獨(dú)立地選自氫、C i 6烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳基和雜 芳基，所述的Ci 6烷基、c3 6環(huán)烷基、c3 6雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥 基、氣基、駿基、氛基、硝基、Ci 6烷基、c i 6環(huán)烷基、c i 6雜環(huán)烷基、c i 6烷氧基，如甲氧基、乙氧 基、丙氧基，羥基6烷基、羧基-c i 6烷基、單c i 6烷基氨基、雙c i 6烷基氨基、c i 6烷基酰 基、Ci 6烷氧基?； i 6烷基?；趸?、氨基?；蝐 i 6烷基氨基?；?、雙c i 6烷基氨基酰 基、c16烷基?；被〈?；
[0037] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Ri、R2分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、 四氫噻吩基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、 噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃 基、四氫噻吩基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯 基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、 G 6烷基、C i 6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基，羥基-C i 6烷基、駿基-C i 6烷基、單c i 6燒 基氨基或雙Ci 6烷基氨基取代。
[0038] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0039] R3、R4分別獨(dú)立地選自氣、C i i。烷基、C 3 8環(huán)烷基和C 3 8雜環(huán)烷基，所述的C i i。烷基、 c3 s環(huán)烷基和c3 s雜環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、烷氧基、芳基或雜芳基取代；
[0040] 進(jìn)一步優(yōu)選地，R3、R4分別獨(dú)立地選自氣、C i 6烷基、C 3 7環(huán)烷基、C 3 7雜環(huán)烷基，所 述的Ci 6烷基、C 3 7環(huán)烷基和C 3 7雜環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、 硝基、Ci 6烷基、C 3 7環(huán)烷基、C 3 7雜環(huán)烷基、c i 6烷氧基、芳基或雜芳基取代；
[0041] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，R3、R4分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、 四氫噻吩基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四 氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基和哌嗪基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、 羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、Ci 6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷 基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、Q 6 烷氧基、苯基或雜芳基取代。
[0042] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0043] R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、氛基、羥基、氣基、C i i。烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、 鹵素、C16烷氧基-C16烷基、芳基和雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或 η為2時(shí)，各1? 5或R 6與其連接的C原子可形成C 3 s環(huán)烷基或C 3 s雜環(huán)烷基；所述的羥基、氨 基、G i。烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、鹵素、C i 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和雜芳基可以被 個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、 羧基烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基酰基、烷氧基?；榛；趸?、氨基?；?、單烷 基氨基?；?、雙烷基氨基酰基或烷基?；被〈?；
[0044] 優(yōu)選地，R5、&分別獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氨基、q 6烷基、C3 7環(huán)烷基、C3 7雜 環(huán)烷基、鹵素、Ci 6烷氧基-c i 6烷基、芳基和雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3， 當(dāng)m或η為2時(shí)，各1?5或R 6與其連接的C原子可形成C 3 6環(huán)烷基或C 3 6雜環(huán)烷基；所述的羥 基、氣基、G 6烷基、C 3 7環(huán)烷基、C 3 7雜環(huán)烷基、鹵素、C i 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和雜芳基可 以被個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基 烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基醜基、烷氧基醜基烷基醜基氧基、氣基醜基、 單烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；蛲榛；被〈?；
[0045] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，R5、R6分別獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷 基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、1，3-二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、 N-烷基哌嗪基、1，3-二氧己環(huán)基、氟、氯、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲 基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基，或者當(dāng)
m或η為2時(shí)， 各自獨(dú)立地選自氮雜螺烷基（例如氮雜螺[2. 4]庚 q 烷基、氮雜螺[3. 4]辛烷基、氮雜螺[4. 4]壬烷基、氮雜螺[2. 5]辛烷基、氮雜螺[3. 5]壬烷 基、氣雜螺[4. 5]癸烷基、氣雜螺[2. 6]壬烷基、氣雜螺[3. 6]癸烷基）、氧氣雜螺烷基（例 如氧雜-氮雜螺[2. 4]庚烷基、氧雜-氮雜螺[3. 4]辛烷基、氧雜-氮雜螺[4. 4]壬烷基、 二氧雜-氮雜螺[4. 4]壬烷基、氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基、二氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷 基、三氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基）和氮雜雙環(huán)烷基（例如氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己烷、氮雜雙 環(huán)[3. 2. 0]庚烷基、八氫環(huán)戊并吡咯基、八氫-1H-異吲哚基、八氫-1H-吲哚基、氮雜雙環(huán) [2.2. 1]庚烷基）；所述的羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫 噻唑基、四氫噁唑基、1，3-二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、1，3-二氧己環(huán)基、 氟、氯、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、苯基、 萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基，或者當(dāng)m或η為2時(shí)，所述的氮雜螺烷基 (氮雜螺[2.4]庚烷基、氮雜螺[3.4]辛烷基、氮雜螺[4.4]壬烷基、氮雜螺[2. 5]辛烷基、 氮雜螺[3. 5]壬烷基、氮雜螺[4. 5]癸烷基、氮雜螺[2. 6]壬烷基、氮雜螺[3. 6]癸烷基）、 氧氮雜螺烷基（例如氧雜-氮雜螺[2. 4]庚烷基、氧雜-氮雜螺[3. 4]辛烷基、氧雜-氮雜 螺[4. 4]壬烷基、二氧雜-氣雜螺[4. 4]壬烷基、氧雜-氣雜螺[4. 5]癸烷基、二氧雜-氣雜 螺[4. 5]癸烷基、三氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基）和氮雜雙環(huán)烷基（例如氮雜雙環(huán)[3. 1. 0] 己烷、氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷基、八氫環(huán)戊并吡咯基、八氫-1Η-異吲哚基、八氫-1Η-吲哚 基、氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基）可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基醜基、燒氧 基?；榛；趸?、氨基?；瓮榛被；?、雙烷基氨基酰基或烷基?；被〈?。
[0046] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異 構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中
自獨(dú)立地選自取代或未取
代的 < 所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、 ，. 硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基 ?；?、烷氧基?；榛；趸?、氨基酰基、單烷基氨基酰基、雙烷基氨基?；⑼榛；?基。
[0047] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、異 構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中所述通式I為通式Ia，
[0048]
[0049] 其中Ο為S構(gòu)型。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明，在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I或通式la的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0051] Ra、Rj別獨(dú)立地選自Η、(^ 6烷基、C3 6環(huán)烷基、C3 6雜環(huán)烷基、苯基、萘基和含有1-3 個(gè)雜原子的C5 6雜芳基，或者R a、Rb與其連接的C原子一起形成C 3 7環(huán)烷基、C 3 7雜環(huán)烷基、 螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氮雜螺壬烷、氮雜螺癸烷、二氮 雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氮雜螺壬烷、二氮雜螺癸烷、氧氮雜螺庚烷、氧氮雜螺辛烷、氧 氮雜螺壬烷、氧氮雜螺癸烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、氧雜螺壬烷、氧雜螺癸烷、二氧雜螺 庚烷、二氧雜螺辛烷、二氧雜螺壬烷或二氧雜螺辛烷，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、 萘基、雜芳基、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、氮雜螺壬烷、氮雜 螺癸烷、二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氮雜螺壬烷、二氮雜螺癸烷、氧氮雜螺庚烷、氧氮 雜螺辛烷、氧氮雜螺壬烷、氧氮雜螺癸烷、氧雜螺庚烷、氧雜螺辛烷、氧雜螺壬烷、氧雜螺癸 烷、二氧雜螺庚烷、二氧雜螺辛烷、二氧雜螺壬烷和二氧雜螺辛烷可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、 氧代、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、G 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代 Q 3烷基、C i 3烷氧基、羥基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、雜芳基C i 3烷基、單C i 3 烷基氨基、雙Ci 3烷基氨基、c i 3烷基酰基、芳基酰基、雜芳基?；?、c i 3烷氧基酰基、c i 3烷基 ?；趸被；?、單Q 3烷基氨基?；㈦pc i 3烷基氨基?；騝 i 3烷基?；被〈?br>[0052] R。選自氫、羥基、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、C i 6烷基、鹵代C i 6烷基、羥基C i 6烷 基、氨基Ci 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基c i 6烷基、硝基c i 6烷基、c i 6烷氧基、單c i 6烷基氨 基、雙Ci 6烷基氨基、C 3 6環(huán)烷基和C 3 6雜環(huán)烷基，其中f選自1、2和3 ;
[0053] p、q分別獨(dú)立地選自1、2和3 ;
[0054] Q、L2分別獨(dú)立地選自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基_、咪唑并吡 啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、 異噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪 唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁 唑基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、 G 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、鹵代C i 6烷基、羥基-C i 6烷基、氣基-C i 6燒 基、羧基-Ci 6烷基、氰基-c i 6烷基、硝基C i 6烷基、C 3 s環(huán)烷基-c i 6烷基、c3 s雜環(huán)烷基-c i 6 烷基、Ci 6烷氧基-c i 6烷基、單c i 6烷基氨基、單c i 6烷基氨基-c i 6烷基、雙c i 6烷基氨基、 雙Ci 6烷基氨基-c i 6烷基、c i 6烷基?；?、c i 6烷基?；?c i 6烷基、c i 6烷氧基?；?、c i 6烷氧 基?；?烷基、c i 6烷基?；趸?、c i 6烷基酰基氧基-c i 6烷基、氨基?；?、氨基酰基-c i 6 烷基、單Q 6烷基氨基?；?、單c i 6烷基氨基?；?c i 6烷基、雙c i 6烷基氨基?；?、雙c i 6烷 基氨基?；?烷基、c i 6烷基?；被騝 i 6烷基?；被?c i 6烷基取代；
[0055] Ri、R2分別獨(dú)立地選自氫、C i 6烷基、C 3 s環(huán)烷基、C 3 s雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述 的C16烷基、C3S環(huán)烷基、C3S雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧 基、氰基、硝基、Q 6烷基、C i s環(huán)烷基、C i s雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、羥基-C i 6烷基、羧基-C i 6 烷基、單Q 6烷基氨基、雙C i 6烷基氨基、C i 6烷基?；?、C i 6烷氧基酰基、C i 6烷基?；趸?氨基?；?、單Q 6烷基氨基?；?、雙C i 6烷基氨基?；駽 i 6烷基酰基氨基取代；
[0056] R3、R4分別獨(dú)立地選自氣、C i 6烷基、C 3 8環(huán)烷基和C 3 8雜環(huán)烷基，所述的C i 6烷基、 c3 s環(huán)烷基和C 3 s雜環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、c i 6烷基、 C3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、c i 6烷氧基、芳基或雜芳基取代；和
[0057] R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、氛基、羥基、氣基、C i 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、齒 素 、Ci 6烷氧基-c i 6烷基、芳基和雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或η為 2時(shí)，各1?5或R 6與其連接的C原子可形成C 3 s環(huán)烷基或C 3 s雜環(huán)烷基；所述的羥基、氨基、 G 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、鹵素 、c i 6烷氧基_C i 6烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè) 或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、Ci 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、c i 6烷氧基、 羥基Ci 6烷基、羧基c i 6烷基、單c i 6烷基氨基、雙c i 6烷基氨基、c i 6烷基?；?、c i 6烷氧基 酰基Q 6烷基?；趸被；蝐 i 6烷基氨基?；?、雙c i 6烷基氨基酰基或c i 6烷基酰 基氨基取代。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明，在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物為通式I或通式 la的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中：
[0059] Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁 基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、 氧氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜 環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪 唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡 嗪基，或者R a、Rb與其連接的C原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜 環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氧氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己 基、氧氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧 雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基、螺[2. 4] 庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮雜螺 [2. 4]庚烷、氮雜螺[3. 4]辛烷、氮雜螺[4. 4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬 烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2.4]庚烷、二氮雜螺[3.4]辛烷、二氮雜螺[4.4]壬烷、 二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2. 4]庚烷、氧 氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺[4. 4]壬烷、氧氮雜螺[2. 5]辛烷、氧氮雜螺[3. 5]壬烷、氧氮 雜螺[4. 5]癸烷、氧雜螺[2. 4]庚烷、氧雜螺[3. 4]辛烷、氧雜螺[4. 4]壬烷、氧雜螺[2. 5] 辛烷、氧雜螺[3. 5]壬烷、氧雜螺[4. 5]癸烷、二氧雜螺[2. 4]庚烷、二氧雜螺[3. 4]辛烷、 二氧雜螺[4. 4]壬烷、二氧雜螺[2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷或二氧雜螺[4. 5]癸烷， 所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氧氮雜環(huán)戊基、氮雜 環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán) 丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、二 氧雜環(huán)庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑 基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺 [4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮雜螺[2. 4]庚烷、氮雜螺[3. 4] 辛烷、氮雜螺[4. 4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮 雜螺[2. 4]庚烷、二氮雜螺[3. 4]辛烷、二氮雜螺[4. 4]壬烷、二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜 螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2. 4]庚烷、氧氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺 [4. 4]壬燒、氧氮雜螺[2. 5]辛燒、氧氮雜螺[3. 5]壬燒、氧氮雜螺[4. 5]癸燒、氧雜螺[2. 4] 庚燒、氧雜螺[3. 4]辛燒、氧雜螺[4. 4]壬燒、氧雜螺[2. 5]辛燒、氧雜螺[3. 5]壬燒、氧雜 螺[4. 5]癸燒、二氧雜螺[2. 4]庚燒、二氧雜螺[3. 4]辛燒、二氧雜螺[4. 4]壬燒、二氧雜螺 [2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷和二氧雜螺[4. 5]癸烷可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨 基、駿基、鹵素、氛基、硝基、G 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代c i 3燒 基、Ci 3烷氧基、羥基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、雜芳基C i 3烷基、單C i 3烷基氨 基、雙Ci 3烷基氨基、c i 3烷基?；?、芳基?；?、雜芳基?；?、c i 3烷氧基酰基、c i 3烷基?；?基、氨基?；?、單Q 3烷基氨基?；?、雙c i 3烷基氨基?；騝 i 3烷基酰基氨基取代；
[0060] R。選自氫、羥基、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、C i 6烷基、鹵代C i 6烷基、羥基C i 6烷 基、氨基Ci 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基c i 6烷基、硝基c i 6烷基、c i 6烷氧基、單c i 6烷基氨 基、雙Ci 6烷基氨基、C 3 6環(huán)烷基和C 3 6雜環(huán)烷基，其中f選自1和2 ;
[0061] 分別獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：
[0062]
其中，馬和r8分別獨(dú)立地選自氫、鹵素 、c i 6烷基、c i 6烷氧基、鹵代c i 6烷基、羥基-c i 6烷基 和Q 6烷氧基-c i 6烷基；
[0063] p、q分別獨(dú)立地選自1和2 ;
[0064] &、R2分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙烷 基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基和苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基和苯基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨 基、駿基、氛基、硝基、G 6烷基、C i 6環(huán)烷基、C i 6雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、羥基-C i 6烷基、駿 基-Ci 6烷基、單c i 6烷基氨基、雙c i 6烷基氨基、c i 6烷基?；?、c i 6烷氧基?；?、c i 6烷基酰 基氧基、氨基?；蜵 6烷基氨基?；?、雙c i 6烷基氨基酰基或c i 6烷基?；被〈?；
[0065] R3、心分別獨(dú)立地選自氫、C i 6烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6環(huán)烷基-C i 6烷基_、C 3 6雜環(huán) 烷基和c3 6雜環(huán)烷基-c i 6烷基-，所述的C i 6烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6環(huán)烷基-c i 6烷基-、C 3 6 雜環(huán)烷基和c3 6雜環(huán)烷基-c i 6烷基-可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、 Q 6烷基、c i 6烷氧基、芳基或雜芳基取代；和
[0066] R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、鹵素、氛基、羥基、氣基、駿基、硝基、Ci 6烷基、C3 6環(huán)烷基、 C3 6雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基[if代烷基、氛基C i 6烷基、羥基C i 6烷基、氣基C i 6烷基、駿基C i 6燒 基、硝基Ci 6烷基、C 3 6環(huán)烷基-c i 6烷基或C 3 6雜環(huán)烷基-c i 6烷基，或者當(dāng)m或η為2時(shí)，
士自獨(dú)立地選自氮雜螺烷基、氧氮雜螺烷基和氮雜雙環(huán)烷基，優(yōu)選 地，所述氮雜螺烷基為氮雜螺[2. 4]庚烷基、氮雜螺[3. 4]辛烷基、氮雜螺[4. 4]壬烷基、氮 雜螺[2. 5]辛烷基、氮雜螺[3. 5]壬烷基、氮雜螺[4. 5]癸烷基、氮雜螺[2. 6]壬烷基或氮 雜螺[3. 6]癸烷基，所述氧氮雜螺烷基為氧雜-氮雜螺[2. 4]庚烷基、氧雜-氮雜螺[3. 4] 辛烷基、氧雜_氣雜螺[4. 4]壬烷基、二氧雜-氣雜螺[4. 4]壬烷基、氧雜-氣雜螺[4. 5] 癸烷基、二氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基或三氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基，以及所述氮雜雙環(huán) 烷基為氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己烷、氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷基、八氫環(huán)戊并吡咯基、八氫-1Η-異 吲哚基、八氫-1Η-吲哚基、氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基。
[0067] 本發(fā)明提供了以下具體化合物：
[0068]
[0069] V-* Ο
[0070] 本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥的式（II)的中間體：
[0071]
[0072] 其中，
[0073] Ra、Rb分別獨(dú)立地選自Η、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者R a、Rb與其 連接的C原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基或雜螺環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵 素、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基燒 基、芳基烷基、雜芳基烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；?、芳基?；㈦s芳基?；?、烷 氧基酰基、烷基?；趸被；?、單烷基氨基?；㈦p烷基氨基?；蛲榛；被?代；
[0074] R。選自氣、羥基、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基燒 基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、單烷基氣基、雙烷基氣基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基， 其中f選自1、2和3 ;
[0075] R21、R22分別獨(dú)立地選自三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基和
:31、R32分別獨(dú)立地選自氫和G 6烷基，或R31、R32環(huán)合，一起與它們連接的原子 構(gòu)成5至7元任選被一個(gè)或多個(gè)Q 6烷基、鹵素、氨基、羧基、氰基、硝基或C i 6烷氧基取代的 雜環(huán)；優(yōu)選地，R21、R22:
[0076] 另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的通式（I)的化合物的制備方法，包括：
[0077]
[0078] a)式（1)的化合物與式（N)的化合物縮合反應(yīng)得到式⑵的中間體；
[0079] b)式⑵的中間體與水合肼反應(yīng)得到式（3)的中間體；
[0080] c)式（3)的中間體與式（M)的化合物反應(yīng)得到式⑷的中間體；
[0081] d)式（4)的中間體經(jīng)還原反應(yīng)得到式（5)的中間體；
[0082] e)式（5)的中間體經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到式（6)的中間體；
[0083] f)式（6)的中間體經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到式（7)的中間體；
[0084] g)式（7)的中間體酰胺化得到通式⑴的化合物。
[0085] 其中，Ra、Rb、Rc、&、R2、R 3、R4、R5、R6、Q、LjP f 具有通式 I 中的含義，M i表示氫、三 甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，M2表示氫、三甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，Y表示鹵素，優(yōu)選 為氯、溴、碘。
[0086] 第三方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥。
[0087] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥和藥學(xué)可接受的載體的組合物。在另一些實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供包含本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前 藥和另一種或多種HCV抑制劑的組合物。
[0088] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥及包含本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu) 體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防由 丙型肝炎病毒引起的肝臟疾病。
[0089] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的通式I的化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，還包含選自下列組成的一種或多種：干 擾素、三唑類核苷類藥物、甘草甜素復(fù)方制劑、HCV蛋白酶抑制劑等。
[0090] 可以將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥與藥 學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑，以適合于經(jīng)口或胃腸外給藥。給 藥方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。所述制劑可以通 過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜（例如口腔粘膜或直腸等） 吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經(jīng)口施用制劑的實(shí)例包括固體或液體劑型， 具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過本領(lǐng) 域已知的方法制備，且包含藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0091] 第四方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥或本發(fā)明的藥物組合物治療和/或預(yù)防由丙型肝炎病毒引起的肝臟疾病的方 法和在制備預(yù)防和/或治療丙型肝炎病毒引起的肝臟疾病藥物中的應(yīng)用，包括向丙型肝炎 病毒引起的肝臟疾病患者施用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié) 晶或前藥或者包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥的 藥物組合物，以有效抑制HCV，阻止病程進(jìn)展。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療和/ 或預(yù)防由丙型肝炎病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給予治療和/ 或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥或本 發(fā)明的藥物組合物。可以向有需要的哺乳動(dòng)物給予本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥或本發(fā)明的藥物組合物以抑制HCV，阻止病程進(jìn)展。
[0092] 在另一些實(shí)施方案中，所述治療和/或預(yù)防由丙型肝炎病毒引起的感染的方法或 用途還包括向所述個(gè)體給予本發(fā)明的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合 物、結(jié)晶或前藥或含有它們的藥物組合物且在給予本發(fā)明的式I的化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥或含有它們的藥物組合物之前、之后或同時(shí)給予至少 一種具有抗HCV活性的其它化合物。在一些實(shí)施方案中，所述其它化合物中的至少一種為 干擾素或利巴韋林。在一些具體的實(shí)施方案中，所述干擾素選自干擾素 a2B、PEG化的干 擾素 α、同感干擾素、干擾素 α2Α和成淋巴細(xì)胞樣干擾素 τ。在另一些實(shí)施方案中，所述 其它化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、干擾RNA、反義 RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5' -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。在另一些 實(shí)施方案中，所述其它化合物中的至少一種可有效抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，所述 靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV NS5B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS3/4A蛋白和頂PDH。
[0093] 術(shù)語說明
[0094] 本發(fā)明的"烷基"是指直鏈或支鏈的飽和烴基。合適的烷基為取代或未取代的Q 1Q 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正 戊基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、正己基等。
[0095] 本發(fā)明的"環(huán)烷基"是指環(huán)狀的飽和烴基。合適的環(huán)烷基可以為取代或未取代的 具有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0096] 本發(fā)明的"烷氧基"是指-0-烷基。根據(jù)本發(fā)明，合適的烷氧基為Q i。烷氧基，如 G 8烷氧基，c i 7烷氧基，c i 6烷氧基，c i 5烷氧基，c i 4烷氧基，c i 3烷氧基，包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。
[0097] 本發(fā)明的"雜環(huán)烷基"是指含有雜原子的環(huán)狀的飽和烴基。
[0098] 本發(fā)明的"雜原子"是指N、0或S。
[0099] 本發(fā)明的"鹵素"是指氟、氯、溴、碘。
[0100] 本發(fā)明的"鹵代烷基"是指至少被一個(gè)鹵素取代的烷基。
[0101] 本發(fā)明的"鹵代烷氧基"是指至少被一個(gè)鹵素取代的烷氧基。
[0102] 本發(fā)明的"螺環(huán)烷基"是指共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，本發(fā)明的"螺C7 13環(huán) 烷基"是指由7-13個(gè)原子構(gòu)成、且共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，本發(fā)明的"螺C7 η環(huán) 烷基"是指由7-11個(gè)原子構(gòu)成、且共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基。根據(jù)本發(fā)明，合適的 螺環(huán)烷基，如螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺 [4. 5]癸燒等。
[0103] 本發(fā)明的"雜螺環(huán)烷基"是指至少含有一個(gè)雜原子、且共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán) 烴基，本發(fā)明的"氮雜螺C 7 13環(huán)烷基"是指含有一個(gè)氮原子、由7-13個(gè)原子構(gòu)成、且共用一 個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，本發(fā)明的"二氮雜螺C 7 13環(huán)烷基"是指含有兩個(gè)氮原子、由7-13 個(gè)原子構(gòu)成、且共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，本發(fā)明的"氧氮雜螺C 7 13環(huán)烷基"是指含 有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、由7-13個(gè)原子構(gòu)成、且共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，本 發(fā)明的"氧雜螺C 7 13環(huán)烷基"是指含有一個(gè)氧原子、由7-13個(gè)原子構(gòu)成、且共用一個(gè)碳原 子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，本發(fā)明的"二氧雜螺C 7 13環(huán)烷基"是指含有兩個(gè)氧原子、由7-13個(gè)原子 構(gòu)成、且共用一個(gè)碳原子的雙環(huán)脂環(huán)烴基，根據(jù)本發(fā)明，合適的雜螺環(huán)烷基，如氮雜螺[2. 4] 庚烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[4.4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬烷、氮雜 螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2.4]庚烷、二氮雜螺[3.4]辛烷、二氮雜螺[4.4]壬烷、二氮雜 螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2.4]庚烷、氧氮雜 螺[3. 4]辛燒、氧氮雜螺[4. 4]壬燒、氧氮雜螺[2. 5]辛燒、氧氮雜螺[3. 5]壬燒、氧氮雜螺 [4. 5]癸烷、氧雜螺[2. 4]庚烷、氧雜螺[3. 4]辛烷、氧雜螺[4. 4]壬烷、氧雜螺[2. 5]辛烷、 氧雜螺[3. 5]壬燒、氧雜螺[4. 5]癸燒、二氧雜螺[2. 4]庚燒、二氧雜螺[3. 4]辛燒、二氧雜 螺[4. 4]壬烷、二氧雜螺[2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷、二氧雜螺[4. 5]癸烷等。
[0104] 本發(fā)明的"氨基?；?是指-C (0) -NH2。
[0105] 本發(fā)明的"單烷基氨基?；?是指-C(0) -NH-烷基。
[0106] 本發(fā)明的"雙烷基氨基?；?是指_C(0)-N (烷基）（烷基）。
[0107] 本發(fā)明的"芳基"是指可以包含單環(huán)或多稠環(huán)例如二環(huán)或三環(huán)的芳香環(huán)的芳香系， 其中至少稠合的環(huán)的一部分形成共輒的芳香系，其含有5至50個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約14 個(gè)碳原子。合適的芳基包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞 聯(lián)苯基和苊基。
[0108] 本發(fā)明的"雜芳基"是指芳族單環(huán)或多稠環(huán)如二環(huán)或三環(huán)的至少有一個(gè)碳原子被 雜原子替代的芳香性基團(tuán)，所述的雜原子為〇、S、N。合適的雜芳基包括但不限于咪唑基、苯 并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、 噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
[0109] 本發(fā)明的"C5S雜芳基"是指由五個(gè)原子、六個(gè)原子、七個(gè)原子或八個(gè)原子構(gòu)成的單 環(huán)雜芳基。
[0110] 本發(fā)明的"溶劑合物"在常規(guī)意義上是指溶質(zhì)（如活性化合物、活性化合物的鹽） 和溶劑（如水）組合形成的復(fù)合物。溶劑是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的或容易確定的溶劑。 如果是水，則溶劑合物通常被稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
[0111] 本發(fā)明的"結(jié)晶"是指本發(fā)明所述的化合物形成的各種固體形態(tài)，包括晶型、無定 形。
[0112] 本發(fā)明的"異構(gòu)體"是指分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的立體異構(gòu)體， 包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
[0113] 本發(fā)明的"前藥"是指在生物體的生理?xiàng)l件下，由于與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成本 發(fā)明的化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的化合物和 /或通過胃酸等的水解反應(yīng)等轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的化合物。
[0114] 本發(fā)明的"藥學(xué)可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物與酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽， 所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、 富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
[0115] 本發(fā)明的"藥物組合物"是指包含任何一種本文所述的化合物，包括異構(gòu)體、前藥、 溶劑合物、藥學(xué)上可接受的鹽或其化學(xué)的保護(hù)形式，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體的混 合物。
[0116] 本發(fā)明的"藥學(xué)上可接受的載體"是指對(duì)有機(jī)體不引起明顯刺激性和不干擾所給 予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體，包含溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、表面活性劑、 等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。除非任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明 化合物不相容。可以作為藥學(xué)上可接受的載體的一些實(shí)例包括，但不限于糖類，如乳糖、葡 萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以 及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。
[0117] 本發(fā)明的"賦形劑"指加入到藥用組合物中以進(jìn)一步促進(jìn)給予化合物的惰性物質(zhì)。 賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物 油、聚乙二醇。
【具體實(shí)施方式】
[0118] 下面代表性的實(shí)施例是為了更好地說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
[0119] 實(shí)施例 IN- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁?；┻量?2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯
[0120]
[0121] 步驟1 (E)-3-(4-溴-2-羥基苯基）-1-(4-碘苯基）-2-丙烯-1-酮的制備
[0122]
[0123] 稱取5g 4-溴-2-羥基苯甲醛和6. 4g 4-碘苯乙酮于反應(yīng)瓶中，加入60mL無水乙 醇，0-4°C下加入25mL 10% Κ0Η，室溫反應(yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，加水，濃鹽酸調(diào)PH至6， 過濾，水洗，干燥得標(biāo)題化合物。
[0124] 蟲 NMR: (300MHz，d6-DMS0) δ 10. 83 (s，1H)，7. 95-7. 99 (m，3H)，7. 82-7. 90 (m，4H)，7 ? 06-7. 12(m，2H)。
[0125] 步驟25-溴-2-(3-(4-碘苯基）-4, 5-二氫-1H-吡唑-5-基）苯酚的制備
[0126]
[0127] 稱取5. 9g步驟1所得化合物（E) -3- (4-溴-2-羥基苯基）-1- (4-碘苯基）-2-丙 烯-1-酮于反應(yīng)瓶中，加入1〇〇11^1'冊(cè)溶解，加入1.3880%水合肼，室溫反應(yīng)1711，反應(yīng)結(jié) 束后，濃縮至干，加入乙醇，過濾，干燥得標(biāo)題化合物。
[0128] 4 NMR: (300MHz，d6-DMS0) δ 10. 10 (s，1H)，7. 72 (d，2H)，7. 40 (d，2H)，7. 20 (d，1H)， 6. 94-6. 98 (m，2H)，4. 96 (m，1H)，3. 36-3. 45 (m，1H)，2. 64-2. 73 (m，1H)。
[0129] 步驟38-溴-2-(4-碘苯基）-5-苯基-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0130]
[0131] 稱取lg步驟2制備的化合物5-溴-2- (3- (4-碘苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 P坐-5-基）苯酸于反應(yīng)瓶中，加入5mL THF與20mL甲醇混合溶液溶解，加入360mg苯甲醛， 室溫反應(yīng)22h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，干燥得標(biāo)題化合物。
[0132] MS (ESI) : [M+H]+= 531 〇
[0133] 步驟48-溴-2-(4-碘苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的 制備
[0134]
[0135] 稱取lg步驟3制備的化合物8-溴-2-(4-碘苯基）-5-苯基-5, 10b-二氫-1H-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪于反應(yīng)瓶中，加入40mL乙腈和5mL水懸浮，加入2g硝酸 鈰銨，室溫反應(yīng)17h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，干燥得標(biāo)題化合物。
[0136] NMR (300MHz, d6-DMS0) δ 7. 81 (d, 2Η), 7. 70 (d, 1Η), 7. 63 (d, 2H), 7. 47 (m, 3H), 7. 41(m，4H)，7.24(m，2H)。
[0137] 步驟55-苯基(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜環(huán)戊棚燒_2 基）-2-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并[e]吡唑 并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0138]
[0139] 稱取350mg步驟4制備的化合物8-溴-2- (4-碘苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡 挫并[1，5-c] [1，3]噁嗪、386mg聯(lián)硼酸頻哪醇酯、54mg Pd(dppf)Cl2、260mg醋酸鉀于反應(yīng) 瓶中，加入10mL二氧六環(huán)，150°C反應(yīng)2h，濃縮，柱層析提純得標(biāo)題化合物。
[0140] MS (ESI) : [M+H]+= 577〇
[0141] 步驟6 (2S)-1-叔丁氧羰基-2-甲?；量┩榈闹苽?br>[0142]
[0143] 在250mL的茄形瓶中，加入16mL草酰氯，125mL無水二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)且-78°C 下，緩慢加入10mL溶有23mL DMS0的二氯甲烷溶液，10mL溶有10g (s) -1-叔丁氧羰基-2-羥 甲基吡咯烷的二氯甲烷溶液，加完后，-78°C下繼續(xù)攪拌30min，然后慢慢滴加46mL三乙胺 (TEA)，滴畢，0-4°C攪拌30min，反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)液慢慢倒入100g冰塊中，加入200mL飽 和氯化鈉水溶液，二氯甲烷萃?。? X 200mL)，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題 化合物，直接用于下一步反應(yīng)。
[0144] MS (ESI) : [M+H]+= 200 〇
[0145] 步驟7 (2S) -1-叔丁氧羰基-2- (1H-咪唑-2-基）吡咯烷的制備
[0146]
[0147] 稱取12g步驟6制得的化合物（2S) -1-叔丁氧羰基-2-甲酰基吡咯烷于lOOmL反 應(yīng)瓶中，加入30mL無水甲醇和30mL氨水溶液溶解，0-4°C下，緩慢滴加14mL乙二醛，室溫反 應(yīng)16h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)濃縮去除大部分的乙醇，加入二氯甲烷萃?。?X50mL)，合并 有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮柱層析純化得到標(biāo)題化合物。
[0148] MS (ESI) : [M+H]+= 238〇
[0149] 步驟8 (2S) -1-叔丁氧羰基-2- (4, 5-二溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷的制備
[0150]
[0151] 稱取2. 4g步驟7制備的化合物（2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1Η-咪唑-2-基）吡 咯烷于lOOmL反應(yīng)中，加入3. 6g N-溴代丁二酰亞胺（NBS)和30mL THF，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下室 溫反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，加入20mL水，乙酸乙酯萃?。? X 60mL)，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃 縮，柱層析純化得到標(biāo)題化合物。
[0152] MS (ESI) : [M+H]+ = 394〇
[0153] 步驟9 (2S)-1-叔丁氧幾基_2_ (5_漠-1H-味唑_2_基）吡略燒的制備
[0154]
[0155] 稱取9. 58g步驟8制備的化合物（2S) -1-叔丁氧羰基-2- (4, 5-二溴-1H-咪 唑-2-基）吡咯烷和3. 0g亞硫酸鈉于lOOmL反應(yīng)瓶中，加入50mL體積比為1:1的乙醇/ 水混合溶液，90°C反應(yīng)24h，過濾，濃縮，柱層析得到標(biāo)題化合物。
[0156] MS(ESI) : [M+H]+= 316。
[0157] 步驟 101-叔丁 氧幾基-(S) _2_ (5_ (2_ (4_ (2_ ((2S)-1-叔丁 氧幾基 P比 咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0158]
[0159] 稱取523mg步驟5制得的化合物5-苯基-8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán) 戊硼烷-2基）-2- (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并
[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪于干燥的100ml兩口燒瓶中，加入631mg步驟9制得的化合 物（2S) -1-叔丁氧基羰基-2- (5-溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷，83mgPd (dppf) Cl2,0· 39g 碳 酸銫，3mL水和9mL 1，4-二氧六烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下100°C反應(yīng)15h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷 卻到室溫，加入50mL水，室溫?cái)嚢?h，乙酸乙酯萃?。? X 60mL)，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃 縮，柱層析純化得到標(biāo)題化合物。
[0160] MS (ESI) : [M+H]+= 795〇
[0161] 步驟 11 (S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯 基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0162]
[0163] 稱取565mg步驟10制備的化合物1-叔丁氧羰 基-(S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1-叔丁氧羰基吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯 基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯，加入5mL DCM 溶解，加入lmL TFA，室溫反應(yīng)2h，濃縮干，加水，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH至8,過濾，干燥得 標(biāo)題化合物。
[0164] MS (ESI) : [M+H]+= 595〇
[0165] 步驟 12N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁?；┻量?2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯的制備
[0166]
[0167] 稱取100mg步驟11制備的化合物⑶-2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪 唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪 P坐-2-基）吡略和66mg moc-繳氨酸，加入10mL乙腈，冰浴冷卻下加入148mg DIPEA，反應(yīng) 0. 5h，加入72mg EDCI，12mg Η0ΒΤ，室溫反應(yīng)18h，濃縮，柱層析提純得標(biāo)題化合物。
[0168] 4 NMR(500MHz，d6-DMS0) δ 7. 81-7. 88 (m，4H)，7. 38-7. 71 (m，10H)，7. 21-7. 27 (m，4 H), 5. 05-5. ll(m, 2H), 4. 08-4. 09 (m, 2H), 3. 81-3. 83 (m, 4H), 3. 54 (s, 6H), 1. 97-2. 25 (m, 10H )，0· 81-0. 89(m, 12H) 〇
[0169] MS (ESI) : [M+H]+= 909 〇
[0170] 實(shí)施例 2N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁?；┻量?2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯
[0171]
[0172] 步驟18-溴-2-(4-碘苯基）-5-(4-叔丁基苯基）-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡 唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0173]
[0174] 以實(shí)施例1步驟2制備的化合物5-溴-2-(3-(4-碘苯基）-4,5-二氫-1H-吡 唑-5-基）苯酚和4-叔丁基苯甲醛為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制得標(biāo)題化合物。
[0175] 巾 NMR (300MHz，d6-DMS0) δ 7. 77 (d，2H)，7. 40-7. 47 (m，6H)，7. 14 (s，1H)，7. 0-7. 08 (m，2H)，6. 86 (s，1H)，4. 82 (d，1H)，3. 51-3. 60 (m，1H)，3. 33 (m，1H)，1. 25 (s，9H)。
[0176] 步驟28-溴-2-(4-碘苯基）-5-(4-叔丁基苯基）-5H_苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0177]
[0178] 以步驟1制備的化合物8-溴-2-(4-碘苯基）-5-(4-叔丁基苯基）_5, 10b-二 氫-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪為原料，按照實(shí)施例1步驟4的方法制得標(biāo)題 化合物。
[0179] MS(ESI) : [M+H]+= 585。
[0180] 步驟35-(4_叔丁基苯基）_8_(4, 4, 5, 5_四甲基_1，3, 2_二氧雜環(huán)戊棚燒_2 基）-2-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并[e]吡唑 并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0181]
[0182] 以步驟2制備的化合物8_漠_2_ (4_鵬苯基）_5_ (4_叔丁基苯基）-5H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪為原料，按照實(shí)施例1步驟5的方法制得標(biāo)題化合物。
[0183] MS(ESI) : [M+H]+= 633。
[0184] 步驟 4 (S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (4-叔 丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制 備
[0185]
[0186] 以步驟3制備的化合物5_ (4_叔丁基苯基）_8_ (4, 4, 5, 5_四甲基_1，3, 2_二氧雜 環(huán)戊硼烷-2基）-2- (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪和（2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基） 吡咯烷為原料，按照實(shí)施例1步驟10和11的方法制得標(biāo)題化合物。
[0187] MS (ESI) : [M+H]+= 651 〇
[0188] 步驟 5N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯的制備
[0189]
[0190] 以步驟4制備的化合物⑶-2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪 唑-5-基）苯基）-5-(4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯和M0C-纈氨酸為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制 得標(biāo)題化合物。
[0191] 4 NMR(300MHz，d6-DMS0) δ 11. 84(S，1H)，11. 75(s，1H)，7· 79-7. 88(m，2H)，7. 67(m ,2H), 7. 21-7. 57 (m, 10H), 7. 07-7. 12 (m, 3H), 5. 06 (m, 2H), 4. 07 (m, 2H), 3. 80 (m, 4H), 3. 54 (s ，6H)，2. 13 (m，4H)，1. 96 (m，6H)，1. 24 (s，9H)，0· 84-0. 91 (m，12H)。
[0192] MS(ESI) : [M+H]+= 965。
[0193] 實(shí)施例 3N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e] 吡唑并[l，5-c][l，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0194]
[0195] 步驟18-溴-2-(4-碘苯基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5, 10b-二氫-1H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0196]
[0197] 以實(shí)施例1步驟2制備的化合物5-溴-2-(3-(4-碘苯基）-4,5-二氫-1H-吡 咯-5-基）苯酚和5-乙基噻吩-2-甲醛為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制得標(biāo)題化合 物。
[0198] NMR (300MHz, d6-DMS0) δ 7. 76 (d, 2Η), 7. 46 (d, 2Η), 7. 05-7. 12 (m, 3Η), 6. 93-6. 96 (m, 2Η), 6. 73 (d, 1Η), 5. 04 (d, 1H), 3. 54-3. 64 (m, 1H), 3. 36 (m, 1H), 2. 71-2. 79 (m, 2H), 1. 20 (t, 3H)。步驟25- (5_乙基噻吩_2_基）_8_ (4, 4, 5, 5_四甲基-1, 3, 2_二氧雜環(huán)戊棚燒_2 基）-2-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并[e]吡唑 并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制備
[0199]
[0200] 以步驟1制備的化合物8-溴-2- (4-碘苯基）-5- (5-乙基噻吩-2-基）-5, 10b-二 氫-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪為原料，按照實(shí)施例1步驟4和5的方法制得 標(biāo)題化合物。
[0201] MS(ESI) : [M+H]+= 611。
[0202] 步驟 31-叔丁 氧幾基-(S) _2_ (5_ (2_ (4_ (2_ ((2S)-1-叔丁 氧幾基 P比 咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0203]
[0204] 以步驟2制備的化合物5-(5-乙基噻吩-2-基）-8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二 氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-2-(4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）苯 基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪和實(shí)施例1步驟9所得物（2S)-1-叔丁氧基 幾基_2_ (5_漠-1H-味唑_2_基）啦略燒為原料，按照實(shí)施例1步驟10的方法制得標(biāo)題化 合物。
[0205] MS (ESI) : [M+H]+= 829〇
[0206] 步驟 4 (S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (5-乙 基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯 的制備
[0207]
[0208] 以步驟3制備的化合物（2S)-2-(5-(4-(8-(2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡 咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3] 噁嗪-2-基）苯基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-碳酸叔丁酯為原料，按照實(shí)施例1步驟11 的方法制得標(biāo)題化合物。
[0209] MS (ESI) : [M+H]+= 629〇
[0210] 步驟 5N-((2S)-1-(⑶-2-(5-(2-(4-(2-( (2S)-1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0211]
[0212] 以步驟4制備的化合物⑶-2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪 唑-5-基）苯基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯和M0C-纈氨酸為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制 得標(biāo)題化合物。
[0213] 4 NMR (500MHz，d6-DMS0) δ 11. 86 (s，1H)，11. 76 (s，1H)，7. 79-7. 85 (m，4H)，7. 44-7 .69 (m, 6H), 7. 25-7. 28 (m, 3H), 6. 82 (m, 1H), 6. 69 (m, 1H), 5. 07 (m, 2H), 4. 02-4. 09 (m, 2H), 3. 80 (m，4H)，3. 54 (s，6H)，2. 67-2. 71 (m，2H)，2. 14 (m，4H)，1. 96 (m，6H)，1. 13 (t，3H)，0· 85-0. 9 3(m，12H) 〇
[0214] MS (ESI) : [M+H]+= 943 〇
[0217] 步驟1N-(4-乙?；交┮阴０返闹苽鋄0218]
[0215] 實(shí)施例 4N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯
[0216]
[0219] 取50mL醋酐于反應(yīng)瓶中，分批加入5. 4g對(duì)乙?；桨?，加畢，室溫反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，過濾，干燥得標(biāo)題化合物。
[0220] MS (ESI) : [M+H]+= 178〇
[0221] 步驟2N-(4-乙酰基-2-硝基苯基）乙酰胺的制備
[0222]
[0223] 取40mL發(fā)煙硝酸于反應(yīng)瓶中，0_5°C下分批加入5.06g步驟1制備的化合物 N- (4-乙?；交┮阴０?，加畢，0-5°C繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙 酸乙酯萃?。? X 20mL)，干燥，過濾，濃縮，柱層析提純得標(biāo)題化合物。
[0224] MS (ESI) : [M+H]+= 223〇
[0225] 步驟3 (E) -1- (4-氨基-3-硝基苯基）-3- (4-溴-2-羥基苯基）-2-丙烯-1-酮的 制備
[0226]
[0227] 稱取1.33g步驟2制備的化合物N-(4-乙?；?2-硝基苯基）乙酰胺、1.2g 4-溴-2-羥基苯甲醛于反應(yīng)瓶中，加入40mL無水乙醇溶解，分批加入6. 7g Κ0Η，加完室溫 反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，殘留物加水，濃鹽酸調(diào)PH至6,過濾得標(biāo)題化合物。
[0228] MS (ESI) : [M+H]+= 363〇
[0229] 步驟42-(3-(4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡唑-5-基）-5-溴苯酚的 制備
[0230]
[0231] 以步驟3制備的化合物（E)-1-(4_氧基_3_硝基苯基）_3_(4_漠_2_羥基苯 基）-2-烯基-1-丙酮為原料，按照實(shí)施例1步驟2的方法制得標(biāo)題化合物。
[0232] MS (ESI) : [M+H]+= 377〇
[0233] 步驟 54-(8-溴-5-苯基-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪_2_基）-2-硝基苯胺的制備
[0234]
[0235] 以步驟4制備的化合物2_ (3_ (4_氛基_3_硝基苯基）_4, 5_二氛-1H- P比 唑-5-基）-5-溴苯酚和苯甲醛為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制得標(biāo)題化合物。
[0236] 4 NMR(500MHz，d6-DMS0) δ 8. 07 (d，1H)，7. 75-7. 81 (m，3H)，7. 55 (d，2H)，7. 33-7. 4 2 (m，3H)，7. 15 (s，1H)，7. 02-7. 05 (m，3H)，6. 87 (s，1H)，4. 74 (d，1H)，3. 49-3. 58 (m，1H)，3. 31 (m， 1H)〇
[0237] 步驟64-(8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝 基苯胺的制備
[0238]
[0239] 以步驟5制備的化合物4-(8-溴-5-苯基-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺為原料，按照實(shí)施例1步驟4的方法制得標(biāo)題化合 物。
[0240] NMR (500MHz, d6-DMS0) δ 8. 39 (d, 1Η), 7. 86 (dd, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7. 59 (s, 2H), 7 ? 37-7. 48 (m, 7H)，7. 19-7. 22 (m, 2H)，7. 11 (d, 1H)。
[0241] 步驟74-(8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基） 苯-1,2-二胺的制備
[0242]
[0243] 稱取800mg步驟6制備的化合物4- (8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺于反應(yīng)瓶中，加入80mL異丙醇和20mL水，加入970mg鐵 粉，回流反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液濃縮，過濾得標(biāo)題化合物。
[0244] MS (ESI) : [M+H]+= 433〇
[0245] 步驟81-叔丁氧羰基_(S)-2-(6-(8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯的制備
[0246]
[0247] 稱取600mg步驟7制備的化合物4- (8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）苯-1，2-二胺和330mg Boc-L-脯氨酸于反應(yīng)瓶中，加入30mL DCM溶 解，0-4°C 下加入 400mgDIPEA，反應(yīng) 0.5h 后加入 360mg EDCI，210mg HOBt，室溫反應(yīng) 18h，濃 縮干，加入10mL醋酸，回流反應(yīng)lh，濃縮干，加水，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH至8,乙酸乙酯萃 ?。? X 20mL)，干燥，過濾，濃縮，柱層析提純得標(biāo)題化合物。
[0248] MS (ESI) : [M+H]+ = 612。
[0249] 步驟91-叔丁氧羰基-(S)-2-(6-(8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼 烷-2-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[l，5-c][l，3]噁嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）吡咯的制備
[0250]
[0251] 以步驟8制備的化合物1_叔丁氧幾基-(S) _2_ (6_ (8_漠_5_苯基-5H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯為原料，按照實(shí)施例1 步驟5的方法制得標(biāo)題化合物。MS (ESI) : [M+H]+= 660。
[0252] 步驟101-叔丁氧幾基-⑶-2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-1-叔丁氧幾基P比 咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[l，5-c][l，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0253]
[0254] 以步驟9制備的化合物1-叔丁氧羰基_(S)-2-(6-(8-(4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[l，5-c][l，3]噁 嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯和（2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1H-咪 唑-2-基）吡咯為原料，按照實(shí)施例1步驟10的方法制得標(biāo)題化合物。MS (ESI) : [M+H]+ = 769〇
[0255] 步驟 11 (S)-2-(5-(2-(2-( (2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯 基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0256]
[0257] 以步驟10制備的化合物1_叔丁氧幾基_ (S) _2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-1-叔丁氧幾基 吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯為原料，按照實(shí)施例1步驟11的方法制得標(biāo)題化合物。
[0258] MS (ESI) : [M+H]+= 569 〇
[0259] 步驟12^((23)-1-((3)-2-(5-(2-(2-((23)-1-(說-2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯
[0260]
[0261] 以步驟11制備的化合物（S)-2-(5-(2-(2-((2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基） 吡咯和M0C-纈氨酸為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0262] 4 NMR (500MHz，d6-DMS0) δ 12. 25 (s，1H)，11. 88 (s，1H)，7. 87-7. 96 (m，1H)，7. 33-7 .76 (m, 13H), 7. 23 (m, 2H), 5. 18 (s, 1H), 5. 05 (s, 1H), 4. 02-4. 07 (m, 2H), 3. 79-3. 85 (m, 4H), 3 ? 53 (s，6H)，1. 94-2. 22 (m，10H)，0· 84-0. 92 (m，12H)。
[0263] MS (ESI) : [M+H]+= 883〇
[0264] 實(shí)施例 5N- ((IS) -2- ((S) -2- (5- (2- (2- ((8S) -7- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁?；?1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬烷-8-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5- (4-叔 丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）-吡 咯-1-基）-2_氧代-1-苯基乙烷-1-基）氨基甲酸甲酯
[0265]
[0266] 步驟 14-(8-溴-5-(4-叔丁基苯基）-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3] II惡嗪-2-基）-2-硝基苯胺的制備
[0267]
[0268] 以實(shí)施例4步驟4制備的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和4-叔丁基苯甲醛為原料，按照實(shí)施例4步驟5的方法制得標(biāo)題化 合物。
[0269] MS (ESI) : [M+H]+= 521 〇
[0270] 步驟24- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪_2_基）-2-硝基苯胺的制備
[0271]
[0272] 以步驟1制備的化合物4-(8-溴-5-(4-叔丁基苯基）-5, 10b-二氫-1H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺為原料，按照實(shí)施例1步驟4的方法制得 標(biāo)題化合物。
[0273] MS(ESI) : [M+H]+= 519。
[0274] 步驟34- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪_2_基）苯-1，2-二胺的制備
[0275]
[0276] 以步驟2制備的化合物4- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺為原料，按照實(shí)施例4步驟7的方法制得標(biāo)題化合 物。
[0277] MS (ESI) : [M+H]+= 489 〇
[0278] 步驟47_節(jié)氧幾基-(S)-8-甲氧幾基_1，4_二氧雜_7_氣雜螺[4. 4]壬燒的制備
[0279]
[0280] 稱取10g(S)-1-芐氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-氧代吡咯于反應(yīng)瓶中，加入100mL 甲苯和100mL乙二醇溶解，加入620mg對(duì)甲苯磺酸，165°C下Dean-Stark回流帶水5h，反應(yīng) 結(jié)束后，濃縮除去甲苯，加入乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、干燥、濃縮得標(biāo) 題化合物。
[0281] 步驟5⑶_8_甲氧幾基_1，4_二氧雜_7_氣雜螺[4. 4]壬燒的制備
[0282]
[0283] 稱取218mg步驟4所得物7-芐氧羰基-(S)-8-甲氧羰基-1，4-二氧雜-7-氮雜 螺[4. 4]壬烷于反應(yīng)瓶中，加入5mL甲醇溶解，室溫?cái)嚢柘录尤?3mg鈀碳，氫氣條件下室溫 反應(yīng)1小時(shí)，過濾，濃縮，得標(biāo)題化合物，直接用于下一步反應(yīng)。
[0284] 步驟6(S)-7-((S)_2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）-8_甲氧羰基-1，4-二氧 雜-7-氮雜螺[4. 4]壬烷的制備
[0285]
[0286] 稱取187mg步驟5所得物（S) _8_甲氧幾基_1，4_二氧雜_7_氣雜螺[4. 4]壬燒、 380mg HATU、0. 5mL DIEA和175mg M0C-纈氨酸，置于反應(yīng)瓶中，加入20mL二氯甲烷，室溫反 應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，加入二氯甲烷和水萃取，有機(jī)層干燥，過濾，柱層析純化，得標(biāo)題化合物。
[0287] 步驟7 (S)-7-( (S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）_1，4-二氧雜-7-氮雜螺 [4.4]壬烷-8-甲酸的制備
[0288]
[0289] 稱取2g步驟6所得物（S)-7-( (S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁?；?8_甲氧羰 基-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬燒，置于反應(yīng)瓶中，加入20mL 1，4-二氧六環(huán)溶解，加 入IN LiOH水溶液15mL，室溫反應(yīng)lh后，調(diào)pH至4-5,二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，濃縮，直 接用于下一步反應(yīng)。
[0290] 步驟8^((23)-1-((3)-8-(6-(8-溴-5-(4-叔丁基苯基）-5!1-苯并[6]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬 烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0291]
[0292] 以步驟3制備的化合物4- (8-溟-5- (4-叔」基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并
[1，5_c] [1，3] B,惡嗪-2-基）苯-1，2-二胺和步驟7所得物（S)-7-( (S)-2-(甲氧基羰基氨 基）-3_甲基丁酰基）_1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-8-甲酸為原料，按照實(shí)施例4 步驟8的方法制得標(biāo)題化合物。
[0293] MS (ESI) : [M+H]+= 783〇
[0294] 步驟 9N- ((2S) -1- ((S) -8- (6- (8- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼 燒_2_基）_5_ (4-叔丁基苯
[0295] 基）-5H_ 苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨 基甲酸甲酯的制備
[0296]
[0297] 以步驟8制備的化合物N- ((2S) -1-(⑶-8- (6- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1，4-二氧雜-7-氮 雜螺[4.4]壬烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯為原料，按照實(shí)施例 1步驟5的方法制得標(biāo)題化合物。
[0298] MS (ESI) : [M+H]+= 831 〇
[0299] 步驟10⑶-2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷的制備
[0300]
[0301] 以實(shí)施例1步驟9制備的化合物（2S)-1-叔丁氧羰基-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基） 吡咯烷為原料，按照實(shí)施例1步驟11的方法制得標(biāo)題化合物。
[0302] 步驟 1 IN- ((IS) -2- ((S) -2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）-吡咯-1-基）-2-氧代-1-苯 基乙烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0303]
[0304] 以步驟10制備的化合物⑶-2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷和M0C-苯甘氨 酸為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0305] 步驟 12N- ((IS) -2- ((S) -2- (5- (2- (2- ((8S) -7- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 ?；?1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬烷-8-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5- (4-叔 丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）-吡 咯-1-基）-2-氧代-1-苯基乙烷-1-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0306]
[0307] 以步驟 9 制備的化合物 N-((2S)-1-( (S)-8-(6-(8-(4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-5-(4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-1，4-二氧雜-7-氮雜螺[4. 4]壬 烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯和步驟11制備的化合物 N- ((IS) -2- ((S) -2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）-吡咯-1-基）-2-氧代-1-苯基乙烷-2-基） 氨基甲酸甲酯為原料，按照實(shí)施例1步驟10的方法制得標(biāo)題化合物。
[0308] 4 NMR (300MHz，d6-DMS0) δ 12. 27 (s，1H)，11. 95 (s，1H)，7. 97-8. 05 (m，1H)，7. 25-7 .72 (m, 17H), 7. 16 (m, 2H), 5. 75 (s, 1H), 5. 50 (m, 1H), 5. 04-5. 21 (m, 2H), 3. 67-4. 12 (m, 10H), 3. 55 (s，6H)，1. 94-2. 15 (m，5H)，1. 21 (s，9H)，0· 77-0. 90 (m，6H)。
[0309] MS(ESI) : [M+H]+= 1031。
[0310] 實(shí)施例 6N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0311]
[0312] 步驟 14-(8-溴-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡唑并[l，5_c] [1，3]噁 嗪_2_基）-2-硝基苯胺的制備
[0313]
[0314] 以實(shí)施例4步驟4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和甲醇為原料，按照實(shí)施例1步驟3的方法制得標(biāo)題化合物。
[0315] MS (ESI) : [M+H]+= 389 〇
[0316] 步驟2(3)-2-(5-(2-(2-((23)-吡咯-2-基）-1!1-苯并[(1]咪唑-6-基）-5!1-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0317]
[0318] 以步驟1制得的化合物4-(8-溴-5, 10b-二氫-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3] 噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺為原料，按照實(shí)施例4步驟6、7、8、9、10和11的方法制得標(biāo)題化 合物。
[0319] MS (ESI) : [M+H]+= 493〇
[0320] 步驟 3N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 ?；┻量?2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯 的制備
[0321]
[0322] 以步驟2制得的化合物（S)-2-(5-(2-(2_((2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-6-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯和 moc-纈氨酸為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0323] MS (ESI) : [M+H]+= 807〇
[0324] 實(shí)施例7^((23)-1-((3)-2-(5-(1'-苯基-2-(2-((23)-1-((3)-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0325]
[0326] 步驟18-苯基_1，4_二氧雜_8_氣雜螺[4, 5]癸燒的制備
[0327]
[0328] 在干燥的100ml反應(yīng)瓶中，加入1. 43g 4-哌啶酮縮乙二醇，2. 04g碘苯，3. 36mg 叔丁醇鉀，458mg三-(二亞苯-BASE丙酮）二鈀，239mg 2-二環(huán)己基磷-2, 4, 6-三異丙基 聯(lián)苯和20mL甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)及100°C條件下，反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻到室溫，加入 50mL水，室溫?cái)嚢?h，乙酸乙酯（3X60mL)萃取。合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮，過柱純化 制得標(biāo)題化合物。
[0329] MS (ESI) : [M+H]+= 220〇
[0330] 步驟21-苯基哌啶-4-酮的制備
[0331]
[0332] 在干燥的250ml單P坑規(guī)個(gè)，力μ八ζ· zug zf漲丄所得物8-苯基-1，4-二氧 雜-8-氮雜螺[4, 5]癸燒，20mL濃度為6M鹽酸水溶液和20mL四氫呋喃，60°C下反應(yīng)3h，反 應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH到7,然后用乙酸乙酯萃取 (4X60mL)，合并有機(jī)相，然后用水洗滌（3X60mL)，有機(jī)相干燥，過濾，濃縮，過柱純化制得 標(biāo)題化合物。
[0333] MS (ESI) : [M+H]+ = 176 〇
[0334] 步驟32-硝基-4-0- -苯基-8-溴代-1，10b-二氫螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5'，4-哌啶]-2-基）苯胺的制備
[0335]
[0336] 在干燥的100ml兩口燒瓶中，加入5g實(shí)施例4步驟4制得的化合物2-(3-(4-氨 基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡唑-5-基）-5-溴苯酚、4. 65g步驟2制得的化合物 1-苯基哌啶-4-酮和120mL四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下30°C反應(yīng)3h，制得標(biāo)題化合物。
[0337] 步驟 4 (S) -2- (5- (1' -苯基-2- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基） 螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯的 制備
[0338]
[0339] 以步驟3制得的化合物2_硝基_4_ (1' -苯基-8-漠代_1，10b_二氛螺[苯并[e] 吡唑并[1，5-(：][1，3]噁嗪-5'，4-哌啶]-2-基）苯胺為原料，按照實(shí)施例4步驟6、7、8、9、 10和11的方法制得標(biāo)題化合物。
[0340] MS (ESI) : [M+H]+= 638〇
[0341] 步驟 5N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- 0- -苯基-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0342]
[0343] 以步驟4制得的化合物（S) (5- (1' -苯基(2- ((2S)-吡略基）苯 并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪 唑-2-基）吡咯和moc-纈氨酸為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0344] NMR: (300MHz, MeOD) δ 12. 20-12. 27 (m, 1Η), 11. 82-11. 93 (m, 1H), 7. 48-8. 02 (m, 7H)，6. 60-7. 40 (m, 8H)，4. 93-5. 23 (m, 4H)，3. 50-4. 12 (m, 12H)，3. 20-3. 40 (m, 4H)，1. 70-2. 1 2(m，12H)，1. 15-1. 21(m，12H) 〇
[0345] MS (ESI) : [M+H]+= 952〇
[0346] 實(shí)施例 8N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-5, Γ-環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯
[0347]
[0348] 步驟12-硝基-4-(8-溴代-1，10b-二氫螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-5, Γ -環(huán)己燒]-2-基）苯胺的制備
[0349]
[0350] 以實(shí)施例4步驟4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和環(huán)己酮為原料，按照實(shí)施例7步驟3的方法制得標(biāo)題化合物。
[0351] 步驟2 (S)-2-(5-(2-(2-((2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯的制備
[0352]
[0353] 以步驟1制得的化合物2-硝基-4-(8-溴代-1，10b-二氫螺[苯并[e]吡唑并 [l，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-環(huán)己烷]-2-基）苯胺為原料，按照實(shí)施例4步驟6、7、8、9、10和 11的方法制得標(biāo)題化合物。
[0354] 步驟 3N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 ?；┻量?2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-5, Γ-環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯的制備
[0355]
[0356] 以步驟2制得的化合物（S) _2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-吡略_2_基）-1H-苯并[d] 咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪 唑-2-基）吡咯為原料，按照實(shí)施例1步驟12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0357] NMR: (300MHz, MeOD) δ 12. 20-12. 27 (m, 1Η), 11. 82-11. 93 (m, 1H), 7. 04-8. 02 (m, 10H), 5. 08-5. 20 (m, 2H), 4. 02-4. 08 (m, 2H), 3. 72-3. 89 (m, 4H), 3. 54 (s, 6H), 1. 22-2. 12 (m, 2 OH), 0· 80-1. 13(m, 12H)。
[0358] MS (ESI) : [M+H]+= 875〇
[0359] 實(shí)施例 9N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-4'，4'_二氟代螺[苯并[e]吡唑并 [l，5-c] [1，3]噁嗪-5, 1'-環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧 代丁烷-2-基）氨基田釀田西S
[0360]
[0361] 步驟18, 8-二氟代-1，4-二氧代螺[4. 5]癸烷的制備
[0362]
[0363] 稱取6. 0g 1，4-二氧螺[4. 5]癸烷-8-酮于反應(yīng)瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解， 〇°C下滴加17. 8g雙（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫，加完后，室溫反應(yīng)15H，反應(yīng)結(jié)束后，用 飽和似!10)3調(diào)pH至7,分液，水相用二氯甲烷萃取（100mLX2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相水洗， 飽和食鹽水洗后用無水硫酸鈉干燥，過濾旋干得標(biāo)題化合物。
[0364] MS (ESI) : [M+H]+= 179〇
[0365] 步驟24, 4-二氟環(huán)己酮的制備
[0366]
[0367] 以步驟1制得的化合物8, 8-二氟代-1，4-二氧代螺[4. 5]癸烷為原料，按照實(shí)施 例7步驟2的方法制得標(biāo)題化合物。
[0368] MS (ESI) : [M+H]+= 135〇
[0369] 步驟32-硝基_4-(4'，4' -二氟代-8-溴代-1，10b-二氫螺[苯并[e]吡唑并 [1，5_c] [1，3]噁嗪-5, Γ -環(huán)己燒]-2-基）苯胺的制備
[0370]
[0371 ] 以實(shí)施例4步驟4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和步驟2制得的化合物4, 4-二氟環(huán)己酮為原料，按照實(shí)施例7步驟 3的方法制得標(biāo)題化合物。
[0372] 步驟 4N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 ?；┻量?2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-4'，4'_二氟代螺[苯并[e]吡唑并[l，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0373]
[0374] 以步驟3制得的化合物為原料，按照實(shí)施例4步驟6、7、8、9、10、11和12的方法制 得標(biāo)題化合物。
[0375] NMR(300MHz, DMS〇-d6) δ ppm: 7. 94 (s, 1H), 7. 45-7. 82 (m, 7H), 7. 28 (s, 2H), 5. 20 (s, 1H), 5. 09 (s, 1H), 4. 09 (t, 2H), 3. 70-3. 82 (m, 4H), 3. 54 (s, 6H), 1. 80-2. 40 (m, 18H), 0. 73-0.98(m,12H)。MS(ESI):[M+H]+=911。
[0376] 實(shí)施例 ION- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (1' -叔丁基-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰 基氨基-3-甲基丁?；┻量?2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧 代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0377]
[0378] 步驟11-甲基哌啶-4-酮的制備
[0379]
[0380] 稱取8. 0g哌啶-4-酮于反應(yīng)瓶中，加入100mL乙醇溶解，室溫下加入16. 3g K2C03 和9. 22g Mel，加完后，回流3h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，過濾除去固體，濾液低溫下減壓除去溶劑 標(biāo)題化合物。
[0381] MS(ESI) : [M+H]+= 114。
[0382] 步驟21，1-二甲基哌啶-4-酮碘鑰鹽的制備
[0383]
[0384] 稱取3. 0g步驟1所得物1-甲基哌哫-4-酮十反應(yīng)瓶中，加入30mL丙酮溶解，0°C 下加入Mel，加完后室溫下反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用10mL丙酬洗潘，真空干燥后得 標(biāo)題化合物。
[0385] MS(ESI) : [M_I]+= 128。
[0386] 步驟31-叔丁基哌啶-4-酮的制備
[0387]
[0388] 稱取4. 22g丙烯酸于反應(yīng)瓶中，加入15mL H20,室溫下滴加5. 6mL濃度為10M/L的 氫氧化鈉溶液，再依次加入3. 00g步驟2所得物1，1-二甲基哌啶-4-酮碘鑰鹽和24mL叔 丁胺。加完后80°C反應(yīng)3H，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，在低于20°C的溫度下減壓除去叔丁胺，加入 乙酸乙酯萃?。?0mLX 3)，合并有機(jī)相，干燥濃縮得標(biāo)題化合物，直接用于下步反應(yīng)。
[0389] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm: 2.76 (t，4H)，2.29 (t，4H), 1.07 (s，9H)。
[0390] MS (ESI) : [M+H]+= 156〇
[0391] 步驟42-硝基-4-0--叔丁基-8-溴代-1，10b-二氫螺[苯并[e]吡唑并[l，5_c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-2-基）苯胺的制備
[0392]
[0393] 以實(shí)施例4步驟4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和步驟3制得的化合物1-叔丁基哌啶-4-酮為原料，按照實(shí)施例7 步驟3的方法制得標(biāo)題化合物。
[0394] 1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm: 7.99 (d，1H)，7.52 (s，2H)，7.32 (s，1H)，7. 18 (d，1 H)，7. 08 (d，1H)，7. 01 (d，1H)，6. 88 (d，1H)，5. 08 (d，1H)，3. 22-3. 43 (m，4H)，2. 23-2. 80 (m，4H )，1. 75-1. 96 (m，2H)，1. 04 (s，9H)。
[0395] MS (ESI) : [M+H]+ = 514。
[0396] 步驟 5N-((2S)-1-(⑶-2-(5-(1' -叔丁基-2-(2-((2S)-1-(⑶-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0397]
[0398] 以步驟4制得的化合物2_硝基_4_ (1' -叔丁基_8_漠代_1，10b_二氛螺[苯并
[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-2-基）苯胺為原料，按照實(shí)施例4步驟6、7、 8、9、10、11和12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0399] lHNMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm:11.91(s，2H)，8.26(s，lH)，7.92(s，lH)，7.42-7· 78 (m, 6H), 7. 13-7. 30 (m, 2H), 5. 19 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 07 (d, 2H), 3. 70-3. 90 (m, 4H), 3. 5 4 (s，6H)，2. 90-3. 15 (m，4H)，1. 80-2. 30 (m，14H)，1. 10 (s，9H)，0· 87 (d，12H)。
[0400] MS (ESI) : [M+H]+= 932。
[0401] 實(shí)施例 1 IN- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (1"，4 "-二氧代-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲 氧羰基氨基-3-甲基丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）二螺[苯并[e]吡 唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -環(huán)己烷-4'，5"-環(huán)戊烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡 咯-1-基）-3_甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0402]
[0403] 步驟 14-(8-溴-1 "，4"-二氧代-1，10b-二氫二螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]嚼嗪-5, Γ -環(huán)己燒-4'，5"-環(huán)戊燒]-2-基）-2-硝基苯胺的制備
[0404]
[0405] 以實(shí)施例4步驟4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和1，4-二氧代螺[4, 5]癸烷-8-酮為原料，按照實(shí)施例7步驟3的 方法制得標(biāo)題化合物。
[0406] MS (ESI) : [M+H]+ = 515。
[0407] 步驟 2N-((2S)-1-((S)-2-(5-(1 "，4"-二氧代-2-(2-((2S)-1-((S)-2-甲氧 羰基氨基-3-甲基丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）二螺[苯并[e]吡 唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -環(huán)己烷-4'，5"-環(huán)戊烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡 咯-1-基）-3_甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0408]
[0409] 以步驟1制得的化合物4-(8-溴-1 "，4"-二氧代-1，10b-二氫二螺[苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-環(huán)己烷-4'，5"-環(huán)戊烷]-2-基）-2-硝基苯胺為原料， 按照實(shí)施例4步驟6、7、8、9、10、11和12的方法制得標(biāo)題化合物。
[0410] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm: 12. 15 (s，1H)，11.87 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.91 (S， 1H), 7. 63 (s, 3H), 7. 53-7. 56 (m, 3H), 7. 28 (s, 1H), 7. 21 (s, 1H), 5. 21 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 09 (s，2H)，3. 95 (s，3H)，3. 82 (s，4H)，3. 32 (s，10H)，2. 12-2. 24 (m，7H)，1. 96 (s，6H)，1. 82 (s, 2H)，0· 82-0. 96(m，12H)。MS(ESI) : [M+H]+= 933。
[0411] 實(shí)施例 12N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (1' -苯甲?；?2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰 基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧 代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0412]
[0413] 步驟12-硝基-4_0--苯甲酰基-8-溴代-1，10b-二氫螺[苯并[e]吡唑并 [1，5-C] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-2-基）苯胺的制備
[0414]
[0415] 以實(shí)施例4步驟4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氫-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和1-苯甲?；哙?4-酮為原料，按照實(shí)施例7步驟3的方法制得 標(biāo)題化合物。
[0416] MS (ESI) : [M+H]+= 562〇
[0417] 步驟 2N- ((2S) -1-(⑶-2- (5- 0- -苯甲?；?2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制備
[0418]
[0419] 以步驟1制得的化合物為原料，按照實(shí)施例4步驟6、7、8、9、10、11和12的方法制 得標(biāo)題化合物。
[0420] 4 MMR (500MHz，d6-DMS0) δ 12. 25 (s，1H)，11. 88 (s，1H)，7. 93 (m，1H)，7. 25-7. 68 (m, 12H), 7. 23 (m, 2H), 5. 20 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 08 (m, 2H), 3. 83 (m, 5H), 3. 33-3. 54 (m, 1 OH)，2. 00-2. 33 (m，13H)，0· 86 (m，12H)。
[0421] MS (ESI) : [M+H]+= 980 〇
[0422] 實(shí)施例 13N- ((2S) -1-(⑶-2- (5- (4' -氧代-2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁?；┻量?2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-環(huán)己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0423]
[0424] 稱取 50mg 實(shí)施例 11 化合物 N-((2S)-1-((S)-2-(5-(l "，4 "-二氧 代-2-(2-((2S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d] 咪唑-6-基）二螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -環(huán)己烷-4'，5 "-環(huán)戊 烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯 于10mL圓底燒瓶中，加入0. 1%三氟乙酸水溶液lmL和乙腈lmL，室溫?cái)嚢鑜h，柱層析制得 標(biāo)題化合物。
[0425] 4匪1?(3001抱，0150-(16)5??111 :12.20(8，1!1)，11.86(8，1!1)，7.90-7.97(111，1!1)，7· 69 (s, 1H), 7. 49-7. 65 (m, 4H), 7. 26 (s, 2H), 5. 20 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 09 (s, 2H), 3. 95 (s, 4 H), 3. 31 (s, 8H), 2. 66-2. 74 (m, 4H), 2. 41 (s, 4H), 2. 14-2. 23 (m, 4H), L 96-2. 00 (m, 6H), 0. 82 -0· 88(m, 12H) 〇
[0426] MS (ESI) : [M+H]+= 889 〇
[0427] 實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明的化合物的抗HCV-lb復(fù)制子活性檢測(cè)
[0428] 1實(shí)驗(yàn)材料
[0429] 1. 1化合物
[0430] 以上實(shí)施例制備的本發(fā)明的化合物，每個(gè)化合物用DMS0溶解至10mM后，用DMEM 完全培養(yǎng)液稀釋至50 μ M，然后用含0. 5 % DMS0的完全培養(yǎng)液稀釋至20nM后，依次3倍稀 釋，共10個(gè)濃度。
[0431] 1.2 細(xì)胞
[0432] HCV lb復(fù)制子細(xì)胞，即Huh7細(xì)胞系穩(wěn)定轉(zhuǎn)入HCV基因型lb復(fù)制子，由藥明 康德（上海）新藥開發(fā)有限公司提供。Huh71b復(fù)制子細(xì)胞系統(tǒng)的具體制備方法參見 Lohmann V，Korner F，Koch J, Herian U, Theilmann L，Bartenschlager R. , Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line,Science 285(5424):110-113(1999)。
[0433] 1· 3 試劑
[0434] DMEM 細(xì)胞培養(yǎng)液（DMEM medium)，購(gòu)自美國(guó) Invitrogen 公司；
[0435] 胎牛血清（Fetal bovine serum, FBS)，購(gòu)自美國(guó) Sigma 公司；
[0436] L-谷氨酰胺（L(+)-Glutamine)，購(gòu)自美國(guó) Invitrogen 公司；
[0437] 青霉素 -鏈霉素（Pen-Strep)，購(gòu)自美國(guó)Invitrogen公司；
[0438] 磷酸鹽緩沖液（Phosphate buffered saline, PBS)，購(gòu)自美國(guó) Hyclone 公司；
[0439] 胰酶（Trypsin)，購(gòu)自美國(guó) Invitrogen 公司；
[0440] 二甲基亞諷（Dimethyl sulfoxide, DMS0)，購(gòu)自美國(guó) Sigma 公司；
[0441] Bright-Glo檢測(cè)試劑，購(gòu)自美國(guó)Promega公司；
[0442] 細(xì)胞生長(zhǎng)焚光測(cè)定檢測(cè)試劑（CellTiter-Fluor)，購(gòu)自美國(guó)Promega公司。
[0443] 1. 4 儀器
[0444] 自動(dòng)聚焦熒光多功能酶標(biāo)儀（PHERAstar Plus)，購(gòu)于德國(guó)BMG Labtech公司。
[0445] 2實(shí)驗(yàn)方法
[0446] 1)化合物準(zhǔn)備：用P0D810系統(tǒng)將75 μ 1上述濃度梯度的本發(fā)明的化合物加入96 孔板中，每個(gè)化合物每個(gè)濃度重復(fù)2次；
[0447] 2)細(xì)胞準(zhǔn)備：收集對(duì)數(shù)期的HCV lb復(fù)制子細(xì)胞，重懸于DMEM完全培養(yǎng)液中，向 上述96孔板每孔中加入75 μ 1細(xì)胞懸液（8 X 103個(gè)細(xì)胞/孔）；同時(shí)設(shè)立無效作用對(duì)照組 (Zero percent effect, ΖΡΕ)和 100%有效作用對(duì)照組（Hundred percent effect, ΗΡΕ): ΖΡΕ組用含0. 5% DMS0的完全培養(yǎng)液代替化合物，ΗΡΕ組孔中只含DMEM培養(yǎng)液；
[0448] 3)細(xì)胞培養(yǎng)：將96孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天；
[0449] 4)細(xì)胞活力檢測(cè)：每孔加入細(xì)胞生長(zhǎng)熒光滴定檢測(cè)試劑，37°C，5% 0)2培養(yǎng)箱培 養(yǎng)細(xì)胞1小時(shí)后，用多功能酶標(biāo)儀檢測(cè)Fluorescence信號(hào)值，原始數(shù)據(jù)（RFU)用于化合物 細(xì)胞毒性計(jì)算；
[0450] 5)抗HCV病毒復(fù)制子活性檢測(cè)：每孔加熒光素酶發(fā)光底物Bright-Glo, 5分鐘內(nèi) 用多功能酶標(biāo)儀檢測(cè)Luminescence信號(hào)值，原始數(shù)據(jù)（RLU)用于化合物抗HCV活性計(jì)算；
[0451] 6)數(shù)據(jù)處理：使用如下公式將原始數(shù)據(jù)處理為化合物對(duì)HCV復(fù)制子的抑制百分比 (Inhibition% )和細(xì)胞活力百分比（Viability% ):
[0452] Inhibition% = (RLUZPE-RLUCPD)/(RLUZPE-RLUHPE) X 100
[0453] Viability % = (RFUCPD-RFUHPE) / (RFUZPE-RFUHPE) X 100
[0454] 其中，CPD :化合物孔的焚光信號(hào)值；ZPE(Zeropercenteffect):無效作用對(duì)照焚 光信號(hào)值；HPE(Hundredpercenteffect) :100%有效作用對(duì)照熒光信號(hào)值。
[0455] 將 Inhibition %、Viability % 分別導(dǎo)入 GRAPHPAD PRISM'"繪圖統(tǒng)計(jì)軟件 (GraphPad Software, Inc.)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得出化合物對(duì)HCV復(fù)制子的半數(shù)有效濃度EC5。 和半數(shù)細(xì)胞毒性濃度CC 5。。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物對(duì)HCV-lb復(fù)制子的EC5。均遠(yuǎn)小 于0· lnm，而CC5。均遠(yuǎn)大于10nm。部分化合物的結(jié)果見表1〇
[0456] 表 1
[0457]
[0458] _從以上實(shí)驗(yàn)可以看出，_本發(fā)明的化合物對(duì)丙肝病毒具有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì) 宿主細(xì)胞具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成為治療和/或預(yù)防與HCV感染 相關(guān)的疾病的藥物。
[0459] 實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明的化合物的抗HCV-la復(fù)制子活性檢測(cè)
[0460] 用HCV la復(fù)制子細(xì)胞，即穩(wěn)定轉(zhuǎn)入HCV基因型la復(fù)制子的Huh7細(xì)胞系（由藥明 康德（上海）新藥開發(fā)有限公司提供）為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞。如以上HCV lb復(fù)制子細(xì)胞系統(tǒng)所述， 類似地制備HCV基因型la復(fù)制子細(xì)胞系統(tǒng)。
[0461] 按照實(shí)驗(yàn)例1測(cè)試抗HCV-lb復(fù)制子活性的方法，測(cè)定本發(fā)明化合物抗HCV-la的 活性。結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物對(duì)HCV-la復(fù)制子的EC 5。均小于0. 2nm，而CC 5。均遠(yuǎn)大于 10nm。部分化合物的結(jié)果見表2。
[0462] 表 2
[0463]
[0464] 本發(fā)明的化合物對(duì)丙肝病毒la亞型也表現(xiàn)出良好的抑制活性，同時(shí)對(duì)宿主細(xì)胞 具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成為治療和/或預(yù)防與HCV感染相關(guān)的疾 病的藥物。
[0465] 盡管以上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā) 明的精神和范圍的前提下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改和改變。本發(fā)明的權(quán)利范圍并不限于 上文所作的詳細(xì)描述，而應(yīng)歸屬于權(quán)利要求書。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，其中： Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者Ra、R b與其連接 的C原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基或雜螺環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、 氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；?、芳基?；㈦s芳基?；?、烷氧基 酰基、烷基?；趸?、氨基酰基、單烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基或烷基?；被〈?； R。選自氣、羥基、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿 基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、單烷基氣基、雙烷基氣基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中f 選自1、2和3 ; L1、L2分別獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、-芳基-芳基-、-芳基-雜芳基-和-雜芳基-雜 芳基_，所述的芳基、雜芳基、-芳基-芳基-、_芳基-雜芳基-和-雜芳基-雜芳基-可以 被個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代燒 基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、燒氧 基烷基、單烷基氣基、單烷基氣基烷基、雙烷基氣基、雙烷基氣基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基 烷基、烷氧基?；?、烷氧基?；榛?、烷基?；趸?、烷基?；趸榛?、氨基?；?、氨基酰 基烷基、單烷基氨基?；?、單烷基氨基?；榛?、雙烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基烷基、烷 基?；被蛲榛；被榛〈?； P、q分別獨(dú)立地選自1、2和3 ; R1、R2分別獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述的烷基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙烷基氣基、烷基醜基、 烷氧基?；⑼榛；趸?、氨基?；?、單烷基氨基酰基、雙烷基氨基?；蛲榛；被?取代； R3、R4分別獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可 以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、芳基 或雜芳基取代；和 R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或η為2 時(shí)，各1?5或R 6與其連接的C原子可形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；所述的羥基、氨基、羧基、烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基和雜芳基可以被個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、 駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、單烷基氣基、雙燒 基氨基、烷基?；?、烷氧基酰基烷基?；趸被；?、單烷基氨基酰基、雙烷基氨基酰基 或烷基?；被〈?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前 藥，其中，所述化合物為式Ia的化合物，其中，C*為S構(gòu)型。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或 前藥，其中： Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、C i i。烷基、C3 i。環(huán)烷基、C3 i。雜環(huán)烷基、苯基、萘基和含有1-4 個(gè)雜原子的C5 s雜芳基，或者R a、Rb與其連接的C原子一起形成C3 i。環(huán)烷基、C 3 i。雜環(huán)烷基、 螺C7 13環(huán)烷基、氣雜螺C7 13環(huán)烷基、二氣雜螺C7 13環(huán)烷基、氧氣雜螺C7 13環(huán)烷基、氧雜螺C7 13 環(huán)烷基或^氧雜螺C7 13環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、奈基、雜芳基、螺C 7 13 環(huán)烷基、氮雜螺C7 13環(huán)烷基、二氮雜螺C7 13環(huán)烷基、氧氮雜螺C7 13環(huán)烷基、氧雜螺C7 13環(huán)烷基 和二氧雜螺C713環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、芳基烷基、雜芳基 烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；?、芳基?；㈦s芳基?；⑼檠趸；⑼榛；?基、氨基?；?、單烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；蛲榛；被〈?； R。選自氫、羥基、氨基、羧基、鹵素、氰基、硝基、C i 6烷基、鹵代C i 6烷基、羥基C i 6烷基、 氨基C1 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基C i 6烷基、硝基C i 6烷基、C i 6烷氧基、單C i 6烷基氨基、雙 C16烷基氨基、C36環(huán)烷基和C36雜環(huán)烷基，其中f選自1、2和3 ; L2分別獨(dú)立地選自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶 基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑 并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑 基、異噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1 w 烷基、C3 i。環(huán)烷基、C 3 i。雜環(huán)烷基、C i i。烷氧基、[if代C i i。烷基、羥基-C i i。烷基、氣基-C i 1() 烷基、羧基-C1 i。烷基、氰基-C i 1(]烷基、硝基C i i。烷基、C 3 i。環(huán)烷基-C i 6烷基、C 3 i。雜環(huán)烷 基-C16烷基、C i i。烷氧基-C i 6烷基、單C i i。烷基氨基、單C i i。烷基氨基-C i 6烷基、雙C i 1Q 烷基氨基、雙C1 i。烷基氨基-C i 6烷基、C i i。烷基?；?、C i i。烷基酰基-C i 6烷基、C i i。烷氧基 ?；?、C1 i。烷氧基酰基-C i 6烷基、C i i。烷基酰基氧基、C i i。烷基?；趸?C i 6烷基、氨基酰 基、氨基?；?C16烷基、單C i i。烷基氨基?；?、單C i i。烷基氨基?；?C i 6烷基、雙C i i。烷 基氨基酰基、雙C1 i。烷基氨基?；?C i 6烷基、C I i。烷基?；被駽 i i。烷基?；被?C i 6 烷基取代； 私分別獨(dú)立地選自氫、C16烷基、C38環(huán)烷基、C38雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，所述的 C16烷基、C38環(huán)烷基、C38雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧 基、氰基、硝基、C 1 6烷基、C i s環(huán)烷基、C i s雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、羥基-C i 6烷基、羧基-C i 6 烷基、單C1 6烷基氨基、雙C i 6烷基氨基、C i 6烷基酰基、C i 6烷氧基?；?、C i 6烷基酰基氧基、 氨基?；?、單C1 6烷基氨基?；?、雙C i 6烷基氨基?；駽 i 6烷基?；被〈?； R3、R4分別獨(dú)立地選自氛、c i 6烷基、C 3 8環(huán)烷基和C 3 8雜環(huán)烷基，所述的C i 6烷基、C 3 8 環(huán)烷基和C3 s雜環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、C i 6烷基、C 3 s 環(huán)烷基、C3 8雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、芳基或雜芳基取代；和 R5、R6分別獨(dú)立地選自氣、氛基、羥基、氣基、C i 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、鹵素、 C1 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和雜芳基，其中，m和η分別獨(dú)立地選自1、2和3,當(dāng)m或η為2 時(shí)，各1?5或R 6與其連接的C原子可形成C 3 s環(huán)烷基或C 3 s雜環(huán)烷基；所述的羥基、氨基、C i 6 烷基、C3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、鹵素 、C i 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、C1 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、羥基 C1 6烷基、羧基C i 6烷基、單C i 6烷基氨基、雙C i 6烷基氨基、C i 6烷基?；?、C i 6烷氧基?；?C1 6烷基?；趸被；?、單C i 6烷基氨基?；?、雙C i 6烷基氨基?；駽 i 6烷基?；?基取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，其中： Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氧 氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán) 戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑 基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪 基，或者R a、Rb與其連接的C原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán) 丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氧氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、 氧氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜 環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基、螺[2. 4] 庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮雜螺 [2. 4]庚烷、氮雜螺[3. 4]辛烷、氮雜螺[4. 4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬 烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮雜螺[2.4]庚烷、二氮雜螺[3.4]辛烷、二氮雜螺[4.4]壬烷、 二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2. 4]庚烷、氧 氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺[4. 4]壬烷、氧氮雜螺[2. 5]辛烷、氧氮雜螺[3. 5]壬烷、氧氮 雜螺[4. 5]癸烷、氧雜螺[2. 4]庚烷、氧雜螺[3. 4]辛烷、氧雜螺[4. 4]壬烷、氧雜螺[2. 5] 辛烷、氧雜螺[3. 5]壬烷、氧雜螺[4. 5]癸烷、二氧雜螺[2. 4]庚烷、二氧雜螺[3. 4]辛烷、 二氧雜螺[4. 4]壬烷、二氧雜螺[2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷或二氧雜螺[4. 5]癸烷， 所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、二氮雜環(huán)戊基、氧氮雜環(huán)戊基、氮雜 環(huán)己基、二氮雜環(huán)己基、氧氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、氧氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán) 丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、二 氧雜環(huán)庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑 基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺 [4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮雜螺[2. 4]庚烷、氮雜螺[3. 4] 辛烷、氮雜螺[4. 4]壬烷、氮雜螺[2. 5]辛烷、氮雜螺[3. 5]壬烷、氮雜螺[4. 5]癸烷、二氮 雜螺[2. 4]庚烷、二氮雜螺[3. 4]辛烷、二氮雜螺[4. 4]壬烷、二氮雜螺[2. 5]辛烷、二氮雜 螺[3. 5]壬烷、二氮雜螺[4. 5]癸烷、氧氮雜螺[2. 4]庚烷、氧氮雜螺[3. 4]辛烷、氧氮雜螺 [4. 4]壬燒、氧氮雜螺[2. 5]辛燒、氧氮雜螺[3. 5]壬燒、氧氮雜螺[4. 5]癸燒、氧雜螺[2. 4] 庚燒、氧雜螺[3. 4]辛燒、氧雜螺[4. 4]壬燒、氧雜螺[2. 5]辛燒、氧雜螺[3. 5]壬燒、氧雜 螺[4. 5]癸燒、二氧雜螺[2. 4]庚燒、二氧雜螺[3. 4]辛燒、二氧雜螺[4. 4]壬燒、二氧雜螺 [2. 5]辛烷、二氧雜螺[3. 5]壬烷和二氧雜螺[4. 5]癸烷可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨 基、駿基、鹵素、氛基、硝基、C1 3烷基、C 3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代C i 3燒 基、C1 3烷氧基、羥基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、雜芳基C i 3烷基、單C i 3烷基氨 基、雙C1 3烷基氨基、C i 3烷基?；?、芳基酰基、雜芳基酰基、C i 3烷氧基酰基、C i 3烷基酰基氧 基、氨基?；?、單C1 3烷基氨基?；?、雙C i 3烷基氨基?；駽 i 3烷基?；被〈?。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，其中： Lp L2分別獨(dú)立地選自以下基團(tuán)：其中，R/和R δ分別獨(dú)立地選自氣、鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基燒 基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣基、單烷基氣基烷基、雙烷基氣基、雙烷基氣基燒 基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、烷基酉先基氧基、烷基酉先基氧基 烷基、氨基?；?、氨基?；榛瓮榛被；?、單烷基氨基?；榛㈦p烷基氨基?；?、 雙烷基氨基?；榛⑼榛；被屯榛；被榛?；優(yōu)選地，RjPR 8分別獨(dú)立地選 自氣、鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、C1 6烷基、C 3 8環(huán)烷基、C 3 8雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基、 鹵代C1 6烷基、羥基-C i 6烷基、氨基-C i 6烷基、羧基-C i 6烷基、氰基-C i 6烷基、硝基C i 6烷 基、C3 s環(huán)烷基-C i 6烷基、C 3 s雜環(huán)烷基-C i 6烷基、C i 6烷氧基-C i 6烷基、單C i 6烷基氨基、 單C1 6烷基氨基-C i 6烷基、雙C i 6烷基氨基、雙C i 6烷基氨基-C i 6烷基、C i 6烷基?；?、C i 6 烷基酰基-C16烷基、C i 6烷氧基酰基、C i 6烷氧基酰基-C i 6烷基、C i 6烷基酰基氧基、C i 6烷 基酰基氧基-C16烷基、氨基?；?、氨基?；?C i 6烷基、單C i 6烷基氨基?；?、單C i 6烷基氨 基?；?C16烷基、雙C i 6烷基氨基?；?、雙C i 6烷基氨基酰基-C i 6烷基、C i 6烷基?；被?和C1 6烷基酰基氨基-C i 6烷基。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，其中，Ri、R2分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁 基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四 氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑 基、噁唑基和吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán) 丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻唑 基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑 基和P比陡基可以被個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、C 1 6烷基、C i 6烷氧基、輕 基-C16烷基、羧基-C i 6烷基、單C i 6烷基氨基或雙C i 6烷基氨基取代。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，其中，R3、R 4分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁 基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四 氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基和哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔 丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、 四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基和哌嗪基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、 硝基、C 1 6烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、四氫吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、C 1 6烷氧基、苯基或雜芳基取 代。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、 結(jié)晶或前藥，其中，R5、R 6分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基、硝基、C1 6烷基、 C3 6環(huán)烷基、C 3 6雜環(huán)烷基、C i 6烷氧基鹵代烷基、氛基C i 6烷基、羥基C i 6烷基、氣基C i 6燒 基、羧基C1 6烷基、硝基C i 6烷基、C 3 6環(huán)烷基-C i 6烷基和C 3 6雜環(huán)烷基-C i 6烷基，或者當(dāng)m 或η為2時(shí)，4自獨(dú)立地選自氮雜螺烷基、氧氮雜螺烷基和氮雜雙環(huán) 烷基，優(yōu)選地，所述氣雜螺烷基為氣雜螺[2. 4]庚烷基、氣雜螺[3. 4]辛烷基、氣雜螺[4. 4] 壬烷基、氮雜螺[2. 5]辛烷基、氮雜螺[3. 5]壬烷基、氮雜螺[4. 5]癸烷基、氮雜螺[2. 6]壬 烷基或氮雜螺[3. 6]癸烷基，所述氧氮雜螺烷基為氧雜-氮雜螺[2. 4]庚烷基、氧雜-氮雜 螺[3. 4]辛烷基、氧雜-氣雜螺[4. 4]壬烷基、二氧雜-氣雜螺[4. 4]壬烷基、氧雜-氣雜 螺[4. 5]癸烷基、二氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基或三氧雜-氮雜螺[4. 5]癸烷基，以及所述 氮雜雙環(huán)烷基為氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷、氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、八氫環(huán)戊并吡咯基、八 氫-IH-異吲哚基、八氫-IH-吲哚基或氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥， 其中所述化合物選自以下的化合物，10. 式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥， 其中：Ra、Rb分別獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者Ra、R b與其連接 的C原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)烷基和雜螺環(huán)烷基，所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、氨基、羧基、鹵素、 氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷基、駿基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；⒎蓟；?、雜芳基?；⑼檠趸??；?、烷基?；趸被；?、單烷基氨基?；㈦p烷基氨基?；蛲榛；被〈籖。選自氣、羥基、氣基、駿基、鹵素、氛基、硝基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿 基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、單烷基氣基、雙烷基氣基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中f 選自1、2和3 ; R21、R22分別獨(dú)立地選自三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基和 R31、R32分別獨(dú)立地選自氫和C i 6烷基，或R 31、R32環(huán)合，一起與它們連接的原子構(gòu)成5至7 元任選被一個(gè)或多個(gè)C1 6烷基、鹵素、氨基、羧基、氰基、硝基或C i 6烷氧基取代的雜環(huán)；優(yōu)選 地，R21、R22為.11. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至9之任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥和可藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61K31/5365GK106008552SQ201510092377
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年3月1日
【發(fā)明人】王勇, 趙立文, 沈晗, 王德忠, 張先, 葉嘉偉, 葛崇勛, 劉欣, 張景忠, 陳宏雁
【申請(qǐng)人】南京圣和藥業(yè)股份有限公司