一種制備3,4-二氫苯并[b][1,4]惡嗪衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體設及一種制備3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦衍生物 的方法。
【背景技術】
[0002] 式I所示3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦類化學物在有機合成中具有非常重要的作 用，并且具有潛在的生物活性。該類化合物骨架廣泛存在于多種具有生物活性的天然產(chǎn)物 中，其中W3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦類化合物衍生的左氧氣沙星是一類成熟的市售藥 物。
[0003]
[0004] 所述式I中，Ri為甲基、氯原子和漠原子中的任意一種;R2選自糞基、苯基、取代苯基 和嚷吩基中的任意一種；
[0005] 目前在有機合成中制備3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦的方法主要是利用過渡金屬 催化苯并[b][l，4]惡嗦衍生物與氨氣發(fā)生氨化反應得到，W及與當量的氨轉(zhuǎn)移試劑反應而 得到。已報道的合成方法存在一定缺陷，使用的金屬催化劑價格較高同時金屬殘留也難W 去除。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種制備3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦衍生物的方法。
[0007] 本發(fā)明所提供的制備3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦衍生物的方法，包括下述步驟： [000引 WB(C6Fs)3為催化劑，在氨氣存在下，使式II所示苯并[b][l，4]惡嗦發(fā)生還原反 應，得到含式I所示3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦的混合物；
[0009]
[0010] 上述式巧日式II中，Ri為C1-C6烷基（如甲基）、氯原子和漠原子中的任意一種;R2選 自糞基、取代或未取代的苯基和嚷吩基中的任意一種；
[0011] 所述取代的苯基中，取代基的取代位可為鄰位、間位和對位中的任意一個或兩個， 所述取代基獨立地選自苯基、Cl -C6烷氧基(如甲氧基）、氣原子和氯原子。
[0012] 上述方法中，所述還原反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑具體可為甲苯。
[0013] 在所述還原反應中，氨氣的壓力可為20-2化ar，具體可為20bar。
[0014] 所述反應的溫度可為45°C-55°C，具有可為50°C，時間可為5-7小時，具體可為6小 時。
[001引催化劑B(CsF日)3與式n所示化合物的摩爾比可為I: (20~40)，具體可為1:40。
[0016] 在由所述有機溶劑、催化劑和式II所示化合物組成的混合液中，所述式II所示化 合物的摩爾濃度可為1.0-3.0摩爾/升，具體為2.0摩爾/升。
[0017] 上述方法還可包括如下步驟:在所述還原反應結(jié)束之后，對所述含式I所示3，4-二 氨苯并[b][l，4]惡嗦的混合物進行柱層析得到式I所示3,4-二氨苯并[b][l，4]惡嗦的步 驟。
[0018] 所述柱層析中，所用層析柱的規(guī)格為直徑20cmX高200cm;所用柱填料為200-300 目的硅膠;裝柱溶劑為石油酸;洗脫劑為:體積比為1:10-20(具體可為1:10)的乙酸乙醋和 石油酸的混合液;洗脫劑的流速為10-15mL/min。
[0019] 具體的，所述式I所示化合物為式I-a至式I-n所示化合物中的任意一種：
[0020]
[0021]所述式II所示化合物為式Il-a至式Il-n所示化合物中的任意一種： rn〇99i
[0023] 本發(fā)明具有如下有益效果：
[0024] (1)本發(fā)明WB(C6Fs)3為催化劑，W不同結(jié)構(gòu)的苯并[b][l，4]惡嗦類化合物為底 物，高產(chǎn)率的合成3，4-二氨苯并[b ][ 1，4]惡嗦類化合物。
[0025] (2)本發(fā)明方法的原料價格低廉容易獲得，反應活性高，無過渡金屬參與，底物使 用范圍廣，具有較大的工業(yè)化潛力。
【附圖說明】
[0026] 圖1為實施例1中式I-a所示化合物的合成路線圖。
[0027] 圖2為實施例1中式I-b所示化合物的合成路線圖。
[0028] 圖3為實施例1中式I-C所示化合物的合成路線圖。
[0029] 圖4為實施例1中式I-d所示化合物的合成路線圖。
[0030] 圖5為實施例1中式I-e所示化合物的合成路線圖。
[0031 ]圖6為實施例1中式I-f所示化合物的合成路線圖。
[0032] 圖7為實施例1中式I-g所示化合物的合成路線圖。
[0033] 圖8為實施例1中式I-h所示化合物的合成路線圖。
[0034] 圖9為實施例1中式I-i所示化合物的合成路線圖。
[0035] 圖10為實施例1中式I-j所示化合物的合成路線圖。
[0036] 圖11為實施例1中式I-k所示化合物的合成路線圖。
[0037] 圖12為實施例1中式I-I所示化合物的合成路線圖。
[0038] 圖13為實施例1中式I-m所示化合物的合成路線圖。
[0039] 圖14為實施例1中式I-n所示化合物的合成路線圖。
【具體實施方式】
[0040] 下面通過具體實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0041] 下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法;下述實施例中所 用的試劑、材料等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0042] 下述實施例中所用式II所示化合物(式Il-a至式Il-n所示化合物）的制備方法如 下：
[0043] 3-(2-嚷吩)苯并[b][l，4]惡嗦(式n-a所示)的制備方法如下：
[0044] 取IOOmL單口瓶，安裝回流冷凝管，加入漠化銅（8.934g，40mmol)、2-乙酷基嚷吩 (2.523g，20mmol)，加入S氯甲燒lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反應化；冷至室溫， 過濾固體后將得到的液體旋干，層析柱得到Q-漠代-2-乙酷嚷吩。
[0045] 向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585g，14.5mmol)、a-漠代-2-乙酷嚷吩（2.980g， 14.5mmo 1)、10 %碳酸鐘水溶液(96mL)、四下基硫酸氨錠(3mg)，二氯甲燒(96mL)置于室溫下 攬拌12小時，反應完成后二氯甲燒萃取=次，無水硫酸鋼干燥。旋干后柱層析(洗脫劑為石 油酸：乙酸乙醋=20:1，￥八）得黃色固體，產(chǎn)率84%。111匪1?(40(^化，〔0(：13，口口111) 87.57-7.51(m，lH)，7.44-7.36(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.01(dt，J=8.0，1.2Hz，lH)，6.91(dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，5.00(s，2H);Uc NMR(100MHz，CDCl3，wm)Sl53.9，146.7，141.6，l：M.0， 131.0. 128.5.128.2.128.2.127.7.122.7.115.8.63.1.
[0046] 3-(1-糞基)苯并[b][l，4]惡嗦(式n-b所示)的制備方法如下：
[0047] 取IOOmL單口瓶，安裝回流冷凝管，加入漠化銅（8.934g，40mmol)、1-乙酷糞 (3.404g，20mmol)，加入S氯甲燒lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反應化;冷至室溫， 過濾固體后將得到的液體旋干，層析柱得到Q-漠代-1-乙酷糞。
[004引向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585邑，14.511111101)、曰-漠代-1-乙酷糞（3.612邑， 14.5mmo 1)、10 %碳酸鐘水溶液(96mL)、四下基硫酸氨錠(3mg)，二氯甲燒(96mL)置于室溫下 攬拌12小時，反應完成后二氯甲燒萃取=次，無水硫酸鋼干燥。旋干后柱層析(洗脫劑為石 油酸:乙酸乙醋=20:1，￥八)得黃色固體，產(chǎn)率80%。4醒1?(4001化，〔0(：13，卵111)58.50-8.41 (m，lH)，7.99-7.89(m，2H)，6.64(dd，J = 7.2，1.2Hz，lH)，7.62-7.50(m，4H)，7.22(dt，J = 7.6，1.6Hz，lH)，7.08(dt，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.00(dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，5.02(s，2H);Uc 匪R(100MHz,CDCb，ppm)5162.1，146.6,134.7,134.22,134.20,130.9,130.7,129.2， 128.8.128.1.127.4.126.6.126.3.125.6.125.2.122.7.116.0, 化.8
[0049] 3-(3,4-二氯苯基)苯并[b][l，4]惡嗦(式n-c所示)的制備方法如下：
[(K)加]取100血單口瓶，安裝回流冷凝管，加入漠化銅(8.934g，40mmol)、3，4-二氯苯乙酬 (3.780g，20mmol)，加入S氯甲燒lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反應化;冷至室溫， 過濾固體后將得到的液體旋干，層析柱得到Q-漠代-3，4-二氯苯乙酬。
[00引]向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585邑，14.5111111〇1)、曰-漠代-3,4-二氯苯乙酬 (3.885邑，14.5111111〇1)、10%碳酸鐘水溶液(96血）、四下基硫酸氨錠（3111邑），二氯甲燒(96血)置 于室溫下攬拌12小時，反應完成后二氯甲燒萃取=次，無水硫酸鋼干燥。旋干后柱層析(洗 脫劑為石油酸：乙酸乙醋=20:1，v/v)得黃色固體，產(chǎn)率73 %。Ih NMR(400MHz，CDCl3，ppm) S 8.33(d J = 2.0Hz，lH)，7.70(dd J = 8.4,2.0Hz，lH)，7.53(d J = 8.4Hz，lH)，7.41(dd J = 7.7，1.4Hz，lH)，7.16(dt，J = 7.8，1.5Hz，lH)，7.03(dt，J = 7.6，l.lHz，lH)，6.91(d J = 8.0，1.0Hz，lH)，4.99(s，2H)ppm;Uc NMR(100MHz，CDCl3，ppm)Sl56.2，146.3，135.5，135.4， 133.6,133.5,130.9,129.5,128.5,128.2,125.6,122.7,115.8,62.6 [0052] 3-(2-氣苯基)苯并[b][l，4]惡嗦(式n-d所示)的制備方法如下：
[0053] 取IOOmL單口瓶，安裝回流冷凝管，加入漠化銅（8.934旨，4〇111111〇1)、2-氣苯乙酬 (2.762g，20mmol)，加入S氯甲燒lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反應化；冷至室溫， 過濾固體后將得到的液體旋干，層析柱得到Q-漠代-2-氣苯乙酬。
[0054] 向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585g，14.5mmol)、a-漠代-2-氣苯乙酬（3.147g， 14.5mmo 1)、10 %碳酸鐘水溶液(96mL)、四下基硫酸氨錠(3mg)，二氯甲燒(96mL)置于室溫下 攬拌12小時，反應完成后二氯甲燒萃取