一種n-芐基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-芐基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺，該化合物的分子量為584.6，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
_種N-韋基[3- (2, 5-二乙氧基甲橫釀基-韋 基)-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種N-芐基-5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲 基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子 量小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（~纟%，0在與藥物靶點分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計中，該類基團是很好的優(yōu)勢基團。化合物 N-芐基-5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺是含有 脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計算機輔助藥物設(shè)計 的對接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點有較好的結(jié)合，具有一定的 創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-芐基-5-[3_ (2, 5-二乙氧 基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)，該化合物的分子量為 584. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N-芐基-5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲 基]-2-乙氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步 驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步 驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為 5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時間為10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實施例
[0010] 實施例1 :N-芐基-5- [3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙氧 基苯甲酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-芐基-5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基苯甲 酰胺的合成路線如下：
化合物N-芐基-5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙氧基苯甲 酰胺的具體制備方法如下： 反應(yīng)步驟g6(化合物G1-6的制備):將2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2. 18mmol) 加入100ml茄型瓶中，加入二氯甲烷完全溶解，再加入對芐胺（233mg，2. 18mmol)，再加入三 乙胺（242mg，2. 40mmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束用10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃 縮得到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲烷洗脫，得到純品2-乙氧基-N-芐基-5-硝 基-苯甲酰胺（550mg，84. 1%);反應(yīng)步驟g7 (化合物G1-7的制備）：將2-乙氧基-N-芐 基-5-硝基-苯甲酰胺（520mg，1. 73mmol)加入100ml前型瓶中加入甲醇，再加入六水合 氯化鎳（707mg，2. 97mmol)，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（226mg，5. 94 mmol)，反應(yīng)5-10分 鐘，反應(yīng)結(jié)束后進行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入 氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法 進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-氨基-2-乙氧基-N-芐基-苯 甲酰胺（420mg，89.9%);反應(yīng)步驟g8 (化合物G1-8的制備）：將氯甲酸苯酯（232mg，1.48 mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入5-氨基-2-乙氧基-N-芐基-苯甲 酰胺（323mg，1. 48mmol)和三乙胺（179mg，1. 63mmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10% 的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進行重結(jié)晶可得到純品4-乙氧基-3-芐 基氨基甲?；?苯基）-氨基甲酸苯基酯（540mg，產(chǎn)率93. 6%);反應(yīng)步驟g (化合物H的 制備）：將2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺（308mg，1. 28mmol)、（4-乙氧基-3-芐基甲酰 基-苯基）-氨基甲酸苯酯（500mg，1. 28mmol)和三乙胺（1. 29g，12. 8mmol)加入100ml的 茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇 進行重結(jié)晶，得到純品5-[3-(2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-脈基]-2-乙氧基_1'1-節(jié) 基-苯甲酰胺（55〇11^，產(chǎn)率80.2%) ;反應(yīng)步驟11(化合物1的制備):將5-[3-(2,5-二乙氧 基-4-硝基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-芐基-苯甲酰胺（536mg，1.0 mmol)加入100ml 的茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（408mg，1.71mm〇l)，完全溶解后，再加入硼氫 化鈉（130.0 mg，3. 43mmol )，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進行減壓濃縮，加入10%的鹽酸 溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到 有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑， 得到純品5-[3- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-芐基-苯甲酰 胺（350mg，69. 2%);反應(yīng)步驟i (化合物1的制備）:將5-[3_ (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐 基）-脲基]-2-乙基-N-芐基-苯甲酰胺（320mg，0. 63mmol)加入加入100ml的茄型瓶中， 加入二氯甲燒，再加入吡啶（55. 0mg，0. 70mmol)，進行氮氣保護，加入甲基磺酰氯（72. 4mg， 0. 63mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機相，減壓濃 縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品N-芐 基-5- [3-( 2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺（170mg，46. 2%)。 :H NMR (400 MHz, DMSO) 8 8. 82 (s, 1H), 8. 57 (d, / = 7. 6 Hz, 2H), 7. 69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, / = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, / = 8. 7, 5.2 Hz, 4H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.00 (d, / = 9. 2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.28 (t, /= 5.8 Hz, 1H), 4.49 (d, / = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (q, /= 6.9 Hz, 2H), 3.98 m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 9H)〇
【主權(quán)項】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-芐基-5 - [ 3 - (2，5 -二乙氧 基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)，該化合物的分子量為 584. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物N-芐基-5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲 基]-2-乙氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步 驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步 驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為 5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時間為10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I，收 率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1， 吡啶與化合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為 0~80度，反應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1， 收率范圍50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號】A61P3/10GK105820093SQ201510001359
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩, 朱亞玲
【申請人】齊魯工業(yè)大學(xué)