一種基于4-甲氧基-芐基的取代苯甲酰胺新化合物、制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-（4-甲氧基芐基）-苯甲酰胺，該化合物的分子量為614.7，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
一種基于4-甲氧基-芐基的取代苯甲酰胺新化合物、制備 方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧 基-N- (4-甲氧基芐基）-苯甲酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該 化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（
）在與藥物靶點分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計中，該類基團是很好的優(yōu)勢基團?；衔?5-[3-(2,5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基4-(4-甲氧基芐基)-苯 甲酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計算機 輔助藥物設(shè)計的對接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點有較好的結(jié) 合，具有一定的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺 酰基-芐基)_脲基]-2-乙氧基-N- (4-甲氧基芐基)-苯甲酰胺(化合物1)，該化合物的 分子量為614. 7,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙 氧基-N- (4-甲氧基芐基）-苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng) 步驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個反應(yīng)步 驟，其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為 5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時間為10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實施例
[0010] 實施例1 :5- [3-( 2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-( 4-甲 氧基芐基）-苯甲酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N- (4-甲氧 基芐基）-苯甲酰胺的合成路線如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N- (4-甲氧 基芐基）-苯甲酰胺的具體制備方法如下： 反應(yīng)步驟g6 (化合物G1-6的制備）：將2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg， 2. 18mmol)加入100ml前型瓶中，加入二氯甲燒完全溶解，再加入對4-甲氧基節(jié)胺（299mg， 2. 18mmol)，再加入三乙胺（242mg，2. 40mmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束用10%的鹽酸溶 液洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲烷洗脫，得到純品2-乙氧 基-N- (4-甲氧基-芐基）-5_硝基-苯甲酰胺（500mg，69. 5%);反應(yīng)步驟g7 (化合物G1-7 的制備）：將2-乙氧基-N- (4-甲氧基-芐基）-5_硝基-苯甲酰胺（450mg，1.36mmol)加 入100ml茄型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（707mg，2. 34mmol)，完全溶解后，再加 入硼氫化鈉（178mg，4. 68mmol )，反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進行減壓濃縮，加入10%的鹽 酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得 到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫 劑，得到純品5-氨基-2-乙氧基-N- (4-甲氧基-芐基）-苯甲酰胺（350mg，85. 8%);反應(yīng) 步驟88(化合物61-8的制備）：將氯甲酸苯酯（156.511^，1.〇1111]1〇1)加入10〇1111的前型瓶 中，加入二氯甲烷，再加入5-氨基-2-乙氧基-N- (3-甲氧基-芐基）-苯甲酰胺（300mg， 1. Ommol)和三乙胺（lllmg，1. lmmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗 滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進行重結(jié)晶可得到純品4-乙氧基-3- (4-甲氧基-芐 基）氨基甲?；?苯基）-氨基甲酸苯基酯（330mg，產(chǎn)率78. 6%);反應(yīng)步驟g (化合物H的 制備）：將2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺（17111^，0.71臟〇1)、（4-乙氧基-3-(4-甲氧 基-芐基）甲?；?苯基）-氨基甲酸苯酯（300mg，0. 71mmol)和三乙胺（0. 72g，7. lmmol) 加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到 粗品，用甲醇進彳丁重結(jié)晶，得到純品5_[3_ (2, 5_二乙氧基_4_硝基-芐基)-脈基]_2_乙 氧基-N- (4-甲氧基-芐基）-苯甲酰胺（350mg，產(chǎn)率87. 3%);反應(yīng)步驟h (化合物I的制 備）：將5-[3-(2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-脲基]-2-乙氧基4-(4-甲氧基-芐 基）-苯甲酰胺（320mg ,0.57 mmol)加入100ml的前型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化 鎳（231mg，0. 97mmol)，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（73. 7mg，1. 94mmol)，室溫反應(yīng)5-10分 鐘，反應(yīng)結(jié)束后進行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入 氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法 進行分尚，100:1的二氯甲燒/甲醇為洗脫劑，得到純品5-[3_(4-氨基-2, 5-二乙氧基-節(jié) 基）_脲基]-2-乙氧基-N- (4-甲氧基-芐基）-苯甲酰胺（200mg，65.4%);反應(yīng)步驟i (化 合物1的制備):將5-[3-(4-氨基-2,5-二乙氧基-芐基）-脲基]-2-乙基4-(4-甲氧 基 -芐基苯甲酰胺（180mg，0. 34mmol)加入加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲燒，再加入 P比啶（29. 2mg，0. 37mmol)，進行氮氣保護，加入甲基磺酰氯（38. 9mg，0. 34mmol)，室溫反應(yīng) 過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱 色譜法進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-[3-(2, 5-二乙氧基-4-甲 磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基-N- (4-甲氧基-芐基）-苯甲酰胺（110mg，52. 6%)。4 NMR (400 MHz, DMS0) 8 8.80 (s, 1H), 8. 55 (s, 1H), 8.48 (t, / = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, /= 2. 4 Hz, 1H), 7.54 (dd, / = 9. 0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 7.00 (d, /=9. 2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, / = 8.8 Hz, 3H), 6.27 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (d, / = 5. 7 Hz, 2H), 4.09 -3.95 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.33 (q, / = 6. 5 Hz, 6H), 1.26 (t, J =6. 8Hz, 3H)。
【主權(quán)項】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰 基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N- (4-甲氧基芐基）-苯甲酰胺(化合物1)，該化合物的分 子量為614. 7,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧 基-N- (4-甲氧基芐基）-苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步 驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個反應(yīng)步驟， 其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為 5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時間為10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號】C07C311/08GK105820094SQ201510001462
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請人】齊魯工業(yè)大學(xué)