芐基-1h-吡唑、芐基-1h-吡咯衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物及其制 備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)胞程序性死亡是近年研究發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式，是具有傳統(tǒng)壞死樣細(xì) 胞死亡形態(tài)但細(xì)胞呈現(xiàn)程序性死亡的特殊細(xì)胞死亡方式。通常在調(diào)亡通路被抑制的情況下 發(fā)生，程序性死亡的細(xì)胞內(nèi)兼具調(diào)亡和壞死混合型特征。
[0003] 受體相互作用蛋白I(RIPl)是決定細(xì)胞生死的交叉點，在細(xì)胞的存活與調(diào)亡或程 序性壞死等過程中發(fā)揮重要的作用。RIPl與另一受體相互作用蛋白3(RIP3)形成的復(fù)合物 是細(xì)胞發(fā)生程序性壞死的關(guān)鍵，而RIPl是程序性壞死過程中關(guān)鍵的調(diào)控因子。RIPl的第一 個小分子抑制劑化C-I在多種人類疾病動物模型中均顯示了明顯的作用，如缺血性損傷、神 經(jīng)退行性疾病、免疫相關(guān)疾病及惡性腫瘤等。選擇性的抑制RIPl激酶活性也成為了治療相 關(guān)疾病的主要策略之一。W下為已報到的壞死抑制劑： rnnn^i
[0005] 上述已報到的壞死抑制劑大部分都活性較差，且藥代性質(zhì)不佳，運(yùn)限制了其進(jìn)一 步的研究。因此，對RIPl激酶更佳深入的研究W期能為臨床應(yīng)用提供新的可行性祀點成為 目前的研究難點和熱點。研發(fā)更多的RIPl激酶抑制劑從中找到活性更佳體內(nèi)效果更好的具 有臨床應(yīng)用價值的小分子抑制劑具有廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0007]
[000引其中，X為C、N或0;
[0009] Ri、R2、Rs~R?獨立地為-H、-N02、-C00H、-N此、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 燒氧 基、
或-CF3;
[0010] R3、R4 獨立地為-H、-N02、-C00H、-畑2、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基、-CF3; 或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1 ~3個N、0或S原子。
[0011] 作為本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，X為C或N; Ri、R2、Rs~R?獨立地為-H、-N02、-C00H、- 畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-CF3;R3、R4獨立地為-H、-N02、- C00H、-N出、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不 飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個N、0或S原子。
[001 ^ 優(yōu)選的，X為C或N; Ri、R2獨立地為-H、-N02、-COOH、-N此或面素；R3、R4獨立地為-H、- N02、-C00H、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元 環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個N、0或S原子;Rs~R?獨 立地為-H、-畑2、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-CF3。
[001 ；3 ] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N; Ri、R2獨立地為-H、-N02、-COOH、-N出或面素；R3、R4獨立地 為-H、-N02、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元 環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個N或0原子;Rs~R?獨立 地為-H、-畑2、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基.
.或-C的。
[0014] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N; Ri、R2獨立地為-H、-N02、-C00H、-N此或面素;R3、R4獨立 地為-H、-N02、-畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-肌;或R3和R4環(huán)合為不飽和的六 元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個0原子;Rs~化獨立地為-H、-N出、面素、 Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-C的。
[00巧]最優(yōu)的，X為C或N; Ri、R2獨立地為-H、-N02、-COOH、-畑2或面素；R3、R4獨立地為-H、-N02、-N出、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-C的;或化和R4環(huán)合為不飽和的六元環(huán)或飽 和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有2個0原子;化~R?獨立地為-H、-NH2、面素、甲基、-CN、甲 氧基
K-CF3。
[0016]上述的芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物，當(dāng)X為N，化為-N02時，其結(jié)構(gòu)如式n所 示：
[0017]
[001引其中，R2、化~化獨立地為-H、-N02、-C00H、-畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4燒氧 基、
或-C的；
[0019] R3、R4 獨立地為-H、-N02、-C00H、-N出、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基、-C 的； 或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1 ~3個N、0或S原子。
[0020] 優(yōu)選的，R2 為-H、-N02、-COOH、-N出或面素；R3、R4 獨立地為-H、-N02、-COOH、-N出、面 素、C1~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-肌;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不飽和的六元環(huán) 或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個N、0或S原子;Rs~R?獨立地為-H、-NH2、面 素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基
或-CF3。
[0021] 優(yōu)選的，R2為-H或面素；R3、R4獨立地為-H、-N02、-COOH、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜 環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個N、0或S原子;Rs~R?獨立地為-H、-NH2、面素、Cl~C4烷基、- CN、C1~C4烷氧基
或-CF3。
[00剖進(jìn)一步優(yōu)選的，R2為-H;R3、R4獨立地為-H、-N02、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~ C4烷氧基、-C的;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的 六元雜環(huán)含有1~3個N或0原子;Rs~R?獨立地為-H、-N此、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4燒 氧基、
-或-CFs。
[002；3] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R2為-H;R3、R4獨立地為-H、-N02、-畑2、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1 ~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含 有1~3個0原子;Rs~R?獨立地為-H、-N也、面素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、
或-肌。
[0024] 最優(yōu)的，R2為-H; R3、R4獨立地為-H、-N02、-N出、面素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4燒氧 基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜環(huán);所述的六元雜環(huán)含有2個0原 子;Rs~R?獨立地為-H、-畑2、面素、甲基、-CN、甲氧基、
或-CF3。
[0025] 上述的芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物，當(dāng)R3和Rs為-F時，其結(jié)構(gòu)如式虹所示：
[0026]
[0027] 其中，X為C或N;
[002引 Ri、R2、Rs、R?獨立地為-H、-N02、-COOH、-N此、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基 或-肌；
[00 巧]R4 為-H、-N02、-C00H、-畑2、面素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基、-CF3。
[0030] 優(yōu)選的，X為 C或N;Ri、R2 獨立地為-H、-N02、-C00H、-NH2或面素；R4為-H、-N02、-COOH、-N此、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3; R日、R?獨立地為-H、-畑2、面素、C1~ C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基或-C的。
[0031] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N;化、R2獨立地為-H、-N02、-COOH、-N此或面素;R4為-H; Rs、Ry 獨立地為-H、-畑2、面素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基或-C的。
[0032] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，X為C或N; Ri、化獨立地為-H、-N02、-C00H、-N出或面素；R4為-H; Rs、 R?獨立地為-H或Cl~C4烷基。
[003；3 ] 最優(yōu)的，X為C或N; Ri、R2獨立地為-H、-N02、-COOH、-N出或面素;R4為-H; Rs、R?獨立地 為-H。
[0034] 上述的芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0035]
[0036]
[0037] 本發(fā)明還提供了上述芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物的制備方法。
[0038] 合成路線為：
[0039]
['
[0040] 其中，X為C、N或0; Y為面素;Ri、R2、Rs~R?獨立地為-H、-N02、-COOH、-畑2、面素、C1~ C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基或-CF3;R3、R4獨立地為寸、-側(cè)2、-〇)0山-畑2、面素、(：1~〔4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4環(huán)合為飽和的六元環(huán)、不飽和的六元環(huán)或飽和的六元雜 環(huán);所述的六元雜環(huán)含有1~3個N、0或S原子。
[0041] 上述芐基-IH-化挫、芐基-IH-化咯衍生物的制備方法，包括W下操作步驟：
[0042] (1)首先在有機(jī)溶劑中，將3-町化挫/化咯與面代試劑反應(yīng)，得到3-R1~4-Br化挫/;
[0043] (2)再
反應(yīng)得到式I化合物；
[0044] 其中，步驟（1)中所述的有機(jī)溶劑為丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、氯仿惰性溶劑等。所 述的面代試劑為NBS、NIS、NCS或面素，其用量為1~2個當(dāng)量。所述反應(yīng)的溫度為0~90°C，反 應(yīng)的時間為3~12h。
[0045] 其中，步