持 氮?dú)馓畛涞臓顟B(tài)下將未全部溶解的反應(yīng)物加熱至40_45°C之后,用約1小時(shí)緩慢添加正丁基 鋰(2.5M己烷溶液,8.49ml,21.2mmol)。攪拌1小時(shí)后,將反應(yīng)物冷卻至-30°C,攪拌,在維持 氮填充的狀態(tài)下用約1小時(shí)緩慢地添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液,37.82ml,94.3mmol)。反應(yīng) 物的溫度不超過(guò)_20°C。在另一燒瓶⑶中,使用四氫呋喃(9ml)和無(wú)水甲苯(77ml)溶解2-異 丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(31.2ml,154mmol),然后在-40°C下攪拌。將燒 瓶(A)中的反應(yīng)物用約2小時(shí)緩慢地以逐滴方式添加到燒瓶(B)中的反應(yīng)物中。在相同溫度 下再攪拌1小時(shí)后,用1小時(shí)將反應(yīng)物緩慢地加熱至l〇°C。以逐滴方式將5%碳酸氫鈉水溶液 (150ml)添加到攪拌的反應(yīng)物中。過(guò)濾懸浮液的反應(yīng)物,用乙酸乙酯(50ml)洗滌濾液。用乙 酸乙酯(l〇〇ml)萃取濾液的水層兩次之后,所有的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗 滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮。用柱色譜法純化殘余物。生成標(biāo)題化合物(6.03g, 62%)〇
[0156] 匪R(CDCl3,Varian 400MHz) :δ1·21(3H,d,J = 6·4Ηζ),2.67(lH,dd,J= 14.0, 7.6Hz),2.99( lH,dd,J=14.4,3.6Hz),3· 56(lH,dd,J= 10.0,2·8Ηζ),3.63( lH,dd,J = 10.0,8.0Hz),3.74(2H,d,J=13.6Hz)3.90(2H,d,J=13.6Hz),4.36-4.42(lH,m),4.65& 4.72(2H,ABq,J AB= 12.4Hz),5.35-5.38(lH,m),6.76-6.83(2H,m),7.19-7.38( 16H,m).
[0157] [步驟7]制備((2S)-7_甲基-7,8_二氫-2H_1,6,9-三氧雜-9a_硼雜苯并[cd]奧-2-基)甲胺鹽酸鹽
[0158]
[0159] 在室溫下使用1N鹽酸水溶液(13.2ml,13.2mmo 1)和甲醇(110ml)的混合溶液溶解 步驟6的(3S)-7-((l-(芐氧基)丙-2-基)氧堇)-3-((二芐基氨基)甲基)苯并[c][l,2]氧硼 戊環(huán)-1(3H)_醇(5.56 8,11.〇111111〇1)。將5%鈀/活性炭催化劑加入到反應(yīng)物中。將反應(yīng)物加熱 至50°C并且被50~60psi壓力下的氫氣填充,同時(shí)攪拌。保持在上述狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)超過(guò)10 小時(shí)之后,用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物以除去鈀。用甲醇(l〇ml)洗滌過(guò)濾后的硅藻土層,然后濃縮 濾液。將異丙醇(50ml)加入到濾液中,進(jìn)行共沸蒸餾以除去水。通過(guò)進(jìn)行共沸蒸餾兩次或三 次除去水之后,將異丙醇(7ml)加入到得到的固體中,攪拌超過(guò)5小時(shí),過(guò)濾懸浮液。用異丙 醇(3ml)洗滌得到的固體。收集濾出的固體,減壓干燥。生成標(biāo)題化合物(2.4g,86 % )。
[0160] h-NMR(DMS0-d6,Varian 400MHz):δ 1·40(3H,s),2·82-2·93(1H,m),3·45-3·57 (lH,m),4·14-4.30(3H,m),5·50-5·60(lH,m),6·79-6·83(lH,m),7·10-7.15(lH,m),7.48 (lH,t,J = 7.8Hz),8.40(3H,brs).
[0161] [實(shí)施例 3]((2S,7R)-7-甲基-7,8-二氫-2H-1,6,9-三氧雜-9a-硼雜苯并[cd]奧-2-基)甲胺鹽酸鹽的制備
[0162]
[0163] [步驟1](S)-1_(芐氧基)丙-2-基甲磺酸鹽的制備
[0164]
[0165] 將起始化合物(S)-1-(芐氧基)丙-2-醇(36g,217mmol)和二異丙基乙胺(39.2g, 303mmo 1)溶解在甲苯(540mL)中。在0°C下添加甲磺酰氯(2 · 32ml,29 · 8mmol),接著攪拌2小 時(shí),在室溫下再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后,用水(500ml)和甲苯進(jìn)行(200ml,兩次)萃取。有機(jī) 層經(jīng)飽和氯化銨水溶液(200ml)和飽和氯化鈉水溶液(200ml)萃取和洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫 酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(53g)。
[0166] iH-NMI^CDChJarian 400MHz) :Sl.40(3H,d,J = 6.4Hz),3.01(3H,s),3.52-3.61 (2H,m),4.55&4.57(2H,ABq,jAB=11.8Hz),4.88-4.96(lH,m),7.26-7.38(5H,m).
[0167] [步驟2](R)-3-((l_(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛的制備
[0168]
[0169] 將起始化合物3-羥基-苯甲醛(26.58,217111111〇1)和碳酸鉀(36.(^,261111111〇1)溶解在 二甲基甲酰胺(540mL)中,隨后在0°C下攪拌30分鐘。緩慢添加由步驟1制備的(S)-1-(芐氧 基)丙-2-基甲磺酸鹽(53g,217mmol),然后在100°C下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫。用 冰水(1L)和庚燒(500ml,兩次)萃取反應(yīng)物。有機(jī)層經(jīng)0.02N的氫氧化鈉水溶液(200ml,兩 次),0.01N鹽酸水溶液(200ml)和飽和氯化鈉水溶液(200ml)萃取并洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫 酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(46g,78 % )。
[0170] 匪R(CDCl3,Varian 400MHz) :Sl.35(3H,d,J = 6.0Hz),3.68(lH,dd,J=10.4, 6.0Hz),3.59(lH,dd,J=10.0,4.4Hz),4.59(2H,s),4.63-4.71(lH,-m),7.18-7.21(lH,m), 7.28-7.36(5H,m),7.40-7.46(3H,m),9.95(lH,s).
[0171] [步驟3](5)-1-(3_(((!〇-1-(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇的制 魚(yú)
[0172]
[0173] 將乙酸銅一水合物(0.739g,3.70mmol)和(1R)-1,7,7三甲基-N-(吡啶-2-基甲基) 二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺(0.994 8,4.07臟〇1)溶解在乙醇(1101111)中,隨后在室溫下攪拌1小 時(shí)。緩慢地將硝基甲烷(22.6g,370mmol)添加到反應(yīng)物中后,在-30°C下攪拌反應(yīng)物30分鐘。 由步驟2制備的(R)-3-((l-(芐氧基)丙-2-基)氧堇)苯甲醛(20g,74mmol)在乙醇(40ml)中 稀釋?zhuān)眉s超過(guò)1小時(shí)將其緩慢添加到保持_30°C的反應(yīng)物中。將二異丙基乙胺(1.29ml, 7.40mmol)添加到攪拌中的-30°C的反應(yīng)物中,在相同溫度下攪拌超過(guò)24小時(shí),緩慢加熱至 室溫。用1N鹽酸水溶液(300ml)和二氯甲烷(300ml)萃取反應(yīng)物后,用二氯甲烷再萃取水層 (80ml,兩次)。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液(100ml)萃取,并洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干 燥,過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(25.3g)。
[0174] ^-NMRCCDCls^Varian 400MHz) :δ1.33(3H,dJ = 6.4Hz) ,2.82( lH,brs) ,3.56( 1H, dd,J=10.4,4.4Hz),3.66(lH,dd,J=10.2,6.2Hz),4.45(lH,dd,J=13.4,3.0Hz),4.5h 4.60(2H,m),4.58(2H,s),5.39(lH,dd,J=9.6,2.8Hz),6.89-6.99(3H,m),7.26-7.37(6H, m).
[0175] [步驟4](S)-2_氨基-1-(3-(((R)-l_(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇
[0176]
[0177]由步驟3制備的(S)-l_(3_(( (R)_1_(節(jié)氧基)丙_2_基)氧基)苯基)_2_硝基乙-1-醇(25.38,76.0!11111〇1)溶解于乙醇(38111^)中。添加5%鈀/活性炭(4.068,1.91111111〇1)和5% 鉑/活性炭(1.〇1〖,〇.259111111〇1)作為催化劑。在室溫(約25°〇、50~60?81壓力下進(jìn)行加氫反 應(yīng)超過(guò)9小時(shí)后,用硅藻土進(jìn)行過(guò)濾除去鈀和鉑。濾液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮。殘余 物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(22.2g,97 % )。
[0178] ^-NMRCCDCls^Varian 400MHz) :δ1.32(3H,dJ = 6.0Hz) ,2.39(3H,brs) ,2.79( 1H, dd,J=12.6,7.8Hz),2.97(lH,dd,J=13.0,3.8Hz),3.55(lH,dd,J = 8.2,3.0Hz),3.66(lH, dd,J = 10.2,5.8Hz),4.58(2H,s),4.56-4.63(2H,m),6.83(lH,dd,J = 8.2,1.8Hz),6.90 (lH,d,J = 7·6Hz),6·95-6·96(lH,m),7.23(lH,t,J = 7.8Hz),7.35-7.25(5H,m).
[0179] [步驟5] (S)_l_(3-(( (R)-1-(節(jié)氧基)丙-2_基)氧基)苯基)-2-(二芐基氨基)乙-1-醇鹽酸鹽的制備
[0180]
[0181] 將由步驟4制備的(S)-2-氨基-1-(3-(((R)-1-(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙_ 1-醇(22 · 2g,73 · 6mmo 1)溶解于乙醇(245ml)中。添加碳酸鉀(22 · 4g,162mmol),隨后在室溫 下攪拌約15小時(shí)。將甲基叔丁基醚(100ml)加入到反應(yīng)物中,冷卻至0°C,攪拌30分鐘。用硅 藻土過(guò)濾所得到的固體沉淀物后,將飽和的鹽酸溶液(12.3ml,147mmol)加入到濾液中,攪 拌30分鐘。通過(guò)濃縮除去甲基叔丁基醚和過(guò)量的鹽酸后,使用異丙醇(100ml)進(jìn)行共沸蒸餾 以除去剩余的水。通過(guò)重復(fù)共沸蒸餾兩次或三次除去水后,將異丙醇(45ml)加入到剩余的 固體中,在60°C下攪拌2小時(shí)溶解固體。緩慢冷卻至室溫后,進(jìn)行2小時(shí)攪拌。開(kāi)始產(chǎn)生固體 時(shí),在室溫下緩慢添加甲基叔丁基醚1小時(shí),然后再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾獲得的白色固體后,用 甲基叔丁基醚(50ml)洗滌過(guò)濾的固體。固體經(jīng)減壓干燥。生成白色固相的標(biāo)題化合物 (20.4g,54%)〇
[0182] ^-NMRCCDCls^Varian 400MHz):5l.28(3H,dJ = 6.0Hz),2.98-3.02(lH,m),3.15-3.21(lH,m),3.53(lH,dd,J=10.2,4.6Hz),3.62(lH,dd,J = 10.4,6.0Hz),4.17(lH,dd,J = 13.4,6.2Hz),4.33(lH,dd,J=13.2,5.2Hz),4.47-4.55(3H,m),4.57(2H,s),5.07(lH,d,J = 9·6Ηζ),5.42(lH,s),6.62(lH,d,J = 6.6Hz),6.75(lH,brs),6.80(lH,-dd-J = 8.0, 2·4Ηζ),7·15(1H,t,J=7·8Hz),7·26-7.35(5H,m),7.45-7.50(6H,m),7.62-7.64(2H,m), 7.69-7.71(2H,m),12.06(lH,brs).
[0183] [步驟6](S)-7-(((R)-l_(芐氧基)丙-2-基)氧基)-3-((二芐基氨基)甲基)苯并
[c][l,2]氧硼戊環(huán)-1(3H)_醇的制備
[0184]
[0185] 在充入氮?dú)獾臒?A)中將由步驟5制備的(S)-1-(3-(((R)-l_(芐氧基)丙-2-基) 氧基)苯基)-2-(二芐基氨基)乙-1-醇鹽酸鹽(10g,19.3mmol)溶解在無(wú)水甲苯(77ml)中。維 持氮?dú)馓畛涞臓顟B(tài)下將未全部溶解的反應(yīng)物加熱至40-45°C,用約1小時(shí)緩慢添加正丁基鋰 (2.5M己烷溶液,8.49ml,21.2mmo 1)。攪拌1小時(shí)后,將反應(yīng)物冷卻至-30°C,攪拌,維持氮?dú)?填充的狀態(tài)下用約1小時(shí)緩慢地添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液,37.82ml,94.3mmol)。反應(yīng)物 的溫度不超過(guò)_20°C。在另一燒瓶(B)中,使用四氫呋喃(9ml)和無(wú)水甲苯(77ml)溶解2-異丙 氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(31.2ml,154mmol),然后在-40°C攪拌。用約2小 時(shí)將燒瓶(A)中的反應(yīng)物緩慢地以逐滴方式添加到燒瓶(B)中的反應(yīng)物中。在相同溫度下攪 拌1小時(shí)