持 氮?dú)馓畛涞臓顟B(tài)下將未全部溶解的反應(yīng)物加熱至40_45°C之后，用約1小時(shí)緩慢添加正丁基 鋰(2.5M己烷溶液，8.49ml，21.2mmol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至-30°C，攪拌，在維持 氮填充的狀態(tài)下用約1小時(shí)緩慢地添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，37.82ml，94.3mmol)。反應(yīng) 物的溫度不超過(guò)_20°C。在另一燒瓶⑶中，使用四氫呋喃(9ml)和無(wú)水甲苯(77ml)溶解2-異 丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(31.2ml，154mmol)，然后在-40°C下攪拌。將燒 瓶(A)中的反應(yīng)物用約2小時(shí)緩慢地以逐滴方式添加到燒瓶(B)中的反應(yīng)物中。在相同溫度 下再攪拌1小時(shí)后，用1小時(shí)將反應(yīng)物緩慢地加熱至l〇°C。以逐滴方式將5%碳酸氫鈉水溶液 (150ml)添加到攪拌的反應(yīng)物中。過(guò)濾懸浮液的反應(yīng)物，用乙酸乙酯（50ml)洗滌濾液。用乙 酸乙酯（l〇〇ml)萃取濾液的水層兩次之后，所有的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液（100ml)洗 滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。用柱色譜法純化殘余物。生成標(biāo)題化合物（6.03g， 62%)〇
[0156] 匪R(CDCl3，Varian 400MHz) :δ1·21(3H，d，J = 6·4Ηζ)，2.67(lH，dd，J= 14.0， 7.6Hz)，2.99( lH，dd，J=14.4,3.6Hz)，3· 56(lH，dd，J= 10.0,2·8Ηζ)，3.63( lH，dd，J = 10.0,8.0Hz)，3.74(2H，d，J=13.6Hz)3.90(2H，d，J=13.6Hz)，4.36-4.42(lH，m)，4.65& 4.72(2H，ABq，J AB= 12.4Hz)，5.35-5.38(lH，m)，6.76-6.83(2H，m)，7.19-7.38( 16H，m).
[0157] [步驟7]制備（（2S)-7_甲基-7,8_二氫-2H_1，6,9-三氧雜-9a_硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲胺鹽酸鹽
[0158]
[0159] 在室溫下使用1N鹽酸水溶液（13.2ml，13.2mmo 1)和甲醇（110ml)的混合溶液溶解 步驟6的（3S)-7-((l-(芐氧基）丙-2-基)氧堇)-3-((二芐基氨基）甲基)苯并[c][l，2]氧硼 戊環(huán)-1(3H)_醇(5.56 8，11.〇111111〇1)。將5%鈀/活性炭催化劑加入到反應(yīng)物中。將反應(yīng)物加熱 至50°C并且被50~60psi壓力下的氫氣填充，同時(shí)攪拌。保持在上述狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)超過(guò)10 小時(shí)之后，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)物以除去鈀。用甲醇（l〇ml)洗滌過(guò)濾后的硅藻土層，然后濃縮 濾液。將異丙醇(50ml)加入到濾液中，進(jìn)行共沸蒸餾以除去水。通過(guò)進(jìn)行共沸蒸餾兩次或三 次除去水之后，將異丙醇(7ml)加入到得到的固體中，攪拌超過(guò)5小時(shí)，過(guò)濾懸浮液。用異丙 醇(3ml)洗滌得到的固體。收集濾出的固體，減壓干燥。生成標(biāo)題化合物(2.4g，86 % )。
[0160] h-NMR(DMS0-d6，Varian 400MHz):δ 1·40(3H，s)，2·82-2·93(1H，m)，3·45-3·57 (lH，m)，4·14-4.30(3H，m)，5·50-5·60(lH，m)，6·79-6·83(lH，m)，7·10-7.15(lH，m)，7.48 (lH，t，J = 7.8Hz)，8.40(3H，brs).
[0161] [實(shí)施例 3]((2S，7R)-7-甲基-7,8-二氫-2H-1，6,9-三氧雜-9a-硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲胺鹽酸鹽的制備
[0162]
[0163] [步驟1](S)-1_(芐氧基)丙-2-基甲磺酸鹽的制備
[0164]
[0165] 將起始化合物（S)-1-(芐氧基）丙-2-醇（36g，217mmol)和二異丙基乙胺（39.2g， 303mmo 1)溶解在甲苯(540mL)中。在0°C下添加甲磺酰氯（2 · 32ml，29 · 8mmol)，接著攪拌2小 時(shí)，在室溫下再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，用水(500ml)和甲苯進(jìn)行(200ml，兩次)萃取。有機(jī) 層經(jīng)飽和氯化銨水溶液(200ml)和飽和氯化鈉水溶液(200ml)萃取和洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫 酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(53g)。
[0166] iH-NMI^CDChJarian 400MHz) :Sl.40(3H，d，J = 6.4Hz)，3.01(3H，s)，3.52-3.61 (2H，m)，4.55&4.57(2H，ABq，jAB=11.8Hz)，4.88-4.96(lH，m)，7.26-7.38(5H，m).
[0167] [步驟2](R)-3-((l_(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯甲醛的制備
[0168]
[0169] 將起始化合物3-羥基-苯甲醛(26.58,217111111〇1)和碳酸鉀(36.(^，261111111〇1)溶解在 二甲基甲酰胺(540mL)中，隨后在0°C下攪拌30分鐘。緩慢添加由步驟1制備的（S)-1-(芐氧 基)丙-2-基甲磺酸鹽(53g，217mmol)，然后在100°C下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫。用 冰水（1L)和庚燒(500ml，兩次）萃取反應(yīng)物。有機(jī)層經(jīng)0.02N的氫氧化鈉水溶液(200ml，兩 次），0.01N鹽酸水溶液(200ml)和飽和氯化鈉水溶液(200ml)萃取并洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫 酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(46g，78 % )。
[0170] 匪R(CDCl3，Varian 400MHz) :Sl.35(3H，d，J = 6.0Hz)，3.68(lH，dd，J=10.4， 6.0Hz)，3.59(lH，dd，J=10.0,4.4Hz)，4.59(2H，s)，4.63-4.71(lH，-m)，7.18-7.21(lH，m)， 7.28-7.36(5H，m)，7.40-7.46(3H，m)，9.95(lH，s).
[0171] [步驟3](5)-1-(3_(((!〇-1-(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯基)-2-硝基乙-1-醇的制 魚(yú)
[0172]
[0173] 將乙酸銅一水合物(0.739g，3.70mmol)和（1R)-1，7,7三甲基-N-(吡啶-2-基甲基） 二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺(0.994 8,4.07臟〇1)溶解在乙醇（1101111)中，隨后在室溫下攪拌1小 時(shí)。緩慢地將硝基甲烷(22.6g，370mmol)添加到反應(yīng)物中后，在-30°C下攪拌反應(yīng)物30分鐘。 由步驟2制備的（R)-3-((l-(芐氧基）丙-2-基)氧堇)苯甲醛(20g，74mmol)在乙醇(40ml)中 稀釋?zhuān)眉s超過(guò)1小時(shí)將其緩慢添加到保持_30°C的反應(yīng)物中。將二異丙基乙胺（1.29ml， 7.40mmol)添加到攪拌中的-30°C的反應(yīng)物中，在相同溫度下攪拌超過(guò)24小時(shí)，緩慢加熱至 室溫。用1N鹽酸水溶液(300ml)和二氯甲烷(300ml)萃取反應(yīng)物后，用二氯甲烷再萃取水層 (80ml，兩次）。有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液（100ml)萃取，并洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干 燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(25.3g)。
[0174] ^-NMRCCDCls^Varian 400MHz) ：δ1.33(3H,dJ = 6.4Hz) ,2.82( lH,brs) ,3.56( 1H, dd，J=10.4,4.4Hz)，3.66(lH，dd，J=10.2,6.2Hz)，4.45(lH，dd，J=13.4,3.0Hz)，4.5h 4.60(2H，m)，4.58(2H，s)，5.39(lH，dd，J=9.6,2.8Hz)，6.89-6.99(3H，m)，7.26-7.37(6H， m).
[0175] [步驟4](S)-2_氨基-1-(3-(((R)-l_(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯基)乙-1-醇
[0176]
[0177]由步驟3制備的（S)-l_(3_(( (R)_1_(節(jié)氧基)丙_2_基)氧基）苯基)_2_硝基乙-1-醇（25.38,76.0!11111〇1)溶解于乙醇（38111^)中。添加5%鈀/活性炭(4.068，1.91111111〇1)和5% 鉑/活性炭（1.〇1〖，〇.259111111〇1)作為催化劑。在室溫(約25°〇、50~60?81壓力下進(jìn)行加氫反 應(yīng)超過(guò)9小時(shí)后，用硅藻土進(jìn)行過(guò)濾除去鈀和鉑。濾液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余 物經(jīng)干燥。生成標(biāo)題化合物(22.2g，97 % )。
[0178] ^-NMRCCDCls^Varian 400MHz) ：δ1.32(3H,dJ = 6.0Hz) ,2.39(3H,brs) ,2.79( 1H, dd，J=12.6,7.8Hz)，2.97(lH，dd，J=13.0,3.8Hz)，3.55(lH，dd，J = 8.2,3.0Hz)，3.66(lH， dd，J = 10.2,5.8Hz)，4.58(2H，s)，4.56-4.63(2H，m)，6.83(lH，dd，J = 8.2，1.8Hz)，6.90 (lH，d，J = 7·6Hz)，6·95-6·96(lH，m)，7.23(lH，t，J = 7.8Hz)，7.35-7.25(5H，m).
[0179] [步驟5] (S)_l_(3-(( (R)-1-(節(jié)氧基)丙-2_基)氧基)苯基)-2-(二芐基氨基)乙-1-醇鹽酸鹽的制備
[0180]
[0181] 將由步驟4制備的（S)-2-氨基-1-(3-(((R)-1-(芐氧基)丙-2-基)氧基)苯基）乙_ 1-醇（22 · 2g，73 · 6mmo 1)溶解于乙醇（245ml)中。添加碳酸鉀（22 · 4g，162mmol)，隨后在室溫 下攪拌約15小時(shí)。將甲基叔丁基醚（100ml)加入到反應(yīng)物中，冷卻至0°C，攪拌30分鐘。用硅 藻土過(guò)濾所得到的固體沉淀物后，將飽和的鹽酸溶液（12.3ml，147mmol)加入到濾液中，攪 拌30分鐘。通過(guò)濃縮除去甲基叔丁基醚和過(guò)量的鹽酸后，使用異丙醇（100ml)進(jìn)行共沸蒸餾 以除去剩余的水。通過(guò)重復(fù)共沸蒸餾兩次或三次除去水后，將異丙醇(45ml)加入到剩余的 固體中，在60°C下攪拌2小時(shí)溶解固體。緩慢冷卻至室溫后，進(jìn)行2小時(shí)攪拌。開(kāi)始產(chǎn)生固體 時(shí)，在室溫下緩慢添加甲基叔丁基醚1小時(shí)，然后再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾獲得的白色固體后，用 甲基叔丁基醚（50ml)洗滌過(guò)濾的固體。固體經(jīng)減壓干燥。生成白色固相的標(biāo)題化合物 (20.4g,54%)〇
[0182] ^-NMRCCDCls^Varian 400MHz)：5l.28(3H,dJ = 6.0Hz),2.98-3.02(lH,m),3.15-3.21(lH，m)，3.53(lH，dd，J=10.2,4.6Hz)，3.62(lH，dd，J = 10.4,6.0Hz)，4.17(lH，dd，J = 13.4,6.2Hz)，4.33(lH，dd，J=13.2,5.2Hz)，4.47-4.55(3H，m)，4.57(2H，s)，5.07(lH，d，J = 9·6Ηζ)，5.42(lH，s)，6.62(lH，d，J = 6.6Hz)，6.75(lH，brs)，6.80(lH，-dd-J = 8.0， 2·4Ηζ)，7·15(1H，t，J=7·8Hz)，7·26-7.35(5H，m)，7.45-7.50(6H，m)，7.62-7.64(2H，m)， 7.69-7.71(2H，m)，12.06(lH，brs).
[0183] [步驟6](S)-7-(((R)-l_(芐氧基）丙-2-基)氧基)-3-((二芐基氨基）甲基)苯并
[c][l，2]氧硼戊環(huán)-1(3H)_醇的制備
[0184]
[0185] 在充入氮?dú)獾臒?A)中將由步驟5制備的（S)-1-(3-(((R)-l_(芐氧基)丙-2-基） 氧基)苯基)-2-(二芐基氨基）乙-1-醇鹽酸鹽（10g，19.3mmol)溶解在無(wú)水甲苯(77ml)中。維 持氮?dú)馓畛涞臓顟B(tài)下將未全部溶解的反應(yīng)物加熱至40-45°C，用約1小時(shí)緩慢添加正丁基鋰 (2.5M己烷溶液，8.49ml，21.2mmo 1)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至-30°C，攪拌，維持氮?dú)?填充的狀態(tài)下用約1小時(shí)緩慢地添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，37.82ml，94.3mmol)。反應(yīng)物 的溫度不超過(guò)_20°C。在另一燒瓶(B)中，使用四氫呋喃(9ml)和無(wú)水甲苯(77ml)溶解2-異丙 氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(31.2ml，154mmol)，然后在-40°C攪拌。用約2小 時(shí)將燒瓶(A)中的反應(yīng)物緩慢地以逐滴方式添加到燒瓶(B)中的反應(yīng)物中。在相同溫度下攪 拌1小時(shí)