三環(huán)苯并氧雜硼化合物、其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種新的三環(huán)苯并氧雜硼(benzoxaborole)衍生物、其制備方法以及 包括作為活性成分的該三環(huán)苯并氧雜硼衍生物的抗生素的應(yīng)用，尤其涉及抗革蘭氏陰性菌 的抗生素的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在20世紀(jì)60年代至20世紀(jì)80年代期間一直在積極開(kāi)發(fā)針對(duì)革蘭氏陰性菌的治療 劑。然而，因?yàn)橛赡图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)感染的社會(huì) 問(wèn)題而引起的對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的興趣增加，自20世紀(jì)90年代以來(lái)沒(méi)有再研究革蘭氏陰性 菌。自20世紀(jì)00年代后期以來(lái)，出現(xiàn)了越來(lái)越多的關(guān)于針對(duì)多藥耐藥革蘭氏陰性菌的治療 劑缺乏的警告，因此，最近它們?cè)俅问艿搅藰O大的關(guān)注。
[0003] 目前，有許多用于治療革蘭氏陰性菌感染的藥物，但它們對(duì)多藥耐藥的革蘭氏陰 性菌無(wú)效。由于對(duì)包括多藥耐藥革蘭氏陰性菌的革蘭氏陰性菌有效的藥物的需求不斷增 長(zhǎng)，許多制藥公司關(guān)注于此，但正在開(kāi)發(fā)中的抗生素不是很多。另外，無(wú)法治療的耐已知抗 生素的菌株的數(shù)量在不斷增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。因此，需要開(kāi)發(fā)新的廣譜抗生素。
[0004] 在細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成中，通過(guò)ATP活化氨基酸，形成結(jié)合到氨酰基t-RNA合成酶上 的氨?；鵄MP，該氨基酸轉(zhuǎn)移到t-RNA。因此，發(fā)生t-RNA負(fù)載，在這個(gè)時(shí)候，該酶，氨?；錿-RNA合成酶，可以為抗生素的靶。
[0005] 2010年，報(bào)道了針對(duì)亮氨酰t-RNA合成酶的新的0B0RT(氧硼戊環(huán)(Oxaborole)t-RNA捕獲)機(jī)制。這是一種關(guān)于針對(duì)t-RNA捕獲，氧硼戊環(huán)化合物通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合到亮氨酰t-RNA合成酶的編輯域并結(jié)合到t-RNA的末端A76的新機(jī)制。由于真核和細(xì)菌編輯域之間的結(jié) 構(gòu)差異，具有選擇性。因此，可以開(kāi)發(fā)亮氨酰t-RNA合成酶抑制劑作為有效抗革蘭氏陰性菌 的藥物。
[0006] 苯并氧雜硼化合物不是發(fā)酵產(chǎn)物而是新合成的抗生素并且具有不同結(jié)構(gòu)的其衍 生物是已知的。在US2006/0234981和US2007/0155699中將含硼化合物如氧硼戊環(huán)描述為有 用的抗生素物質(zhì)。另外，在W〇 2008/157726、W02009/140309、W02011/060196、W0 2012/ 033858和W02013/093615中也描述了苯并氧雜硼衍生物。
[0007] W02008/157726僅特別提到在三環(huán)苯并氧雜硼的7位、8位不具有取代基的衍生物 (化合物A)，例如(7,8_二氫-2H-1，6,9-三氧雜-9a-硼雜苯并[cd]奧-2-基)N-甲胺。此三環(huán) 苯并氧雜硼化合物表現(xiàn)出針對(duì)多種革蘭氏陰性菌的弱抗菌活性，并且還表現(xiàn)出針對(duì)鮑曼不 動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)特別是耐碳青霉稀鮑曼不動(dòng)桿菌的很小的抗菌活性。
[0008] W02013/093615僅公開(kāi)了在三環(huán)苯并氧雜硼的8位具有取代基的化合物和在三環(huán) 苯并氧雜硼的7位以羥甲基基團(tuán)取代的化合物的具體合成實(shí)例。
[0009] 因此，目前迫切需要選擇性地結(jié)合到革蘭氏陰性菌上來(lái)表現(xiàn)其功能活性且使副作 用最小化的新的苯并氧雜硼化合物以及包括該苯并氧雜硼化合物的、用于治療革蘭氏陰性 菌感染，特別是治療已成為嚴(yán)重威脅的多藥耐藥革蘭氏陰性菌的治療劑。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 技術(shù)問(wèn)題
[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的三環(huán)苯并氧雜硼化合物。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的三環(huán)苯并氧雜硼化合物的制備方法。
[0013] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供針對(duì)包括多藥耐藥革蘭氏陰性菌的革蘭氏陰性菌的 抗生素，其中，所述抗生素包括作為活性成分的新的三環(huán)苯并氧雜硼化合物。本發(fā)明的化合 物選擇性地結(jié)合到革蘭氏陰性細(xì)菌上來(lái)表現(xiàn)其功能活性，從而使副作用最小化。本發(fā)明的 另外的目的是提供使用根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)苯并氧雜硼化合物針對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌、滅 菌或者殺菌方法。
[0014] 本發(fā)明另外的目的是提供用于預(yù)防或治療革蘭氏陰性細(xì)感染的方法，包括給予受 試者治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)苯并氧雜硼化合物的步驟。
[0015] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供針對(duì)革蘭氏陰性菌的根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)苯并氧雜硼 化合物的抗菌、滅菌或殺菌應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的另外的目的是提供根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)苯并氧雜硼化合物在預(yù)防或治療 革蘭氏陰性菌感染中的應(yīng)用。
[0017]技術(shù)方案
[0018]本發(fā)明提供了由以下化學(xué)式1表示的三環(huán)苯并氧雜硼化合物，其異構(gòu)體，或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
[0019][化學(xué)式1]
[0020]
[0021]在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了針對(duì)革蘭氏陰性菌的抗生素藥物組合物，其 包括作為活性成分的化學(xué)式1的化合物，其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，所述革 蘭氏陰性菌可以是鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumanni i )、弗氏枸橡酸桿菌 (Citrobacter freundii )、大腸桿菌（Escherichia coli )，陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯菌（Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、 綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌 (Proteus mirabi 1 is)、淋球菌（Neisseria gonorrhoeae)或粘質(zhì)沙雷氏菌（Serratia marcescens)。革蘭氏陰性菌可以是耐碳青霉稀革蘭氏陰性菌。
[0022]本發(fā)明人已經(jīng)研究了對(duì)細(xì)菌感染具有治療作用的苯并氧雜硼化合物，并且他們已 經(jīng)制備了在體外具有等同于或高于已知物質(zhì)的抗菌作用并且在體內(nèi)具有針對(duì)革蘭氏陰性 菌的優(yōu)異的抗菌作用的化合物，并且他們還發(fā)現(xiàn)這種化合物可以更有效地用作針對(duì)革蘭氏 陰性菌感染的治療劑，從而完成了本發(fā)明。
[0023] 具體地，相比于已知的（8-甲基-7,8-二氫-2H_1，6,9-三氧雜-9a_硼雜苯并[cd] 奧-2-基）甲胺鹽酸鹽，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出針對(duì)多種革蘭氏陰性菌特別是耐碳青霉 烯鮑曼不動(dòng)桿菌的強(qiáng)有效的體外抗菌活性，并且在體內(nèi)藥效試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出針對(duì)細(xì)菌感 染的優(yōu)異的治療作用。此外，相比于已知的（（2S，8R)-2-(氨甲基)-7,8_二氫-2H-1，6,9-三 氧雜-9a-硼雜苯并[cd]奧-8-基）甲醇鹽酸鹽，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物顯示出針對(duì)包括鮑曼不 動(dòng)桿菌的主要致病細(xì)菌的強(qiáng)的體外抗菌活性，并且在體內(nèi)藥效試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出針對(duì)細(xì)菌 感染的優(yōu)異治療效果。
[0024] 因此，本發(fā)明想要提供選擇性結(jié)合到革蘭氏陰性菌來(lái)顯示其功能活性和使副作用 最小化的新的苯并氧雜硼化合物和用于治療包括鮑曼不動(dòng)桿菌的革蘭氏陰性菌感染的包 括該苯并氧雜硼化合物的抗生素和/或治療劑。
[0025] 下面將簡(jiǎn)要地說(shuō)明本文所用的術(shù)語(yǔ)。
[0026] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指不引起被給予該化合物的生物體顯 著刺激的化合物并且不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的鹽，以及在本發(fā)明中，共同地指保 留化學(xué)式1的化合物的生物有效性和性質(zhì)，優(yōu)選在制藥、生物或其它性質(zhì)方面優(yōu)選的任何 鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可以包括由能夠形成非毒性酸加成鹽的酸形成的酸加成鹽，其含有 藥物上可接受的陰離子，所述酸例如，無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等； 有機(jī)碳酸，如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、扁桃 酸、富馬酸、馬來(lái)酸、水楊酸等;或磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。作為具體 實(shí)例，一種實(shí)施方式的化合物的酸加成鹽可以通過(guò)使游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)算 量的適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)來(lái)制備。
[0027]此時(shí)，反應(yīng)可在水、有機(jī)溶劑或它們的混合物，具體地在非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、 乙醇、異丙醇、乙腈等中進(jìn)行。此外，根據(jù)藥學(xué)上可接受的鹽的形式，每種形式的鹽可通過(guò)對(duì) 本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的典型反應(yīng)來(lái)獲得。此外，藥學(xué)上可接受的鹽可以是由鋰、 鈉、鉀、鈣、鎂等形成的堿金屬鹽或堿土金屬鹽;如賴氨酸、精氨酸、胍等的氨基酸鹽;如二環(huán) 己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基）甲胺、二乙醇胺、膽堿，三乙胺等的有機(jī)鹽。
[0028] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"是指具有相同的化學(xué)式或分子式，但是在光學(xué)上或 幾何學(xué)上不相同的化合物或其鹽。異構(gòu)體、其鹽及其混合物(外消旋混合物）也包括在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的三環(huán)苯并氧雜硼化合物可以是化合物的外消旋物、其對(duì)映體、其非 對(duì)映體、對(duì)映體的混合物或非對(duì)映體的混合物。
[0030] 具體地，由化學(xué)式1表示的化合物可具有不對(duì)稱碳中心。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱碳中 心時(shí)，該化合物可以以其對(duì)映體、其非對(duì)映體或其外消旋物存在。包括該化合物的所有類型 的異構(gòu)體，也可包括在根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式的化合物的范圍內(nèi)。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以表現(xiàn)出多態(tài)性，以溶 劑化物(例如，水合物等)形式存在。另外，各個(gè)化合物包括其立體異構(gòu)體或其混合物。
[0032] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上有效量"是指足以獲得所需藥效的活性成分的量，根 據(jù)情況，是指足以獲得所需藥效的藥物組合物的活性成分的濃度或給藥劑量。
[0033] 以下，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
[0034] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供了以下化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上 可接受的鹽：
[0035] [化學(xué)式1]
[0036]
[0037] 如本文所使用，"異構(gòu)體"是指具有相同的化學(xué)式或分子式，但是在光學(xué)上或幾何 學(xué)上不相同的化合物或其鹽。異構(gòu)體、其鹽及其混合物（外消旋混合物）也包括在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
[0038] 具體而言，本發(fā)明的異構(gòu)體或三環(huán)苯并氧雜硼化合物可以是化合物的外消旋物、 其對(duì)映體、其非對(duì)映體體、對(duì)映體的混合物或非對(duì)映體的混合物。
[0039] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，異構(gòu)體可以是化學(xué)式1的化合物的對(duì)映體、其立體異 構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物(外消旋混合物）。作為對(duì)映體，化合物上的任何不對(duì)稱碳原子可以 (R)-、（S)_和(R，S)_構(gòu)型的任何形式存在，優(yōu)選地，以(R)-或(S)-構(gòu)型的單獨(dú)形式存在。
[0040] 選自由三環(huán)苯并氧雜硼環(huán)的2位和7位碳原子所組成的組中的至少一個(gè)不對(duì)稱碳 可以是對(duì)映體，例如，（2S)異構(gòu)體、（2R)異構(gòu)體、（7S)異構(gòu)體、（7R)異構(gòu)體、（2S，7S)異構(gòu)體、 (2S，7R)異構(gòu)體、（2R，7S)異構(gòu)體或(2R，7R)異構(gòu)體，但不限于此。
[0041] 在本發(fā)明的一種【具體實(shí)施方式】中，本發(fā)明的異構(gòu)體可以是由以下化學(xué)式2表示的 (2S)異構(gòu)體。
[0042] [化學(xué)式2]
[0043]
[0044]在本發(fā)明的另一種【具體實(shí)施方式】中，本發(fā)明的異構(gòu)體可以是由以下化學(xué)式3表示 的(2S，7R)異構(gòu)體。
[0045] [化學(xué)式3]
[0046]
[0047] 作為根據(jù)本發(fā)明的實(shí)例，化學(xué)式1的化合物或其異構(gòu)體可以選自由以下化合物所 組成的組：
[0048] 1) (7-甲基-7，8-二氫-2H-1，6，9-三氧雜-9a_硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲胺鹽酸鹽；
[0049] 2)((2S)-7_甲基-7,8-二氫-2H_1，6,9-三氧雜-9a_硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲胺鹽 酸鹽；
[0050] 3) ((2S，7R)-7-甲基-7，8-二氫-2H-1，6，9-三氧雜-9a-硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲 胺鹽酸鹽；
[0051 ] 4) ((2S，7R)-7-甲基-7，8-二氫-2H-1，6，9-三氧雜-9a-硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲 胺;和
[0052] 5)((2S，7S)-7_ 甲基-7,8-二氫-2H_1，6,9-三氧雜-9a_ 硼雜苯并[cd]奧-2-基）甲 胺鹽酸鹽。
[0053] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，由化學(xué)式1表示的本發(fā)明的三環(huán)苯并氧雜硼化合物 可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。作為該鹽，由藥學(xué)上可接受的游離酸形成的酸加成 鹽是有用的。游離酸可以是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等;有機(jī)碳酸， 如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、扁桃酸、富馬酸、 馬來(lái)酸、水楊酸等;或磺酸，如甲