專利名稱：5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯、其制備方法和作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的用途。
順/反-10，11-二氫-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯及相應(yīng)的二乙酸酯已知發(fā)表于Bull.Soc.Chim.Fr.(1960)，400。
本發(fā)明現(xiàn)在涉及通式(Ⅰ)的取代的5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯和其半縮醛形式(R5或R6為氫時)及其鹽
式中R1和R3是相同或不相同的，并代表氨基保護基或式R7-CO的基團，其中R7代表氫、三氟甲基、或具有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或多至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的烷基可任選地被相同或不同的、含6到10個碳原子的芳基或吡啶基取代兩次;或者R7代表含6-10個碳原子的芳基，所述芳基可任選地被鹵素、三氟甲氧基或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代;或者R7代表有3-7個碳原子的環(huán)烷基，或代表喹啉基、喹啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、嗎啉代或哌嗪基;或代表如下列各式的基團
其中R8代表苯基或萘基，R9、R10和R11各自獨立地代表多至14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基上可任意地被苯基或萘基取代;或代表有6-10個碳原子的芳基，該芳基可被多至4個碳原子的烷基取代;或者R10代表下式的基團
m為0，1或2，T代表嗎啉代或環(huán)己基，P為1，2或3，Y和Y′各自獨立地代表CO-或SO2-，t為0或1，R12和R13各自獨立地代表羥基，或多至8個碳原子的烷氧基，S為1或2;
R2和R4可相同或不同，并代表氫、或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基;
R5和R6可相同或不同，代表氫或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶虼砹u基保護基。
取代的5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯的生理可接收的鹽可以是本發(fā)明的化合物與礦酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
與常規(guī)堿形成的鹽可提及的是例如堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽);堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽);或由氨或有機胺衍生的銨鹽，例如與二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、去氫樅胺、N-甲基-1，2-二苯基-2-羥基乙胺或甲基哌啶等形成的鹽。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)形式存在，這些立體異構(gòu)體或者相互呈鏡像體(對映異構(gòu)體)或不呈鏡像體(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明既涉及純的對映體，也涉及消旋體和非對映體混合物。消旋體及非對映異構(gòu)體可用已知的方法分離成單一的立體異構(gòu)體成分[見E.L.Eliel，碳化合物化學(xué)，McGraw Hill，1962]。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，氨基保護基是肽化學(xué)中所用的常規(guī)的氨基保護基。
優(yōu)選的氨基保護基包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、環(huán)己基氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金剛基羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、
基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲?；?、乙?；⒈；⑿挛祯；?、2-氯乙?；?-溴乙?；?、2，2，2-三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲?；⒈蕉柞啺被?、異戊酰基或芐氧亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基或4-硝基苯基。
在式(Ⅱ)的殘基中，
-OR5和-OR6彼此可處于順式或反式位置，或者是以順/反式混合物形式存在。
半縮醛形式的定義可用式(Ⅱa)的例子說明
羥基保護基通常是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙?；?、三氯乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苯氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧]甲基、2-(甲硫基甲氧)乙氧羰基、四氫吡喃基或苯甲?；?br> 其中優(yōu)選的是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙?；腿纫阴；?。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物為下述化合物及其半縮醛(當(dāng)R5和R6之一為氫時)和其鹽的形式其中R1和R2可相同或不相同，并代表芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、2-硝基芐氧羰基、芴基-9-甲氧羰基或2，2，2-三氟乙酰基，或代表式R7-CO-基團，其中R7代表氫、三氟甲基、或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有多至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團可任選地被相同或不相同的苯基、萘基或吡啶基取代兩次;或者R7代表苯基或萘基，所述基團可任選地被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代;或者R7代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、喹啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、嗎啉代或哌嗪基;或者R7代表下列各式的基團
其中Y為CO或SO2基，R8為苯基或萘基，R9、R10和R11各自獨立為有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基、苯基或萘基，或者R10為下式基團
m為1或2;
R2和R4可相同或不相同，并代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基;
R5和R6可相同或不相同，并代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或烷氧羰基;或代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙酰基或三氯乙?；?。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其半縮醛形式(當(dāng)R5和R6之一為氫時)和其鹽的形式其中R1和R3可相同或不相同，并代表芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、2-硝基芐氧羰基、芴基-9-甲氧羰基或2，2，2-三氯乙?；?或代表式R7-CO-基團，其中R7為氫、三氟甲基、或有多至4個碳的直鏈或支鏈烷氧基和有多至14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團可任選地被苯基、萘基或吡啶基取代兩次;R7或者為苯基或萘基，所述基團可任選地被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代;R7或者為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、喹啉基、啉啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、嗎啉代或哌嗪基，或者R7為下式的基團
其中Y代表CO或SO2基，R8代表苯基或萘基，R9和R10相互獨立代表有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基、苯基或萘基，或者R10代表下式的基團
R2和R4可相同或不相同，并代表氫、有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;
R5和R6可相同或不相同，并代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的?；蛲檠豸驶?或者代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙?；蛉纫阴；?。
此外，還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在相應(yīng)的鹽存在下，將通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅳ)的羧酸反應(yīng)，首先轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，
式中R14和R15可相同或不相同，并代表氨基保護基，優(yōu)選為苯基甲氧羰基;R16代表上述的取代基R5和R6的各自定義的基團(氫除外)，優(yōu)選乙?；?
然后，將生成的(Ⅰa)和(Ⅰb)經(jīng)水解游離出羥基(R5/R6＝H);和當(dāng)其余的取代基為上述的R1和R3時，首先將R14和R15用常規(guī)方法除去，最好用氫解法，使氨基游離出;最后一步，在惰性溶劑中、在一種堿和/或輔助化合物的存在下，再與通式(Ⅴ)的羧酸或其活化形式反應(yīng)，
式中R17代表上述R1和R3的定義。
本發(fā)明的方法可以舉例的方式用下列反應(yīng)式加以解釋
與通式(Ⅳ)的羧酸的反應(yīng)，其溫度為-20℃至80℃，優(yōu)選0℃至+40℃，并常壓下進行。
適宜的羧酸/鹽系統(tǒng)一般是乙酸/乙酸銀、丙酸/丙酸銀或丁酸/丁酸銀，優(yōu)選乙酸/乙酸銀。
常用的無機堿是適于水解用的堿，優(yōu)選為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇)，或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉)。特別優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
適于水解用的溶劑是水或常規(guī)用于水解的有機溶劑，它們最好包括醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚類如四氫呋喃或二噁烷、或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優(yōu)選醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。還可用上述溶劑的混合溶劑。
水解反應(yīng)溫度一般為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至80℃。
通常水解反應(yīng)在常壓下進行，但也可在減壓或加壓下進行(例如0.5～5.0巴)。
水解用的堿量為每摩爾酯一般用1～3摩爾，優(yōu)選1～1.5摩爾，特別優(yōu)選的是用與反應(yīng)物等摩爾的堿量。
氨基保護基(R14/R15)的除去是用已知的方法，在酸性或堿性條件下進行，或用還原性催化氫解反應(yīng)除去，如用pd/C在有機溶劑中進行，例如醚類(如四氫呋喃或二噁烷)或醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)。
氫化溫度一般為0℃至80℃，優(yōu)選0℃至40℃。
氫化一般在加壓下進行，壓力為2～8巴，優(yōu)選為3～5巴。
適合于與通式(Ⅴ)化合物進行反應(yīng)的溶劑是在反應(yīng)條件下不會發(fā)生變化的慣用的惰性溶劑。它們最好包括醚類如乙醚、乙二醇單甲醚或雙甲醚、二惡烷或四氫呋喃;或烴類，如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油醚;或鹵代烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳;或二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。也可用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
作為輔助化合物，最好采用縮合劑，也可用堿類，特別是當(dāng)羧酸基以活化的形式如酸酐形式存在時。優(yōu)選的常用縮合劑是例如碳化二亞胺類，如N，N-二乙基-、N，N′-二異丙基-或N，N′-二環(huán)己基-碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，或N-環(huán)己基-N′-(2-嗎啉代乙基)-碳化二亞胺對甲基磺酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓過氯酸鹽;或酰胺類化合物，如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸異丁酯;或苯并三唑氧基三(二甲氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽;或1-羥基苯并三唑。
此外，也可采用堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或鉀、碳酸氫鈉或鉀)或有機堿(如三烷基胺，如三乙胺、乙基二異丙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶、或N-甲基嗎啉)。優(yōu)選N-甲基嗎啉。
輔助化合物和堿的用量，以1摩爾通式(Ⅴ)計，為1.0～3.0摩爾，優(yōu)選為1.0～1.2摩爾。
反應(yīng)在-30℃至100℃、優(yōu)選0℃至30℃下和常壓下進行。
反應(yīng)既可在常壓下，也可在加壓或減壓(例如0.5～5巴)下進行，優(yōu)選在常壓下進行。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知物或可按常規(guī)方法制備。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)是新化合物，可按上述方法制備。
通式(Ⅲ)化合物也是新化合物，可按下法制備將式(Ⅵ)的2，8-雙(疊氮甲基)-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚基-1，4，6-三烯
溶解于醚中(優(yōu)選為THF)，先與三苯膦/水反應(yīng)，生成二胺;
然后與通式(Ⅶa)或(Ⅶb)的化合物反應(yīng)，
(式中R18和R19同上述R14/R15的定義)，此反應(yīng)是在惰性溶劑、堿和輔助化合物的存在下進行的，若是羧酸(Ⅶa)時，預(yù)先將羧基活化;和最后一步是在惰性溶劑中用溴來溴化。
與三苯膦/水的反應(yīng)在0℃～50℃、優(yōu)選在室溫下和常壓下進行。
與通式(Ⅶ)化合物的反應(yīng)與上述同通式(Ⅳ)化合物的反應(yīng)相類似。
溴化反應(yīng)在鹵代烷/冰醋酸混合物中，優(yōu)選在二氯甲烷/冰醋酸中，并在室溫下進行。
式(Ⅵ)的化合物也是新的，并可按下法制備例如，可首先將式(Ⅷ)的2，8-二甲基-5-氧代-二苯并[a，d]-環(huán)庚-1，4，6-三烯于上述溶劑中的一種溶劑(優(yōu)選為四氯化碳)中，并在光照射下，與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)變成式(Ⅸ)化合物，
接著在二甲基亞砜中與疊氮化鋰反應(yīng)。
溴化溫度為50至120℃，優(yōu)選為70至100℃。
與疊氮化鋰的反應(yīng)一般在0°～70℃，優(yōu)選室溫下進行。
式(Ⅸ)化合物是新化合物，可按前述方法制備。
式(Ⅷ)化合物是新化合物，可按下法制備例如，首先將式(Ⅹ)的4-甲基-2-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯甲酸于環(huán)丁砜中與多磷酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成式(Ⅺ)化合物
下一步，如已多次所述，在四氯化碳中，在光照射下用N-溴代琥珀酰亞胺溴化，然后在堿的作用下消除溴化氫。
生成式(Ⅹ)化合物的反應(yīng)，在溫度為+20℃至+120℃、優(yōu)選為60至100℃進行溴化反應(yīng)，消除反應(yīng)在+20℃至+60℃進行。
消除反應(yīng)在惰性溶劑中進行，優(yōu)選二甲基甲酰胺。優(yōu)選的堿是DBN、DBU和DABCO。
式(Ⅺ)化合物是新化合物，并可按上述方法制備。
式(Ⅹ)化合物也是新化合物，是在LDA/THF/正己烷溶液中將2，4-二甲基苯甲酸與3-甲基芐基溴反應(yīng)而制得。
該反應(yīng)在-40℃至+40℃、優(yōu)選為-30℃至+20℃下進行。
這里所述的抑制劑是HIV蛋白酶抑制劑，它可用于適于該酶抑制劑的所有目的。例如可用于診斷，以改善測定酶活性的精確度和選擇性。它們可在親合色譜法中作為親合標(biāo)記物，并可在研究中用來解釋反應(yīng)機制和酶反應(yīng)的特異性。
此外，還意外地發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅰ)化合物對于逆轉(zhuǎn)錄酶有異常強的作用，這可用HIV-特異性蛋白酶測定加以證實。
下面所列出的實施例的結(jié)果是按如下文獻所述的HIV測定系統(tǒng)進行測定的(見Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.Sukrow，S.和Moelling，K.(1988)，EMBO Joarnal，Vol.7，No.6，PP.1785-1791)純化過的HIV蛋白酶與合成肽溫育，合成肽模擬Gag前體蛋白的斷裂部位，并代表HIV蛋白酶的體內(nèi)斷裂部位。生成的合成肽斷裂產(chǎn)物用反相高壓液相色譜(RP-HPLC)分析。得到的IC50值為試驗條件下對蛋白酶活性產(chǎn)生50%抑制作用的物質(zhì)的濃度。
表1
此外，本發(fā)明化合物對痘病毒感染的細胞培養(yǎng)物有作用。這可用HIV病毒為例來證明。
細胞培養(yǎng)中的HIV感染HIV試驗按照Panwels等的方法[見Journal of Viro-logical Methods，20(1988)，309-321)]進行，只作微小的改變。
正常人血淋巴細胞(PBLs)的富集是通過Ficoll-Hypague方法，并在RPMI1640，含植物血球凝集素的20%胎牛血清和白細胞介素2(40單位/ml)中進行制激。為了用HIV進行感染，使PBLs呈小團狀，然后將細胞團懸浮于1ml HIV病毒吸附液中，并37℃溫孵1小時。
病毒吸附液離心后，被感染的細胞團用生長培養(yǎng)基處理，使每毫升懸浮液中含1×105個細胞。將用這種方法感染的細胞分加到有96井的微量滴定板上，使每個井中有1×104個細胞。
微量滴定板的第1縱行只有培養(yǎng)基和未感染的細胞。但仍已接上述操作進行處理(細胞對照組);第2縱行是培養(yǎng)基中只含HIV感染過的細胞(病毒對照組);其余井中含有不同濃度的本發(fā)明化合物，從第3縱行開始，受試物質(zhì)以倍增法進行210倍稀釋。
受試混合液于37℃溫育，直到形成合體細胞，合體細胞的形成在未經(jīng)處理的病毒對照組出現(xiàn)的HIV是有代表性的(感染后3～6日)，然后顯微鏡計數(shù)。在這些試驗條件下，未處理的病毒對照組產(chǎn)生大約20個細胞合體，而未處理的細胞對照組不含細胞合體。
本發(fā)明化合物IC50值是用該化合物處理后使病毒誘發(fā)產(chǎn)生的細胞合體發(fā)生50%抑制時的本發(fā)明化合物的濃度。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物可保護受HIV感染的細胞免于病毒引起的細胞破壞。
表2
本發(fā)明化合物對于人體類和動物醫(yī)學(xué)中逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病防治是有價值的活性化合物。
對人類醫(yī)學(xué)中可提及的運應(yīng)癥范圍舉例如下1)治療和預(yù)防人逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
2)治療或預(yù)防HIV Ⅰ(人免疫缺陷病毒;以前稱作HILV Ⅲ/LAV)和HIV Ⅱ引起的疾病(愛滋病)，以及與此疾病有關(guān)的各階段，例如ARC(愛滋病相關(guān)綜合癥)和LAS(淋巴結(jié)病癥候群)，以及該病毒引起的免疫缺陷和腦疾患。
3)治療和預(yù)防HTLV-Ⅰ或HILV-Ⅱ感染。
4)治療或預(yù)防愛滋病毒攜帶者。
可提及的對獸醫(yī)的適應(yīng)癥舉例如下下列病毒的感染a)meadi-visna病毒(綿羊與山羊)，b)進行性肺炎病毒(PPV)(綿羊與山羊)，
c)正亮氨酸關(guān)節(jié)炎-腦炎病毒(綿羊與山羊)，d)Zwoegerziekte病毒(綿羊)，e)馬鼻疽傳染性貧血病毒，f)貓白血病病毒引起的各種感染，g)貓免疫缺陷病毒(FIV)引起的各種感染，h)猴免疫缺陷病毒(SIV)引起的各種感染。
在人的適應(yīng)癥中，優(yōu)選前述第2、3、4項。
除含有無毒的惰性的適于藥用的賦形劑外，還含有一種或多種式(Ⅰ)/(Ⅰa)/(Ⅰb)化合物，或是只由一種或多種式(Ⅰ)/(Ⅰa)/(Ⅰb)化合物所組成的藥物制劑，以及制備這些制劑的方法均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在上述藥物制劑中，(Ⅰ)/(Ⅰa)/(Ⅰb)的活性化合物存在的濃度為大約0.1～99.5%，優(yōu)選為0.5～95%(以混合物總重量計)。
上述藥物制劑中除含有式(Ⅰ)/(Ⅰa)/(Ⅰb)化合物外，也可含有其它藥用活性化合物。
上述藥物制劑按照已知方法用常規(guī)方式制備，例如，將活性化合物與賦形劑混合。
為達到所希望的治療效果，本發(fā)明活性化合物作為人和獸藥，其用量是每24小時按每Kg體重的總用藥量，為0.5至大約500mg，優(yōu)選為1至100mg，可任選地分幾個單劑量給藥。一個單劑量最好為約1至80mg/Kg，特別是1至30mg/Kg體重，但也可偏離上述的劑量，主要取決于受治療者的種屬、體重、疾病的性質(zhì)和嚴重性、藥物的劑型和給藥方式以及給藥的時間和間隔。
起始化合物實施例Ⅰ4-甲基-2-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯甲酸
將2，4-二甲基苯甲酸(54g，0.36mol)溶解于THF(500ml)中，于10至20℃下滴加到LDA(0.76mol)的THF/正己烷(1∶1，300ml)溶液中。室溫下攪拌此混合物30分鐘，再冷卻到-20℃。于此溫度下滴加3-甲基芐基溴(80g，0.43mol)的THF(300ml)溶液，并于此溫度下再攪拌混合物15分鐘。進行后處理，將混合物于2N鹽酸及乙酸乙酯間分配，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到的產(chǎn)品用乙醚/石油醚結(jié)晶。產(chǎn)量45.3g(理論量的42%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.32(s，3H);2，38(s，3H);2.90(m，2H);3.30(m，2H);7.00-7.25(m，6H);8.00(d，J＝9Hz，1H).
實施例Ⅱ2，8-二甲基-5-氧代-2-苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
將實施例Ⅰ的產(chǎn)物22.65g(89mmol)于環(huán)丁砜(110g)中與多磷酸(460g)于110℃加熱4小時。冷卻后，溶液傾入水(21)中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，水洗，用MgSO4干燥。真空濃縮，硅膠色譜純化，用純甲苯作洗脫液，得到的產(chǎn)物用乙醚/石油醚結(jié)晶。產(chǎn)量21.05g(理論量的100%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.35(s，6H)，3.12(s，4H);7.00(s，2H);7.12(d，J＝8Hz，2H);7.98(d，J＝8Hz，2H).
實施例Ⅲ2，8-二甲基-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4，6-三烯
將21g(88.9mmol)實施例Ⅱ的產(chǎn)物溶解于450ml四氯化碳中，于55℃下和在250W照相燈光照射下，與19g(107mmol)N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)7小時。冷卻后過濾，濾液真空濃縮，剩余物溶解于70ml DMF中，溶液加熱到80℃，于此溫度下加入13.25g(107mmol)DBN，15分鐘后，冷卻此混合物，加入水及乙醚使其分配，水相用乙醚萃取1次，合并有機相，用1N鹽酸洗滌3次。水洗滌2次，MgSO4干燥，真空濃縮。剩余物用乙醚/石油醚結(jié)晶。得產(chǎn)物11.4g，母液經(jīng)硅膠色譜并用純甲苯洗脫，又得2.2g產(chǎn)物。產(chǎn)量13.6g(理論量的65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.46(s，6H);6.95(s，2H);7.32(s，2H);7.36(d，J＝8Hz，2H);8.19(d，J＝8Hz，2H).
實施例Ⅳ2，8-二(溴甲基)-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4，6-三烯
將39.8g(170mmol)實施例Ⅲ的產(chǎn)物和N-溴代琥珀酰亞胺于1.51四氯化碳中加熱回流大約4小時，同時用250W照相燈光照射。用TLC檢測，當(dāng)看到在原料、一溴和二溴化合物以及副產(chǎn)物的混合物中，二溴化合物是主要成分時，停止反應(yīng)，趁熱吸濾出不溶物，用四氯化碳洗滌。該固定物用二氯甲烷重結(jié)晶，得20g產(chǎn)物，其中混有琥珀酰亞胺，開始的濾液與重結(jié)晶母液合并后，真空濃縮，剩余物經(jīng)硅膠色譜，用純甲苯洗脫。得到12g產(chǎn)物和17g-溴化合物。該一溴化合物按上述方法精確地同N-溴代琥珀酰亞胺(11.6g，65mmol)反應(yīng)，又得到所需的二溴化合物8.6g。產(chǎn)量40.6g(65.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.56(s，4H);7.03(s，2H);7.53(s，2H);7.57(d，J＝8Hz，2H);8.20(d，J＝8Hz，2H).
實施例Ⅴ2，8-二(疊氮甲基)-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4，6-三烯
將36.5g(93mmol)實施例Ⅳ的產(chǎn)物懸浮于250ml DMSO中，然后于室溫下與疊氮化鋰(13.7g，280mmlo)混合，10分鐘后固體完全溶解。30分鐘后進行處理。為此，加入乙酸乙酯和飽和NaCl，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和NaCl洗滌3次，MgSO4干燥，濃縮不要完全干(室溫真空下)，濃縮液與石油醚混合，吸濾出得到的固體，母液濃縮，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為甲苯/乙酸乙酯(10∶1)，又得到本標(biāo)題化合物3.6g。產(chǎn)量18.75g(收率63.5%)。
1H-NMR(CDCl3)∶δ＝4.50(s，6H);7.08(s，2H);7.48(m，4H);8.24(d，J＝8Hz，2H).
實施例Ⅵ2，8-二(苯甲氧羰基氨甲基)-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4，6-三烯
將45ml水和29.5g(112.3mmol)三苯膦加到實施例Ⅴ的產(chǎn)物(18.75g;51.1mmlo)于THF(700ml)的溶液中，室溫攪拌過夜。真空濃縮混合物，加入二氯甲烷，分出水層，有機相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮，高真空徹底干燥。將得到的二胺粗品溶解于1升二氯甲烷中，于-5℃下相繼加入33.3g(330mmol)三乙胺和37.5g(220mmol)芐氧基甲酰氯，混合物于室溫下攪拌3.5小時。用1升二氯甲烷稀釋混合物，用水萃取1次，然后吸濾以除去固體并棄去。水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和NaHCO3溶液洗滌，MgSO4干燥。真空濃縮至大約300ml，吸濾出剩下的膠凍狀固體，完全濃縮母液，并經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為甲苯/乙酸乙酯(2∶1)。將含有產(chǎn)物的組分濃縮后與前面得到的膠凍狀物合并，溶解于熱的二氯甲烷/甲醇(1∶1)中，加入200ml乙酸乙酯和200ml甲苯，混合物濃縮至大約100ml。此時析出容易過濾的沉淀，過濾得到11.5g產(chǎn)物(理論量的42%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝4，39(d，J＝7Hz，4H)，5.00(s，4H);7.10(s，2H);7.30(m，10H);7.45(d，J＝8Hz，2H);7.51(s，2H);7.91(t，J＝7Hz，2H);8.03(d，J＝8Hz，2H).
實施例Ⅶ2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-10，11-二溴-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
將10g(18.8mmol)實施例Ⅵ的產(chǎn)物與6g(38mmol)溴素在600ml二氯甲烷和200ml冰乙酸中避光攪拌過夜。混合物真空濃縮，剩余物用硅膠色譜純化，洗脫液為甲苯/乙酸乙酯/甲酸(5∶1∶0.02)。產(chǎn)量11.0g(理論量的84.5%)。
1H-NMR(DMSO-d5)∶δ＝4.30(d，J＝7Hz，4H);5.08(s，4H);6.12(s，2H);7.35(m，12H);7.95(m，4H).
制備實施例實施例1，2和3(反式)-2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-10，11-二(乙酰氧基)-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
(順式)-10-乙酰氧基-2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-11-羥基-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
(順式)-11-乙酰氧基-5-羥基-2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-二苯并[b，e]雙環(huán)-[2.1.3]1-氧雜辛烷
將2.44g(3.53mmol)實施例Ⅶ的產(chǎn)物與1.77g(10.6mmol)乙酸銀在無水乙酸(100ml;由150ml乙酸和10ml乙酸酐加熱回流3小時制得)中維持回流3小時。然后冷卻混合物并濾除固體，濾液真空濃縮，剩余物用硅膠色譜純化，先用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，洗脫的產(chǎn)物是反式化合物(實施例1);然后用乙酸乙酯/丙酮(1∶1)洗脫，產(chǎn)物是順式化合物(實施例2)。
實施例1得量1.57g(理論量的68.5%)1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝1.82(s，6H);4.28(d，J＝7Hz，4H);5.05(s，4H);6.21(s，2H);7.35(m，14H)，7.82(d，J＝8Hz，2H);7.95(t，J＝7Hz，2H).
實施例2得量0.43g(理論量的20%)1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝2.02(s，3H);4.29(d，J＝7Hz，4H);5.06(m，5H);6.12(s，1H);6.19(d，J＝5Hz，1H);7.31(m，13H);7.50(s，1H);7.73(d，J＝8Hz，1H);7.79(d，J＝8Hz，1H);7.96(t，J＝7Hz，2H).
實施例3化合物(11%)與實施例2化合物(89%)呈平衡狀態(tài)，這也可由1H-NMR看到，其特征信號為1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝4.10(d，J＝2Hz，2H);4.19(d，J＝7Hz，2H);5.42(s，1H);7.00-7.25(m，6H).
實施例4(反式)-2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-10，11-二羥基-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
將0.1N NaOH(126ml)加到1.8g(2.76mmol)實施例1化合物180ml乙醇溶液中，混合物于室溫攪拌1小時。然后于真空下蒸發(fā)乙醇，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用飽和NaCl液洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，剩余物與二氯甲烷一起攪拌，吸濾析出的固體1.38g)。母液濃縮后，經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液是甲苯/乙酸乙酯，先用1∶1，然后1∶2，又得到0.18g產(chǎn)物。
MS(FAB)∶567(M++H，100%)1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝4.26(d，J＝7Hz，4H);4.86(m，2H);5.08(s，4H);5.82(m，2H);7.23(d，J＝8Hz，2H);7.25(s，2H);7.32(s，10H);7.65(d，J＝8Hz，2H);7.93(t，J＝7Hz，2H).
除94%的實施例4化合物外，類似于實施例3從1H-NMR也可看到有6%的異構(gòu)的半縮醛。其特征峰是
1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝4.10(d，J＝7Hz，2H);4.17(dm，J＝7Hz，2H);5.02(m，1H);5.22(d，J＝6Hz，1H);5.76(d，J＝5Hz，1H);7.80(s，1H，OH).
實施例5(順式)-2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-10，11-二羥基-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
按照類似于實施例4所述的方法，由實施例2的化合物制備了本化合物。收率81%。
1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝4.28(d，J＝7Hz，4H);4.89(d，J＝6Hz，2H);5.07(s，4H);5.70(d，J＝6Hz，2H);7.23(d，J＝8Hz，2H);7.32(s，10H);7.50(s，2H);7.73(d，J＝8Hz，2H);7.94(t，J＝7Hz，2H).
除91%的實施例4化合物外，從1H-NMR中可以看到9%的類似于實施例3的異構(gòu)的半縮醛，其特征信號為1H-NMR(DMSO-d6)δ＝4.10(d，J＝7Hz，2H);4.17(d，J＝7Hz，2H);5.02(m，1H);5.28(s，1H);7.86(s，1H，OH).
實施例6(反式)-10，11-二羥基-2，8-二-[5，5-二甲基-4，4-二氧代-2-(1-萘甲基)-4-硫雜己酰氨基甲基]-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
將200mg(0.35mmol)實施例4的化合物于100ml甲醇中和在10%Pd/C(400mg)存在下于1巴氫壓下氫化3.5小時。然后濾除催化劑，濾液真空濃縮。將95mg(0.70mmol)HOBT和160mg(0.78mmol)DCC加到冷卻下的235mg(0.70mmol)5，5-二甲基-4，4-二氧代-2-(1-萘甲基)-4-硫代己酸的THF(4ml)溶液中。在室溫下攪拌此混合物1小時，然后將其加到前面氫化的二胺粗品的二氯甲烷(2ml)溶液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，用150ml乙酸乙酯稀釋，溶液用4%乙酸(25ml)、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，然后用MgSO4干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為乙酸乙酯/丙酮，先用5∶1，然后用5∶2，膠凍狀產(chǎn)物于二氯甲烷中研磨，得到結(jié)晶，母液濃縮后，溶解于丙酮/甲醇中，加入乙醚，放于冰箱中結(jié)晶，又得到部分產(chǎn)物。得量46mg(理論量的14%)。
1H-NMR(DMSO-d6)∶δ＝1，24(s，9H);3.10(dd，J＝14Hz and 3Hz，2H);3.35(m，6H);3.59(dd，J＝14 Hz and 6Hz，2H);4.16(dd，J＝16 and 5 Hz，2H);4.30(dd，J＝16Hz and 5Hz，2H)，4.82(m，2H);5.71(m，2H);6.88(d，J＝8Hz，2H);7.21(s，2H);7.30-7.60(m，10H)，7.83(d，J＝8Hz，2H);7.95(d，J＝8Hz，2H);8.24(d，J＝7Hz，2H);8.64(t，J＝5Hz，2H).
按類似于實施例6所述的方法制備了表1中列出的化合物
實施例11(反式)-10，11-二(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，8-二(苯甲氧基羰基氨甲基)-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯
將1.9g咪唑(28.4mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.35g，15.6mmol)于室溫下加到4g(7.1mmol)實施例4化合物中，然后于50℃攪拌此混合物2.5小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌，然后用1N鹽酸洗滌2次，并用飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，真空干燥，剩余物用硅膠色譜純化，洗脫液為甲苯-乙酸乙酯(10∶1)。收量5.1g(理論量的90.5%)。
1H-NMR(CDCl3)∶δ＝0.19(s，6H)，0.07(s，6H);0.61(s，18H)，4.42(d，J＝6Hz，4H);4.93(s，2H);5.04(t，br，J＝6Hz，2H);5.15(s，4H);7.15(s，2H);7.24(m，2H);7.35(m，10H);7.89(d，J＝8Hz，2H).
實施例12(反式)-10，11-二羥基-2，8-二[甲基(苯甲氧基羰基)氨基甲基]-5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4，6-三烯
將35%氫化鉀混懸液(11.3mg，0.283mmol)和48mg(0.34mmol)碘甲烷加到冰冷卻下的90mg(0.113mmol)實施例11化合物和9ml DMF構(gòu)成的溶液中。同溫下攪拌15分鐘后，將混合物于乙酸乙酯和1N鹽酸中分配，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為甲苯/乙酸乙酯(10∶1)，得到48mg中間體，后者用常規(guī)除去甲硅烷基的方法除掉甲硅烷基保護基(n-Bu4NF，THF，室溫)。產(chǎn)量22mg(理論量的33%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.86 and 3.92(2s，6H)，4.52(s，4H);4.90(br，2H);5.17(s，4H);7.20-7.40(m，14H);7.46 7.58(2br，2H);7.84(d，J＝8Hz，2H).
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的5-氧代-二苯并[a，d]環(huán)庚-1，4-二烯和其半縮醛形式(當(dāng)R5或R6為氫時)及其鹽
式中R1和R3是相同或不相同的，并代表氨基保護基或式R7-CO的基團，其中R7代表氫、三氟甲基、或具有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或多至18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的烷基可任選地被相同或不同的、含6到10個碳原子的芳基或吡啶基取代兩次；或者R7代表含6-10個碳原子的芳基，所述芳基可任選地被鹵素、三氟基或含多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；或者R7代表有3-7個碳原子的環(huán)烷基，或代表喹啉基、喹啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、嗎啉代或哌嗪基，或代表如下列各式的基團
其中R8代表苯基或萘基，R9、R10和R11各自獨立地代表多至14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基上可任意地被苯基或萘基取代；或代表有6-10個碳原子的芳基，該芳基可被多至4個碳原子的烷基取代，或者R10代表下式的基團
m為0，1或2，T代表嗎啉代或環(huán)己基，P為1，2或3，Y和Y′各自獨立地代表CO-或SO2-，t為0或1，R12和R13各自獨立地代表羥基，或多至8個碳原子的烷氧基，S為1或2；R2和R4可相同或不同，并代表氫、或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；R5和R6可相同或不同，代表氫或有多至8個碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶虼砹u基保護基。
2.按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，R1和R2可相同或不相同，并代表芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、2-硝基芐氧羰基、基-9-甲氧羰基或2，2，2-三氟乙酰基，或代表式R7-CO-基團，其中R7代表氫、三氟甲基、或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、有多至16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團可任選地被相同或不相同的苯基、萘基或吡啶基取代兩次;或者R7代表苯基或萘基，所述基團可任選地被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代;或者R7代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、喹啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、嗎啉代或哌嗪基;或者R7代表下列各式的基團
其中Y為CO或SO2基，R8為苯基或萘基，R9、R10和R11各自獨立為有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基、苯基或萘基，或者R10為下式基團
m為1或2;R2和R4可相同或不相同，并代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基;R5和R6可相同或不相同，并代表氫或有多至6個碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶?或代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲酰基、乙酰基或三氯乙?；?以及上述化合物的半縮醛形式(當(dāng)R5或R6為氫時)和它們的鹽。
3.按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R3可相同或不相同，并代表芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、2-硝基芐氧羰基、芴基-9-甲氧羰基或2，2，2-三氯乙酰基;或代表式R7-CO-基團，其中R7為氫、三氟甲基、或有多至4個碳的直鏈或支鏈烷氧基和有多至14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團可任選地被苯基、萘基或吡啶基取代兩次;R7或者為苯基或萘基，所述基團可任選地被氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代;R7或者為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、喹啉基、啉啉基N-氧化物、吲哚基、吡啶基、嗎啉代或哌嗪基，或者R7為下式的基團
其中Y代表CO或SO2基，R8代表苯基或萘基，R9和R10相互獨立代表有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、甲苯基、苯基或萘基，或者R10代表下式的基團
R2和R4可相同或不相同，并代表氫、有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;R5和R5可相同或不相同，并代表氫或有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的?；蛲檠豸驶?或者代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲酰基、乙?；蛉纫阴；?以及上述化合物的半縮醛形式(當(dāng)R5或R6為氫時)和它們的鹽。
4.權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在相應(yīng)的鹽存在下，將通式(Ⅲ)化合物與通式(Ⅳ)的羧酸反應(yīng)，先將其轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰa)和通式(Ⅰb)化合物
式中R14和R15可相同或不相同，并代表氨基保護基，優(yōu)選苯甲氧基羰基，R16代表上述的取代基R5和R6的定義，但氫除外，優(yōu)選乙?；?然后經(jīng)水解作用游離出羥基(R5/R6＝H);若其余的取代基為上述的R1和R3時，則將R14和R15首先用常規(guī)方法(優(yōu)選氫解法)除去，游離出氨基;和在最后一步，于惰性溶劑中，在堿和/或輔助化合物的存在下，再與通式(Ⅴ)化合物(該羧基可預(yù)先任意活化)反應(yīng)，R17代表上述的取代基R1和R3的定義。
5.含有一種或多種權(quán)利要求1到3的化合物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的5-氧代-二苯并[a，d]-環(huán)庚-1，4-二烯、其制備方法和作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的用途。式中各取代基的定義同說明書。
文檔編號C07D215/48GK1086809SQ9311799
公開日1994年5月18日 申請日期1993年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月25日
發(fā)明者H·懷爾德, J·漢森, J·勞茨, A·帕森斯 申請人:拜爾公司