一種可抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物或其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可抑制乙酰膽堿酯酶活性的化 合物或其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病（Alzheimer，AD)首先由德國(guó)巴伐利亞洲精神科醫(yī)師和神經(jīng)解剖學(xué) 家AloisAlzheimer(1864~1915)發(fā)現(xiàn)。是老年人最常見的神經(jīng)退行性疾病。發(fā)病率隨 年齡增高，通常在60~70之間出現(xiàn)。大于65歲患病率約為5%，大于85歲為20%，當(dāng)人 們被診斷出患有該病時(shí)，通常還能活5~10年，最終導(dǎo)致病人在5-10年內(nèi)死亡。我國(guó)正進(jìn) 入老齡化社會(huì)，患病人口呈指數(shù)上漲，社會(huì)對(duì)阿爾茨海默病也投入了更多的關(guān)注，研究能有 效緩解并治療阿爾茨海默病的藥物成為現(xiàn)今丞待解決的任務(wù)。
[0003] 目前，從不同的角度提出了十幾種關(guān)于AD的學(xué)說，如膽酰能學(xué)說（NagaiT，Mcgeer P，PengJ，etal.Neuroscienceletters, 1983, 36(2) :195-199. )、β-淀粉樣蛋白沉積說、 自由基學(xué)說、神經(jīng)纖維纏結(jié)學(xué)說、基因?qū)W說、離子通道學(xué)說等。目前的研究表明，AD并非由 單一病因引起，多種病因都可引起AD的發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與短期記憶、學(xué)習(xí)能力 有關(guān)，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)AD患者膽堿乙?；浮⒁阴Ｄ憠A酯酶和乙酰膽堿合成、釋放、攝取等功 能受到不同程度的傷害，與此同時(shí)膽堿能神經(jīng)元會(huì)發(fā)生缺失和變形，ACh在膽堿能突出間隙 的水平大幅度降低，嚴(yán)重影響大腦皮質(zhì)區(qū)的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能下降 [3]。除 此之外，Αβ代謝異常也會(huì)導(dǎo)致Αβ在大腦神經(jīng)元之間沉積形成老年斑，沉積的老年斑會(huì)引 起炎癥反應(yīng)。所以，如果清除大腦中的Αβ就可以達(dá)到緩解和治療AD的目的。目前有大量 的藥物研究集中在這方面，但是沒有一種成功上市。
[0004] 目前上市的阿爾茨海默癥的藥物主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑，有他克林 (Davis,Κ.L.;PowchickΡ.TheLancet1995, 345 (8950) ,625-630·)、多奈哌齊（BrysonΗ M;BenfieldP.DrugAging1997, 10(3)，234·)、利斯的明（GabelliC.CurrentMedical ResearchandOpinions: 2003, 19 (2)，69-82.)、加蘭他敏（Sramek,JJ;FrackiewiczE J；CutlerNR.Expertopiniononinvestigationaldrugs2000,9(10),2393-2402.), 但他們都只能緩解癥狀，卻不能逆轉(zhuǎn)病程。近年來，大量研究證明（AlvarezA,Bronfman F,PerezCA,VicenteM,GarridoJ,InestrosaNC.Neurosci.Lett. 1995, 201:49 ； AlvarezA,OpazoC，Alarc0nR，Garr;rosaNC.J.Mol.Biol.，1997, 272:248)，AChE是能 加速Αβ的聚集、誘導(dǎo)Αβ沉積，與Αβ結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物從而比單純的Αβ更具 神經(jīng)毒性作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):AChE誘導(dǎo)Αβ聚集的作用是由裸露在酶蛋白表面的疏 水性殘基導(dǎo)致的，其中包括酶活性口袋外周陰離子位點(diǎn)（PAS)的關(guān)鍵殘基Trp279在內(nèi) (InestrosaNC,AlvarezA,PerezCA,MorenoRD,VicenteM,LinkerC,Casanueva0 I,SotoC,GarridoJ.Neuron. , 1996, 16:881)。因此，開發(fā)能同時(shí)作用于AChE中心催化位 點(diǎn)（CatalyticTriad)與外周陰離子位點(diǎn)的新型抑制劑具有更好的前景，它既能改善AD癥 狀（抑制AChE)又能干預(yù)其病理過程（抑制Αβ的沉積），為AD的治愈提供了一個(gè)新方向。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的提供一種可抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物或其制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述化合物的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] -種可抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物，為具有下述結(jié)構(gòu)式的藥學(xué)上可接受的化 合物或其鹽：
[0010]
[0011] 其中η= 1~3,札為經(jīng)氧基、鹵素、經(jīng)基、-H、-CN或-N0 2。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴氧基為-0H、-0CH3、-0CH2CH3、-0CH2CH2CH3 、-OCH(CH3) 2、-0C6Hn、-0C6H5或-OCH2C6H5。
[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴基為_CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3) 2
[0014] 上述化合物的制備方法，其反應(yīng)式如下所示：
[0016] 本發(fā)明的另一技術(shù)方案如下：
[0017] -種可抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物，為具有下述結(jié)構(gòu)式的藥學(xué)上可接受的化 合物或其鹽：
[0018]
[0019] 其中η= 1~3,札為經(jīng)氧基、鹵素、經(jīng)基、-H、-CN或-NO2,X為（CH2)m，m= 0~ 15，R2和R3為烴氨基。
[0020] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴氧基為-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3 、-OCH(CH3) 2、-0C6Hn、-0C6H5或-OCH2C6H5。
[0021] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴基為_CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3) 2
[0022] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴氨基為_NH2、_N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
[0023] 上述化合物的制備方法，其反應(yīng)式如下所示：
[0025] 上述任一化合物在制備治療阿爾茨海默癥的藥物中的應(yīng)用。
[0026] 本發(fā)明的有益效果是：
[0027] 1、本發(fā)明的化合物能與AChE中心的催化位點(diǎn)與外周陰離子位點(diǎn)等多個(gè)作用點(diǎn)同 時(shí)結(jié)合，具有良好的乙酰膽堿酯酶抑制活性，可應(yīng)用于治療阿爾茨海默癥的新型藥物。
[0028] 2、本發(fā)明的制備方法通過對(duì)駱駝?shì)锷飰A進(jìn)行開環(huán)改造，進(jìn)一步合成可抑制乙酰 膽堿酯酶活性的化合物，工藝路線簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 以下通過【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步的說明和描述。
[0030] 下述實(shí)施例中原料化合物結(jié)構(gòu)式與編號(hào)對(duì)應(yīng)如下：
[0035] X為（CH^，m= 0 ~15,R2 和R3 為烴氨基。
[0036] 烴氨基為-NH2、_N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
ο
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 2、3_ 二氫吡咯并[2, 1-b]喹唑啉-9(1Η)_ 酮（I!)
[0039] 在100ml帶攪拌器的圓底燒瓶中分別加入1. 37g(10mmol)鄰氨基苯甲酸（IIID、 1. 14ml(llmmol) 2-吡略燒酮（IVD和6ml三氯氧磷，在100°C無水條件下回流lh，等自然 冷卻后，將反應(yīng)物傾入碎冰中，用碳酸氫鉀調(diào)體系pH至8,100ml二氯甲烷萃取三次，減壓 旋蒸除去溶劑。以二氯甲烷為洗脫劑用柱層析色譜分離產(chǎn)物。得淺棕色產(chǎn)物1.246g，產(chǎn)率 67%，所得產(chǎn)物I1結(jié)構(gòu)式如下：
[0040]
[0041] 2, 3-Dihydr〇-lH-pyr;rolo[2,l_b]quinazolin-9_one〇
[0042] (CDC13, 500Hz) 2. 236 ~2. 321 (m，2H，CH2-CH2-CH2)，3. 140 ~3. 199 (m，2H，N= CH2-CH2-CH2)，4. 169 ~4. 226 (d，2H，CH-CH2-N)，7. 302 ~7. 727 (m，3H，Ar-H)，8. 237 ~ 8. 280 (s, 1H,Ar-H).
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 6-氯-2, 3-二氫吡咯并[2, 1-b]喹唑啉-9 (1H)-酮（I2)
[0045] 在100ml帶攪拌器的圓底燒瓶中分別加入1. 73g(10mmol)4-氯-2-氨基苯甲酸 (III2)、1. 14ml(llmmol) 2-吡略燒酮（IVD和6ml三氯氧磷，在100°C無水條件下回流lh， 等自然冷卻后，將反應(yīng)物傾入碎冰中，用碳酸氫鉀調(diào)體系pH至8,100ml二氯甲烷萃取三次， 減壓旋蒸除去溶劑。DMF/H20混合溶劑重結(jié)晶[69]。得褐色產(chǎn)物1.652g，產(chǎn)率75%。所得產(chǎn) 物I2結(jié)構(gòu)式如下：
[0046]
[0047] 6-Chlor〇-2, 3-dihydro-lH-pyrrolo[2,l~b]quinazolin-9-〇ne
[0048] (CDC13, 500Hz) 2· 197 ~2· 258 (m, 2H,N=CH2-CH2-CH2)，3· 088 ~3· 120 (t, 2H,N =CH2-CH2-CH2) ,4.109 ~4.138 (t，2H，CH-CH2-N) ,7.211 ~7.306 (s，H，Ar-H) ,7.543 ~ 7. 547 (s,H,Ar-H)，8. 103 ~8. 120 (s, 1H,Ar-H) ·
[0049] 實(shí)施例3
[0050] 7, 8, 9, 10-四氫氮雜并[2, 1-b]喹唑啉-12 (6H)-酮（I3)
[0051] 在100ml帶攪拌器的圓底燒瓶中分別加入1. 37g(10mmol)鄰氨基苯甲酸（IIID、 1. 695g(15mmol)己內(nèi)酰胺（IV2)和6ml三氯氧磷，在100°C無水條件下回流lh，等自然冷 卻后，將反應(yīng)物傾入碎冰中，用碳酸氫鉀調(diào)體系pH至8,100ml二氯甲烷萃取三次，減壓旋蒸 除去溶劑。以二氯甲烷為洗脫劑用柱層析色譜分離產(chǎn)物。得黃色產(chǎn)物1.521g，產(chǎn)率71%。 所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式I3如下：
[0052]
[0053] 7, 8, 9,l〇-Tetrahydr〇-6H-azepino[2,l~b]quinazolin-12-〇ne
[0054](CDC13, 500Hz) 1. 734 ~1. 824 (m, 6H,CH2-CH2-CH2)，2. 984 ~3. 006 (t, 2H,N= CH2-CH2-CH2)，4. 308 ~4. 325 (t, 2H，CH-CH2-N)，7. 208 ~7. 373 (s,H,Ar-H)，7. 522 ~ 7. 538 (s,H,Ar-H)，7. 617 ~7. 935 (s,H,Ar-H)，8. 166 ~8. 184 (s, 1H,Ar-H)·
[0055] 實(shí)施例4
[0056] 3-氯-7, 8, 9, 10-四氫氮雜并[2, 1-b]喹唑啉-12 (6H)-酮（I4)
[0057] 在100ml帶攪拌器的圓底燒瓶中，分別加入1. 73g(10mmol)4-氯-2-氨基苯甲酸 (III2)、1.695g(15mm〇l)己內(nèi)酰胺（IV2)和6ml三氯氧磷，在100°C無水條件下回流lh，等 自然冷卻后，將反應(yīng)物傾入碎冰中，用碳酸氫鉀調(diào)體系PH至8,100ml二氯甲烷萃取三次，減 壓旋蒸除去溶劑。以二氯甲烷為洗脫劑用柱層析色譜分離產(chǎn)物。得黃色產(chǎn)物1.814g，產(chǎn)率 73%。所得產(chǎn)物I4結(jié)構(gòu)式如下：
[0058]
[0059] 3-chlor〇-