一種胺基糖中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種胺基糖中間體的制備方法，以及使用該 胺基糖中間體制備用于治療2型糖尿病藥物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，伴有因胰島素分泌 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。該病在臨床上的主要病征為"三多一少"，即 多飲、多食、多尿、體重減輕。2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35-40歲之后發(fā)病，占 糖尿病患者90%以上。
[0003] 伏格列波糖最早由日本武田公司開發(fā)，1994年首次以商品名Basen在日本上市。 伏格列波糖是口服降血糖藥，于1999年在中國(guó)上市，是繼阿卡波糖的又一種新的α -葡萄 糖苷酶抑制劑?？诜罂梢栽谔妓衔锵淖詈笠徊揭种齐p糖降解為單糖，使D-葡萄 糖的形成減少，從而起到餐后抑制血糖升高的作用，用于治療糖尿病，尤其是治療II型糖尿 病。與阿卡波糖相比較而言，伏格列波糖有一系列的優(yōu)勢(shì)：首先，伏格列波糖活性高，用藥劑 量小，而且對(duì)α-葡萄糖苷酶的選擇性較高，腸道副作用較低；其次，它的作用機(jī)理是延緩 葡萄糖的生成和吸收，降糖作用更加平穩(wěn)，不刺激胰島素的分泌，因此餐后無(wú)高胰島素血癥 的出現(xiàn)，不易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象；單獨(dú)使用或和其他降糖藥物聯(lián)合使用同樣有效，聯(lián)合用藥時(shí) 還能使服藥與降糖作用更加同步。
[0004] 結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物，通用名稱為井崗霉烯胺，是合成伏格列波糖的關(guān)鍵中 間體，一般使用微生物的方法進(jìn)行合成。
[0006] 基于生物合成的方法，首先是利用微生物streptomyces hygroscopicus subsp. Limoneus IFO 12703 發(fā)酵直接產(chǎn)生井岡霉醇胺（J.Antibiot·，1984,37,1301-1307); 后來(lái)發(fā)現(xiàn)了將井R霉素 （validamycin A)利用微生物分解，可以生成井R霉烯胺 (valienamine)和井岡霉胺（validamine)(專利 JP57054593, JP58152496, JP62181793, W02005098014)。雖然生物法制備井崗霉烯胺再制備伏格列波糖的方法是目前工業(yè)化生產(chǎn) 的方法，但此方法存在很多缺點(diǎn)：1)需要使用大量的發(fā)酵培養(yǎng)基，同時(shí)產(chǎn)生大量的高C0D廢 水；2)收率低，生產(chǎn)成本高；3)產(chǎn)生了與井崗霉烯胺結(jié)構(gòu)極其類似的井崗霉胺，分離純化極 其困難，生產(chǎn)效率低。
[0007] W02006107134, W02004000782, W02005151967 公開 了從阿卡波糖及其衍生物制 備井R霉烯胺的方法，通過井R霉烯胺和井R霉胺進(jìn)一步可以轉(zhuǎn)化為井R霉醇胺（專 利JP57179174, CN1683320, JP58046044)。但阿卡波糖本身生產(chǎn)成本高，再將其用于生 產(chǎn)井崗霉烯胺，收率很低，生產(chǎn)成本更高。而使用井R霉素通過強(qiáng)酸強(qiáng)堿的方法制備井 崗霉烯胺，實(shí)際并得不到產(chǎn)物。Cleavage of validoxylamine A derivatives with N-bromosuccinimide Preparation of Blocked Synthons Useful for the Construction of Carba-〇1igosaccharides Composed of Imino Linkages(J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. I 1991)和 Cleavage of the imino bonds of validoxylamine A derivatives with N-bromosuccinimide (CHEMISTRY LETTERS, 725-728,1989)，以及 US2010151528A1 介紹了 以有效霉素 A(式IV所示）制備井崗霉烯胺的方法。
[0009] 該方法需要先將井網(wǎng)霉素 A結(jié)構(gòu)中的葡萄糖裂解去除并層析純化后得到有效霉 素 A，再進(jìn)行化學(xué)裂解。此方法需要兩步反應(yīng)，每步純化都比較困難。尤其第二步反應(yīng)，產(chǎn)生 了結(jié)構(gòu)極其類似的井崗霉胺，使得生產(chǎn)及處理步驟過于復(fù)雜。并且利用文獻(xiàn)方法得到的產(chǎn) 物中除生成井崗霉烯胺外，還得到較多的另外一種井崗霉胺（式V所示），井崗霉胺和井崗 霉烯胺結(jié)構(gòu)非常類似，因此分離純化困難，產(chǎn)率較低，使得該方法難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 因此，本領(lǐng)域迫切需要一種更簡(jiǎn)單、方便制備井崗霉烯胺的方法，以提高其產(chǎn)率， 降低成本，更好的實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，進(jìn)一步有利于治療2型糖尿病藥物伏格列波糖的制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)，找到了一種可以使用井R霉素 A直接進(jìn)行化學(xué)氧化從而得到井 崗霉烯胺的方法。并且，反應(yīng)液可以經(jīng)過簡(jiǎn)單的純化后，得到的井崗霉烯胺與式A化合物的 組合物，不經(jīng)過純化，可以直接進(jìn)行后續(xù)的酰化反應(yīng)。這使得井崗霉烯胺以及后續(xù)伏格列波 糖的制備過程大大簡(jiǎn)化。
[0013] 制備如式I所示化合物的方法
[0014] 本發(fā)明提供了一種使用化學(xué)方法由井岡霉素 A (式II所示）一步反應(yīng)得到式I所 示化合物的方法。
[0015]
[0016] 本方法的優(yōu)勢(shì)在于：該方法反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，生產(chǎn)效率較現(xiàn)有 微生物方法高，產(chǎn)物的純度和收率也較微生物方法高。
[0017] 本方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于，通過控制溶劑的含水量和反應(yīng)原料的摩爾比，使得生成井 崗霉烯胺的收率大大提高。其次，該組合物可以不經(jīng)過純化，直接進(jìn)行下步合成反應(yīng)，由于 式A化合物結(jié)構(gòu)與井崗霉烯胺相差比較大，可以在后續(xù)合成產(chǎn)物結(jié)晶過程中完全除去。這 樣，節(jié)省了大量的層析純化的工作，大大降低了溶劑使用量。
[0018] 另外，得到的式A化合物和井崗霉烯胺易于分離，因此可以很方便的將組合物中 式A化合物和井崗霉烯胺分離開。分離獲得的式A化合物再水解除去葡萄糖得到井崗霉胺， 井崗霉胺可以再經(jīng)化學(xué)合成制備伏格列波糖。從而達(dá)到物料的充分利用。
[0020] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述的制備方法包含以下步驟：
[0021] a)將式II所示的化合物溶于有機(jī)溶液或水或有機(jī)溶劑和水的混合溶液中；
[0022] b)向混合溶液中加入鹵代酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到含式I化合物的反應(yīng)液。
[0023] 在另一實(shí)施方式中，步驟a)所述混合溶液中，有機(jī)溶劑與水的體積比大于0. 2:1， 優(yōu)選大于1:1。
[0024] 在另一實(shí)施方式中，步驟b)中所述鹵代酰胺選自鹵代丁二酰亞胺、二溴海因、二 氯海因、溴氯海因、碘代乙酰胺、溴代乙酰胺或其混合。
[0025] 在另一實(shí)施方式中，所述鹵代丁二酰亞胺選自氯代丁二酰亞胺、溴代丁二酰亞胺、 碘代丁二酰亞胺或其混合。
[0026] 在另一實(shí)施方式中，所述鹵代丁二酰亞胺為溴代丁二酰亞胺。
[0027] 在另一實(shí)施方式中，步驟a)中所述有機(jī)溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞 砜、四氫呋喃、丙酮、乙醇、乙腈或其混合。
[0028] 在另一實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或其混 合。
[0029] 在另一實(shí)施方式中，步驟b)中式II所示的化合物與鹵代酰胺摩爾比為10:1-1:3， 優(yōu)選 2:1-1:2,更優(yōu)選 2:1-2:3。
[0030] 在另一實(shí)施方式中，步驟b)中所述反應(yīng)溫度為-20~100°C，優(yōu)選-15~60°C，更 優(yōu)選-10~50°C。
[0031] 在另一實(shí)施方式中，步驟b)所述反應(yīng)時(shí)間為2-48h，優(yōu)選5-48h，更優(yōu)選7-24h。
[0032] 在另一實(shí)施方式中，所述的方法還包含以下步驟：
[0033] c)將步驟b)中所得反應(yīng)液濃縮干，使用離子交換樹脂純化，得到純化的含有式I 化合物和式A化合物的組合物。
[0035] 在另一實(shí)施方式中，步驟c)所述離子交換樹脂選自酸性陽(yáng)離子交換樹脂或堿性 陰離子交換樹脂。
[0036] 在另一實(shí)施方式中，所述酸性陽(yáng)離子交換樹脂帶有磺酸基或羧基；所述堿性陰離 子交換樹脂帶有季氨基。
[0037] 在另一實(shí)施方式中，所述離子交換樹脂選自苯乙烯骨架、苯乙烯-二乙烯基苯骨 架、丙烯酸骨架、甲基丙烯酸骨架、丙烯酸-二乙烯苯骨架。
[0038] 在另一實(shí)施方式中，所述離子交換樹脂選自IRC50、CG50、UBK、FPC、XAD、FPA、 D0WEX、DIAI0N SA、DIAI0N PA、DIAI0N 職、0201、0301、0001、0113或其混合。更優(yōu)選使用 兩種以上樹脂。
[0039] 在另一實(shí)施方式中，所述方法還包含以下步驟：
[0040] d)將式I化合物和式A化合物的組合物用水溶解；
[0041] e)將步驟d的水溶液通過陰離子交換樹脂并洗滌，然后分段收集含有式I化合物 的組分。
[0042] 式I所示化合物的組合物及其用途
[0043] 本發(fā)明還提供了一種如式I所示化合物的組合物，所述組合物還含有式A化合物。
[0045] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物中式I化合物的質(zhì)量百分含量為 10% -99. 9%，優(yōu)選 50% -99%。
[0046] 在另一實(shí)施方式中，所述組合物中