一種合成維生素k1的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)物的合成方法，更具體地，是一種合成維生素 K1的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素 K1，化學(xué)名2-甲基-3-(3, 7,11，15-四甲基十六-2-烯基）-1，4-萘醌，維 生素 K1屬維生素類藥物，是肝臟合成因子II、VII、IX、X所必須的物質(zhì)。維生素 K1注射液 是2009版國(guó)家基本藥物目錄品種，主要用于各種維生素 K缺乏引起的出血性疾病的治療。 維生素 K1作為醫(yī)藥制劑，在臨床上應(yīng)用于凝血酶過低癥、維生素 K1缺乏癥、新生兒自然出 血癥的防治以及梗阻性黃疸、膽?zhàn)?、慢性腹瀉等所致出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低 凝血酶原血癥。維生素還具有鎮(zhèn)痛、緩解支氣管痙攣的作用，對(duì)內(nèi)臟平滑肌絞痛、膽管痙攣、 腸痙攣引起的絞痛有明顯的效果。
[0003] 維生素 K1的合成日益受到人們的關(guān)注，根據(jù)目前的文獻(xiàn)得知，最經(jīng)濟(jì)的維生素 K1 的合成要求為：（1)進(jìn)行縮合反應(yīng)是的產(chǎn)率要高，不能浪費(fèi)太多的植物醇；（2)原料易得；
[3] 工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，副反應(yīng)較少，利于提純；（4)適宜工業(yè)化大 生產(chǎn)。綜合文獻(xiàn)可以得出，各種合成維生素 K1的方法各有優(yōu)劣，甲萘醌-環(huán)戊二烯法步驟 相對(duì)簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率較高，但是后續(xù)產(chǎn)物的分離純化難度大，不太適宜工業(yè)化大生產(chǎn)；一鍋 法具有良好的立體選擇性，但是反應(yīng)條件苛刻，試劑難求，且收率不高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)； 直接F-C反應(yīng)發(fā)的最大缺點(diǎn)是收率低，副產(chǎn)物多，但是實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單，后續(xù)產(chǎn)物分離純化難 度小，工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種具有工藝簡(jiǎn)單、收率高且生產(chǎn)成本低的 合成維生素 K1的方法。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)的：根據(jù)F-C烷基化反應(yīng)特性，選用合適的催化 劑，將2甲基_1，4萘二酚與植物醇高產(chǎn)率的縮合成2_甲基3_植基1，4_萘二酚，再選擇適 當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸删S生素 K1。
[0006] 一種合成維生素 K1的方法，其特征在于：包括如下步驟：
[0007] (1)2-甲基-1，4萘二酚的合成：在醚類溶劑中先加入2-甲基-1，4萘醌，攪拌升 溫回流，再緩慢加入還原劑，加人完畢后，攪拌反應(yīng)1-5小時(shí)，其中，還原試劑與2-甲基-1， 4萘醌的摩爾量之比大于2 : 1;反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻后，再經(jīng)過水洗，飽和鹽水洗滌 后，得到2-甲基-1，4萘二酚溶液；
[0008] 化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] (2)F-C烷基化反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入催化劑和醋酸到上述2-甲基-1，4萘二 酚溶液中，攪拌均勻，升溫至45°C _50°C，開始滴加用溶劑稀釋過的植物醇，滴加完畢后，保 溫反應(yīng)2-6小時(shí)，降溫至25°C以下，得到2-甲基3-植基1，4-萘二酚溶液；
[0011] 化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0013] (3)氧化反應(yīng)：在上述步驟2的溶液中，加入2-甲基3-植基1，4_萘二酚溶液 1. 5-2倍摩爾比的氧化劑，在常溫下進(jìn)行攪拌反應(yīng)2-5小時(shí)，點(diǎn)板確定氧化終點(diǎn)，氧化結(jié)束 后，使用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，然后再加入脫水劑、絮凝劑和脫色劑進(jìn)行脫色過濾后，減壓回 收溶劑得到維生素 K1。
[0014] 化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0016] 所述的醚類溶劑為無水乙醚、異丙醚、無水乙醚和石油醚的混合液中的一種。
[0017] 所述的還原劑為連二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、鋅粉加醋酸、氫氣中的一種。
[0018] 所述的催化劑為氯化錯(cuò)、氯化鋅、氯化亞錫、三氟化硼、三氟甲磺酸釤中的一種。
[0019] 所述的氧化劑為氯化鐵、氧氣、雙氧水、空氣中的一種。
[0020] 所述的脫水劑為無水硫酸鈉，絮凝劑為氧化鋁，脫色劑為活性炭。
[0021] 按照本發(fā)明的方法合成維生素 K1，利用2-甲基1，4_萘醌在溶劑下用還原劑在還 原成2-甲基-1，4-萘二酚，該還原過程操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率在93%以上，且溶 劑與后面步驟的溶劑相同，不需要提取出來，直接可以進(jìn)入下步反應(yīng)，大大減少了操作工時(shí) 和2-甲基-1，4-萘二酚暴露在空氣中被氧化的概率；再加入植物醇，在一定條件下，使用適 當(dāng)?shù)哪退缘穆芬姿顾嶙鰹榇呋瘎?，不?huì)因體系反應(yīng)生成水而使催化劑失效，能大大提高 2-甲基3-植基1，4_萘二酚的產(chǎn)率，達(dá)到75%以上，再使用適當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行氧化成維生 素 K1，經(jīng)過減壓濃縮得到維生素 K1，整個(gè)操作過程反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)選擇性高、產(chǎn)品純度 高、收率高且節(jié)約成本，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié) 合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0023] 實(shí)施例1 :
[0024] 按照如下方法合成維生素 K1 :
[0025] (1)合成2-甲基1，4萘二酚：在500ml的圓底燒瓶中加入120g無水乙醚，再加入 20g2-甲基1，4萘醌，攪拌溶解后，加入80g石油醚，升溫至回流，再緩慢的滴加200g25%的 連二亞硫酸鈉溶液，大約1小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后，保溫回流3小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng) 液冷卻至25°C以下，停止攪拌，分去下層水層，使用飽和鹽水洗滌2次，加入10g無水硫酸鈉 脫水，過濾，濾液即為2-甲基1，4萘二酚溶液。
[0026] (2)合成維生素 K1 :在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在上述溶液中加入2g三氟甲磺酸釤和2g醋 酸，攪拌升溫至回流，緩慢滴加含有60g50%的植物醇石油醚溶液，滴加完畢后，保溫回流4 小時(shí)，反應(yīng)完畢后，降溫至室溫，加入50g氯化鐵，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，點(diǎn)板確定氧化終點(diǎn)，過濾 后，濾液用飽和鹽水洗滌，加4g無水硫酸鈉，3g氧化鋁，3g活性炭脫色過濾，濾液減壓濃縮 得維生素 K126. 5g。
[0027] 實(shí)施例2 :
[0028] 按照如下方法合成三氯蔗糖-6-乙酯：
[0029] (1)合成2-甲基1，4萘二酚：在500ml的圓底燒瓶中加入150g無水乙醚，再加入 22g2-甲基1，4萘醌，攪拌溶解后，加入90g石油醚，升溫至回流，再緩慢的滴加230g25%的 連二亞硫酸鈉溶液，大約1小時(shí)滴加完畢，滴加完畢后，保溫回流3. 5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后將反 應(yīng)液冷卻至25°C以下，停止攪拌，分去下層水層，使用飽和鹽水洗滌2次，加入8g無水硫酸 鈉脫水，過濾，濾液即為2-甲基1，4萘二酚溶液。
[0030] (2)合成維生素 K1 :在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在上述溶液中加入2. 2g三氟甲磺酸釤和2. 5g 醋酸，攪拌升溫至回流，緩慢滴加含有60g50%的植物醇石油醚溶液，滴加完畢后，保溫回流 4. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，降溫至室溫，加入50g氯化鐵，攪拌反應(yīng)5. 5小時(shí)，點(diǎn)板確定氧化終 點(diǎn)，過濾后，濾液用飽和鹽水洗滌，加4g無水硫酸鈉，3g氧化鋁，3g活性炭脫色過濾，濾液減 壓濃縮得維生素 K128.3g。
[0031] 為了說明本發(fā)明的進(jìn)步性，取實(shí)施例1和實(shí)施例2的成品進(jìn)行產(chǎn)率、純度、收率以 及生產(chǎn)周期的測(cè)試，同時(shí)，采用現(xiàn)有技術(shù)的普通水平作為對(duì)比，結(jié)果如表1所示：
[0032] 表 1
[0033]
[0034] 綜上所述，本發(fā)明的合成維生素 K1的方法，較之現(xiàn)有技術(shù)而言，具有工藝簡(jiǎn)單、反 應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品純度高以及收率高的特點(diǎn)，且生產(chǎn)成本低，非常適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0035] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成維生素κι的方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 2-甲基-1,4糞二酪的合成：在酸類溶劑中先加入2-甲基-1,4糞釀，攬拌升溫回 流，再緩慢加入還原劑，加人完畢后，攬拌反應(yīng)1-5小時(shí)，其中，還原試劑與2-甲基-1，4糞 釀的摩爾量之比大于2 : 1;反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻后，再經(jīng)過水洗，飽和鹽水洗涂后， 得到2-甲基-1,4糞二酪溶液； 化學(xué)反應(yīng)式如下：(2)F-C烷基化反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入催化劑和醋酸到上述2-甲基-1,4糞二酪溶 液中，攬拌均勻，升溫至45°C-50°C，開始滴加用溶劑稀釋過的植物醇，滴加完畢后，保溫反 應(yīng)2-6小時(shí)，降溫至25°CW下，得到2-甲基3-植基1，4-糞二酪溶液； 化學(xué)反應(yīng)式如下：(3) 氧化反應(yīng)：在上述步驟2的溶液中，加入2-甲基3-植基1，4-糞二酪溶液1. 5-2倍 摩爾比的氧化劑，在常溫下進(jìn)行攬拌反應(yīng)2-5小時(shí)，點(diǎn)板確定氧化終點(diǎn)，氧化結(jié)束后，使用 飽和鹽水進(jìn)行洗涂，然后再加入脫水劑、絮凝劑和脫色劑進(jìn)行脫色過濾后，減壓回收溶劑得 到維生素K1。 化學(xué)反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素K1的方法，其特征在于：所述的酸類溶劑為 無水乙酸、異丙酸、無水乙酸和石油酸的混合液中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素K1的方法，其特征在于：所述的還原劑為連 二亞硫酸鋼、亞硫酸鋼、鋒粉加醋酸、氨氣中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素K1的方法，其特征在于：所述的催化劑為氯 化侶、氯化鋒、氯化亞錫、Ξ氣化棚、Ξ氣甲橫酸衫中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素κι的方法，其特征在于：所述的氧化劑為氯 化鐵、氧氣、雙氧水、空氣中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成維生素Κ1的方法，其特征在于：所述的脫水劑為無 水硫酸鋼，絮凝劑為氧化侶，脫色劑為活性炭。
【專利摘要】一種合成維生素K1的方法，涉及有機(jī)物的合成技術(shù)領(lǐng)域，先采用2-甲基1，4-萘醌在一定的溶劑下用還原劑在一定條件下還原成2-甲基-1，4-萘二酚，再加入植物醇，在一定條件下，使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，反?yīng)合成2-甲基3-植基1，4-萘二酚，再使用適當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行氧化成維生素K1，經(jīng)過減壓濃縮得到維生素K1。利用本發(fā)明合成維生素K1，利用2-甲基1，4-萘醌為原料，不需要進(jìn)行羥基基團(tuán)的保護(hù)，具有工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度高以及收率高的特點(diǎn)，且生產(chǎn)成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C39/14, C07C50/14, C07C37/055, C07C46/06, C07C37/16, C07C39/225, C07C46/08
【公開號(hào)】CN105399615
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510725799
【發(fā)明人】馮國(guó)棟, 王軍堂, 李英
【申請(qǐng)人】山東廣通寶醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年10月23日