抗cxcl1、cxcl7和cxcl8抗體及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及預防和治療趨化因子CXCL1、CXCL7和CXCL8相關疾病的領域，尤其是 病理性血管生成性疾病的領域。
[0002] 具體地，本發(fā)明涉及針對趨化因子CXCL1、CXCL7和CXCL8的抗體，以及它們的應 用，特別是用作藥物用于治療和/或預防趨化因子CXCLUCXCL7和CXCL8相關的疾病，尤其 是病理性血管生成性疾病。
【背景技術】
[0003] 在20世紀70年代早期，Judah Folkman提出靶向血管生成來治療癌癥。許多臨 床前研究和臨床研究證實了這種最初的假設，并且導致許多治療性化合物的開發(fā)，包括人 源化的單克隆抗體和大量激酶抑制劑。
[0004] 血管生成最重要的因子之一是VEGF(血管內皮生長因子）。幾乎在VEGF發(fā)現(xiàn)的 20年后，貝伐單抗（Hurwitz等人，2004)( -種革巴向VEGF的人源化單克隆抗體）才得到了 食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA)的批準，聯(lián)合標準的化療劑伊立替康用于治療結腸癌。
[0005] 也已經開發(fā)了其它許多抗血管生成的化合物，包括酪氨酸激酶受體抑制劑，如蘋 果酸舒尼替尼（Choueiri等人，2008)和索拉非尼甲苯磺酸鹽（酯）（Eisen等人，2008)，還 有細胞內激酶的抑制劑，如坦西莫司（Motzer等人，2008)和非受體絲氨酸蘇氨酸激酶抑制 劑。
[0006] 盡管采用這些療法使得無進展生存顯著增加，仍觀察到了不可避免的復發(fā)和疾病 發(fā)展成為死亡。一些最近的論文描述了一種稱作治療逃逸（treatment evasion)的新現(xiàn) 象，以及在使用酪氨酸激酶抑制劑進行治療的情況下選擇具有增加轉移潛能的更加侵襲性 的細胞（Ebos 等人，2009, Paez-Ribes 等人，2009) 〇
[0007] 以這種方式，靶向VEGF用于RCC抗血管生成療法；然而，單獨靶向VEGF僅僅有一 部分取得成功。盡管使用VEGF的中和性人源化抗體（即貝伐單抗）顯著增加了無進展生 存（Yang 等人，2003) (Escudier 等人，NEJM 2007)，2009 年 ASCO 會議上提出的關鍵 AVOREN 研究中報道在安慰劑和貝伐單抗治療的患者之間沒有顯著差異（Escudier等人，2010)。不 同的機制都可能引起治療逃逸，包括血管生成冗余、或者由于存在VEGF的抗血管生成形式 (稱為VEGFxxxb)而導致的無療效（inefficacy)，該VEGF的抗血管生成形式是VEGF前mRNA 的選擇性剪接所導致的（Harper, 2008)。
[0008] WO 2008/130969公開了通過將所述五種抗原的混合物注射至小鼠而得到的單克 隆抗體，所述抗體能夠結合五種抗原：人IL_8(CXCL8)、Gro-a (CXCLl)、Gro-β (CXCL2)、 Gro- γ (CXCL3)和ENA-78 (CXCL5)，并公開了所述抗體在非人靈長類動物的吸入性LPS急性 肺部炎癥模型中的用途。然而，WO 2008/130969沒有披露結合CXCLUCXCL7和CXCL8的單 克隆抗體。
[0009] WO 2011/100271 公開 了能夠結合人 IL-8(CXCL8)、Gro-a (CXCLl)、 Gro- β (CXCL2)、Gro- γ (CXCL3)、GCP2、ΝΑΡ2 (CXCL7)和 ENA-78 (CXCL5)的單克隆抗體。然 而，WO 2011/100271沒有公開所述單克隆抗體針對所述抗原的親和性。
[0010] 因此，本領域仍然明顯需要新型的且改進的抗血管生成化合物，其增加患者壽命 并避免復發(fā)和疾病進展到死亡。通過本文所公開的本發(fā)明，本發(fā)明人向前邁出了顯著的一 步。
[0011] 本發(fā)明的目的在于通過提供新型化合物來滿足這種需要，所述的化合物使得能夠 解決全部或部分上述問題。
[0012] 出乎意料地，本發(fā)明人證實他們新開發(fā)的針對趨化因子CXCL1、CXCL7和CXCL8的 抗體能夠有效地抑制腫瘤的生長，特別是在RCC的小鼠模型中（透明細胞型腎細胞癌）。RCC 是用于研究抗血管生成療法最相關的模型之一，因為RCC是高度血管化的腫瘤（由于von Hippel Lindau基因中的突變而產生）。
[0013] 這些結果是出乎意料的，因為最近的幾篇論文描述抑制趨化因子（包括CXCL8)不 能抑制反而促進腫瘤生長。在這方面，Yao等人（2007)證明了 CXCL-8的抑制促進裸鼠體 內的腫瘤生長。
[0014] 令人驚奇的是，這些新開發(fā)的抗體能夠比單獨或組合使用的市售抗CXCLMA CXCL7和抗CXCL8抗體更有效地抑制腫瘤的生長。這些結果真是令人驚奇，因為本發(fā)明人 證明市售抗CXCL7和抗CXCL8抗體的組合（有或沒有市售抗CXCLl抗體）對腫瘤生長的抑 制不能夠獲得加和的效果。與此相反，本發(fā)明人已經表明在腫瘤生長的抑制方面，市售抗 CXCL7和抗CXCL8抗體的組合使用沒有單獨使用它們時有效，并在RCC小鼠模型中具有促腫 瘤效應。

【發(fā)明內容】

[0015] 因此，在一方面，本發(fā)明涉及分離的抗體或其片段，其針對人趨化因子CXCL1、 CXCL7和CXCL8,正如通過表面等離子體共振所確定的，尤其是在25°C，更特別是根據(jù)實施 例中描述的Macore?等離子體共振分析，所述的抗體或其片段能夠以至多16nM的平衡解 離常數(shù)（K d)結合人趨化因子CXCLl、以至多5nM的平衡解離常數(shù)（Kd)結合人趨化因子CXCL7 以及以至多45nM的平衡解離常數(shù)（K d)結合人趨化因子CXCL8。
[0016] 可以通過用肽免疫動物（如大鼠）來獲得本發(fā)明的抗體，其中所述 的肽是人CXCL7所特異的，但是和人CXCLl和8具有相似性，尤其是使用序列 SDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNIQS(SEQ ID N0:20)的肽免疫動物，隨后通過篩選方法分離抗體。 可以使用不同的篩選方法來分離抗體，包括Bourcier等人描述的（2011)在偶聯(lián)到鑰孔血 藍蛋白的所述肽上面進行的ELISA測試、以及在表達CXCR2的細胞中抑制CXCL-7誘導的 ERK激活的抗體能力的測試。
[0017] 在一個具體的實施方式，本發(fā)明還涉及通過包括以下步驟的方法獲得的或者易于 獲得的抗體：
[0018] i)用至少一種肽免疫至少一種動物，其中所述肽是人CXCL7所特異的，但是與人 CXCLl 和 8 具有相似性，尤其是采用序列 SDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNIQS(SEQ ID N0:20)的 肽，
[0019] ii)通過本領域技術人員已知的任何方法產生單克隆抗體，比如從所述動物中分 離B細胞，并將所述B細胞與骨髓瘤細胞融合形成能夠分泌單克隆抗體的永生雜交瘤細胞，
[0020] iii)進行篩選方法來分離能夠結合序列SEQ ID N° 20的肽的抗體、或者能夠結 合偶聯(lián)至鑰孔血藍蛋白的序列SEQ ID N° 20的肽的抗體、和/或能夠在表達CXCR2的細胞 中抑制CXCL-7誘導的ERK激活的抗體，特別是在Bourcier等人描述的分析中（2011)。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的抗體特別具有以下優(yōu)點：
[0022] -它們是針對多個CXCL趨化因子的獨特描述的抗體，特別是CXCLI、CXCL7和 CXCL8 ；
[0023] -相較于市售可獲得的僅僅針對所述趨化因子之一的抗體而言，它們對每個趨化 因子CXCL1、CXCL7和CXCL8的親和性是重要的；
[0024] -相較于在實驗模型中增加腫瘤生長的貝伐單抗（針對VEGF的抗體）而言 (Escudier等人，2010)，本發(fā)明的抗體抑制腫瘤生長；
[0025] -本發(fā)明的抗體靶向與經典VEGF/VEGFR途徑不同的獨立的血管生成途徑，。CXCL 趨化因子途徑既是血管生成性的又是炎性的。此外，CXCL趨化因子誘導自分泌增殖途徑， 因為腫瘤細胞表達其受體CXCRl和CXCR2。因此，通過抑制相關的CXCL趨化因子（CXCL1、 CXCL7和CXCL8)，血管生成、炎癥和增殖被本發(fā)明的抗體抑制。
[0026] 除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語和相關領域技術人員所通常理解 的具有相同的含義。
[0027] 為方便起見，提供了說明書和權利要求中使用的某些術語和短語的含義。
[0028] 如本文所用的術語"抗體"旨在包括單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體（例 如雙特異性抗體）。更具體地，抗體（或"免疫球蛋白"）由糖蛋白組成，糖蛋白包含通過二 硫鍵相互連接的至少兩條重（H)鏈和兩條輕（L)鏈。
[0029] 每條重鏈包含重鏈可變區(qū)（或結構域）（本文中縮寫為Vh)和重鏈恒定區(qū)（以下 稱C h)。重鏈分為γ、μ、α、δ或ε，并將抗體的同種型分別定義為IgG、IgM、IgA、IgD和 IgE。免疫球蛋白IgG、IgD和IgA的重鏈恒定區(qū)（分別為γ、δ和α鏈）包含三個結構域 (CH1、CH2和CH3)和增加柔性的鉸鏈區(qū)，而免疫球蛋白IgM和IgE的重鏈恒定區(qū)包含4個 結構域（CHI、CH2、CH3 和 CH4)。
[0030] 本發(fā)明的抗體可以是IgG、IgM、IgA、IgD和IgE同種型，這取決于它重鏈的結 構。然而，在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的抗體是IgG同種型，也就是說它的重鏈是 ga_a( γ)類型。
[0031] 按照它們在血清中的豐度順序，IgG抗體被分為四個不同的亞型，即IgGU IgG2、 IgG3和IgG4(IgGl最豐富）。γ鏈中鉸鏈區(qū)的結構賦予這些亞型的每一個獨特的生物譜 (盡管它們的Fc區(qū)之間有大約95%的相似性，鉸鏈區(qū)的結構相對不同）。
[0032] 本發(fā)明的抗體可以是IgGU IgG2、IgG3或IgG4亞型。
[0033] 然而，在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的抗體是IgGl亞型或IgG2亞型。
[0034] 每條輕鏈包含輕鏈可變區(qū)（本文縮寫為VJ和僅包含一個結構域的輕鏈恒定區(qū)Q。 在哺乳動物中有兩種類型的輕鏈：kappa( κ )鏈，其由2號染色體上的免疫球蛋白kappa基 因座編碼，以及Iambda(A)鏈，其由22號染色體上的免疫球蛋白lambda基因座編碼。在 一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的抗體具有kappa輕鏈。
[0035] Vh和Vl區(qū)可以進一步細分為高變區(qū)，稱為"互補決定區(qū)"（⑶R)，其主要負責結合 抗原的表位，并且穿插在更保守的區(qū)域（稱為"框架區(qū)"(FR))之間。每個V h和I由三個 ⑶R和四個FR組成，從氨基末端到羧基末端按照下面的順序排布：FR1、⑶RU FR2、⑶R2、 FR3、⑶R3、FR4。按照公知的慣例將氨基酸序列指定至各結構域（CHOTHIA等人，J. Mo 1. Biol.，1987 ;CH0THIA等人，Nature, 1989)?？贵w結合特定抗原的功能能力取決于每個輕/ 重鏈對的可變區(qū)，很大程度上決定于CDR。不同B細胞產生的抗體當中重鏈可變區(qū)是不同 的，但是單個B細胞或B細胞克隆（或雜交瘤）產生的所有抗體是相同的。
[0036] 與此相反，抗體的恒定區(qū)介導免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，包括免疫系 統(tǒng)的各種細胞（例如效應細胞）和經典補體系統(tǒng)的第一成分（Clq)。
[0037] 如本文所用，術語"抗體片段"旨在指定Fab、Fab'、F(ab'）2、scFv、dsFv, ds-scFv、 二聚體、微型抗體、雙抗體及其多聚體和雙特異性抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物活 性（即它們針對趨化因子CXCLUCXCL7和CXCL8)?？梢杂贸Ｒ?guī)技術將抗體片段化。已經開 發(fā)了各種技術用于生成抗體片段。傳統(tǒng)上，通過蛋白水解消化完整抗體得到這些片段。例 如，可通過胃蛋白酶處理抗體產生F(ab'）2片段。將所得的F(ab'）2片段進行處理以還原 二硫橋，從而產生Fab'片段。木瓜蛋白酶消化可以導致Fab片段的形成。也可以通過重組 技術合成Fab、Fab'和F(ab'）2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚體、微型抗體、雙抗體、雙特異性 抗體片段和其它片段。
[0038] 在本發(fā)明的上下文中，如果抗體對肽具有大于IO7M \優(yōu)選大于5. IO7M \更優(yōu)選大 于IO8M 1的親和性常數(shù)K a (平衡解離常數(shù)的倒數(shù)，即1/KD)，則說所述抗體"針對"或"結合" 所述肽。
[0039] 親和性常數(shù)被用于描述抗體（Ab)對肽或抗原（Ag)的結合，它是解離常數(shù)的倒數(shù)， 定義如下：
[0042] 例如通過平衡透析、通過熒光淬滅或通過表面等離子體共振，可以測量這種親和 性，這些技術在本領域中是常規(guī)使用的。具體地，可以通過表面等離子體共振根據(jù)實施例中 描述的方法確定平衡解離常數(shù)（Kd)和親和性常數(shù)（Ka)。
[0043] 具體地，正如通過表面等離子體共振所確定的，尤其是在25°C，更特別是根據(jù)實施 例中描述的Biacore?等離子體共振分析，本發(fā)明的分離的抗體或其片段能夠以至多16nM 的平衡解離常數(shù)（Kd)結合人趨化因子CXCL1、以至多4nM的平衡解離常數(shù)（Kd)結合人趨化 因子CXCL7以及以至多45nM的平衡解離常數(shù)（K d)結合人趨化因子CXCL8。
[0044] 具體地，正如通過表面等離子體共振所確定的，尤其是在25°C，更特別是根據(jù)實施 例中描述的Biacore?等離子體共振分析，本發(fā)明的分離的抗體或其片段，能夠以至多12nM 的平衡解離常數(shù)（Kd)結合人趨化因子CXCL1、以至多5nM的平衡解離常數(shù)（Kd)結合人趨化 因子CXCL7以及以至多20nM的平衡解離常數(shù)（K d)結合人趨化因子CXCL8。
[0045] 如本文所用，術語"CXCL1"涉及也被稱為生長調節(jié)致癌基因 a (GR0- α )的CXC趨 化因子。
[0046] 優(yōu)選，人CXCLl涉及由SEQ ID Ν0° 17所示序列編碼的趨化因子（NCBI參考序列： ΝΜ_001511)ο
[0047] 如本文所用，術語"CXCL7"涉及也稱為嗜中性粒細胞激活肽-2 (NAP-2)的CXC趨 化因子。
[0048] 優(yōu)選，人CXCL7涉及由SEQ ID NO ° 18所示序列編碼的趨化因子（GenBank: NM_002704)。
[0049] 如本文所用，術語"CXCL8"涉及也稱為白細胞介素8 (IL-8)的CXC趨化因子。
[0050] 優(yōu)選，人CXCL8涉及由SEQ ID NO ° 19所示序列編碼的趨化因子（GenBank: NM_000584)。
[0051] 在本發(fā)明的描述中，進行參考的同一性百分比是基于待比較序列的全局比對而確 定的，也就是說使用例如Needleman和Wunsch 1970的算法，在其整個長度的范圍比對序 列。例如使用needle軟件通過使用等于10. 0的參數(shù)"開放空位"、等于0. 5的參數(shù)"延伸 空位"以及矩陣"BL0SUM 62"，可以完成這種序列比較。軟件如needle可在世界范圍內在 網站ebi. ac. uk獲得，名稱為"needle"。
[0052] 尤其是，根據(jù)本發(fā)明針對人趨化因子CXCL1、CXCL7和CXCL8的分離的抗體或其片 段包含至少一個，特別是至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個以及更具體地6個互補 決定區(qū)（CDR)，其選自包含或由以下組成的序列的CDR=SEQ ID No: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、在 SEQ ID NO: I 整個長度范圍內和 SEQ ID NO: I 具有至少80 %、尤其是至少85 %、至少86 %、至少87 %、至少88 %、至少89 %、至少90 %、至 少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少 99%同一性的序列，在SEQ ID N0:2整個長度范圍內和SEQ ID N0:2具有至少80%、尤其是 至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至 少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在 SEQ ID NO: 3整個長度范圍內和SEQ ID NO: 3具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、 至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至 少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID NO:4整個長度 范圍內和SEQ ID N0:4具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至 少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少 97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID NO: 5整個長度范圍內和SEQ ID NO: 5 具有至少80 %、尤其是至少85 %、至少86 %、至少87 %、至少88 %、至少89 %、至少90 %、至 少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少 99%同一性的序列，在SEQ ID N0:6整個長度范圍內和SEQ ID N0:6具有至少80%、尤其是 至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至 少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在 SEQ ID NO: 7整個長度范圍內和SEQ ID NO: 7具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、 至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至 少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID NO:8整個長度 范圍內和SEQ ID N0:8具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至 少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少 97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID N0:9整個長度范圍內和SEQ ID N0:9 具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、 至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至 少99%同一性的序列，在SEQ ID NO: 10整個長度范圍內和SEQ ID NO: 10具有至少80%、 尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少 92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的 序列，在SEQ ID NO: 11整個長度范圍內和SEQ ID NO: 11具有至少80%、尤其是至少85%、 至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、 至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列或者在SEQ ID NO: 12整個長度范圍內和SEQ ID NO: 12具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至 少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少 95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，尤其是選自由以下組成的 序列的 CDR:SEQ ID No:l、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQIDN0:7、SEQIDN0:8、SEQIDN0:9、SEQIDN0:10、SEQIDN0:llSSEQID N0:12〇
[0053] 具體地，根據(jù)本發(fā)明針對人趨化因子CXCLl、CXCL7和CXCL8的分離的抗體或其片 段包含6個互補決定區(qū)（⑶R)，其選自選自以下序列的⑶R :
[0054] -SEQ ID No:l、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、SEQ ID N0:11、SEQ ID NO: 12、在SEQ ID NO: I整個長度范圍內和SEQ ID NO: I具有至少90%同一性的序列、在 SEQ ID N0:2整個長度范圍內和SEQ ID N0:2具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID N0:3 整個長度范圍內和SEQ ID N0:3具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID N0:4整個長度范 圍內和SEQ ID N0:4具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID N0:5整個長度范圍內和SEQ ID N0:5具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID N0:6整個長度范圍內和SEQ ID N0:6具 有至少90%同一性的序列、在SEQ ID NO: 7整個長度范圍內和SEQ ID NO: 7具有至少90% 同一性的序列、在SEQ ID N0:8整個長度范圍內和SEQ ID N0:8具有至少90%同一性的序 列、在SEQ ID N0:9整個長度范圍內和SEQ ID N0:9具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID NO: 10整個長度范圍內和SEQ ID NO: 10具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID NO: 11 整個長度范圍內和SEQ ID NO: 11具有至少90%同一性的序列、在SEQ ID NO: 12整個長度 范圍內和SEQ ID NO: 12具有至少90%同一性的序列，尤其是SEQ ID No: 1、SEQ ID N0:2、 SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12。
[0055] 具體地，根據(jù)本發(fā)明針對人趨化因子CXCLl、CXCL7和CXCL8的分離的抗體或其片 段包含：
[0056] -至少一個，特別是至少兩個，更特別的是3個⑶R，其選自包含或由以下組成的序 列的 CDR:SEQ ID No:l、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、在SEQ ID NO: I整個長度范圍內和SEQ ID NO: I具有至少80%、尤其是至少85%、至 少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少 94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID NO:2 整個長度范圍內和SEQ ID NO:2具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至 少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至 少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID NO: 3整個長度范圍內和 SEQ ID NO: 3具有至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、 至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、 至少98%、至少99%同一性的序列，在SEQ ID NO: 7整個長度范圍內和SEQ ID NO: 7具有 至少80%、尤其是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少 91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少 99%同一性的序列，在SEQ ID N0:8整個長度范圍內和SEQ ID N0:8具有至少80%、尤其 是至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、 至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列 或者在SEQ ID NO:9整個長度范圍內和SEQ ID NO:9具有至少80%、尤其是至少85%、至 少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91 %、至少92%、至少93%、至少 94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的序列，尤其選自由以下 組成的序列的 CDR:SEQ ID No:l、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N