一種苯并噻嗪并吡啶衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯并噻嗪并吡啶衍生物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻嗪類化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥，農(nóng)業(yè)，光電材料和涂料等領(lǐng)域。2003年 Miyamoto等人（美國(guó)專利：US6583138B1)研究發(fā)現(xiàn)苯并噻嗪并吡啶類化合物對(duì)組胺、白 細(xì)胞三烯等有較好的活性，能治療過(guò)敏性疾病諸如哮喘、鼻炎、腸過(guò)敏，特異性皮炎和麻疹 等疾病。傳統(tǒng)上，噻嗪類化合物一般通過(guò)二苯胺與硫化合物在高溫下合成得到。這一方法 的缺點(diǎn)是當(dāng)反應(yīng)底物含有取代基時(shí)，反應(yīng)選擇性不佳會(huì)有同分異構(gòu)體生成，難分離。此外， 也可以通過(guò)四步反應(yīng)，通過(guò)重排反應(yīng)合成此類化合物，但是多步驟反應(yīng)增加合成難度與成 本，而且含有取代基的底物反應(yīng)的區(qū)域選擇性差。2008年，J0i'gensen等人用帶取代基的 1-溴-2-碘苯，伯胺，2-溴苯硫酚在金屬鈀催化下合成了N-取代的噻嗪類化合物，但是多 個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)限制了其取代衍生物的拓展，而且金屬鈀試劑昂貴不利于工業(yè)化應(yīng)用。后來(lái)，Ma 等人發(fā)展了一種Cul/L-脯氨酸催化的C-S，C-N偶聯(lián)反應(yīng)，以2-碘苯胺，2-溴苯硫酚為起 始原料合成含取代基的噻嗪類化合物，這一方法的不足是反應(yīng)選擇性差，有多種副產(chǎn)物生 成，而且底物范圍窄，條件需要控制，時(shí)間長(zhǎng)。盡管噻嗪類化合物的合成技術(shù)得到了一定的 發(fā)展，但是吡啶并噻嗪類化合物的合成卻非常少見(jiàn)。2012年，Zeng報(bào)道了Cul催化的無(wú)配 體條件下鄰二鹵芳基化合物與鄰氨基苯硫酚之間的C-S，C-N偶聯(lián)形成噻嗪化合物的方法， 應(yīng)用該方法將鄰二鹵芳基化合物與鄰氨基苯硫酚反應(yīng)可以合成得到吡啶并噻嗪類化合物。 但是鄰二鹵代芳烴不易得到，而且有較大毒性。同年，Beresneva報(bào)道了 2-氨基苯并噻唑 與2, 3-二溴吡啶反應(yīng)生成的苯并噻嗪并吡啶的方法，該反應(yīng)需強(qiáng)堿和配體加以啟動(dòng)，反應(yīng) 溫度高，且生成兩種不同的苯并噻嗪并吡啶，產(chǎn)率低。從目前發(fā)展的合成噻嗪類化合物的技 術(shù)方法來(lái)看，所用起始原料幾乎是單鹵代或雙鹵代的芳烴，眾所周知鹵代芳烴是一種致癌 芳烴化合物，對(duì)環(huán)境不友好，原子經(jīng)濟(jì)性不高。
[0003] 因此，基于上述理由，需要發(fā)展一種便宜經(jīng)濟(jì)、無(wú)需使用貴金屬、無(wú)需使用鹵代芳 烴為原料，合成吡啶并噻嗪衍生物的技術(shù)方法，以及制備多樣性的吡啶并噻嗪衍生物為新 藥創(chuàng)制和材料科學(xué)領(lǐng)域提供原材料，這是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種高效、安全、綠色合成一類新型的苯并噻嗪并吡啶衍生 物的技術(shù)方法，解決碳?xì)涔倌芑磻?yīng)直接構(gòu)建苯并噻嗪并吡啶衍生物的技術(shù)難題。
[0005] 本發(fā)明具體通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0006] -種苯并噻嗪并吡啶衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0007]
[0008] 其中，R1選自C烷基、C烷氧基、鹵素或苯基；
[0009] R2選自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素；
[0010] R3選自C「C6烷基；
[0011] R4選自H、C「C6烷基、鹵素、C「〇3烷氧基。
[0012] 所述的Ci-Q烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其包括了 (^烷 基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或烷己基等。
[0013] 所述的烷氧基是指上述C 烷基與0原子相連后的基團(tuán)。
[0014] 所述的鹵素得含義是指鹵族元素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0015] 本發(fā)明還提供了所述苯并噻嗪并吡啶衍生物的合成方法，為了創(chuàng)造苯并噻嗪并吡 啶衍生物及其制備技術(shù)，尋求適用于苯并噻嗪并吡啶衍生物合成的技術(shù)方法，本發(fā)明人進(jìn) 行了深入的研究，在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，研究發(fā)現(xiàn)在I2/FeF3體系的催化下，可以 有效地活化碳?xì)滏I構(gòu)建C-S鍵和C-N鍵，一步構(gòu)建苯并噻嗪并吡啶衍生物。此方法操作簡(jiǎn) 單，與多種官能團(tuán)兼容，原子經(jīng)濟(jì)性高，產(chǎn)率中等，是一種有效制備苯并噻嗪并吡啶衍生物 的有效方法。
[0016] 具體的一種苯并噻嗪并吡啶衍生物的合成方法，在鐵試劑和碘試劑的存在下，通 過(guò)式（II)的芳胺與式（III)的吡啶二硫醚在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，從而制得式（I)的苯并 噻嗪并吡啶化合物，其反應(yīng)路線為：
[0017]
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（II)與式（III)化合物的摩爾比為1:0. 5-1，非限 定性地例如可以為 1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7、1:0. 8、1:0. 9 或 1:1。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（II)化合物與鐵試劑和碘試劑的摩爾比 為 1:0-0. 2:0. 05-1，非限定性地例如可以為 1:0. 05:0. 05、1:0. 1:0. 1、1:0. 15:0. 15 或 1:0. 2:0. 2〇
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述碘試劑為碘單質(zhì)、N-碘代丁二酰亞胺或氯化碘。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鐵試劑為三氟化鐵、三氯化鐵、三溴化鐵、硫酸 鐵、硫酸亞鐵、醋酸鐵及其它們的水合物的任意組合，最優(yōu)選為三氟化鐵。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（II)與（III)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶 劑，例如非限定性地可以是硝基甲烷、1，2-二氯乙燒、氯仿、二氯甲燒、甲苯、乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺（DMF)、乙醇、二甲基亞砜（DMS0)、四氫呋喃、四氯化碳、正己烷、正丙醇、異丙 醇、丁醇、戊醇、丙酮、2-丁酮等中的任意一種或多種，最優(yōu)選為硝基甲烷。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為50_140°C，非限定地例如可以為50°C、 60。(：、70。(：、80。(：、90。(：、100。(：、110。(：、120。(：、130。(：或140。(：。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間并無(wú)特別的限定，例如可以通過(guò)氣質(zhì)聯(lián)用 儀或TLC檢測(cè)原料的殘留量多少而確定合適的反應(yīng)時(shí)間，其通常為4-48小時(shí)，非限定性地 例如為4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)或48小時(shí)。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可以采用有機(jī)合成領(lǐng)域中的任 何公知的常規(guī)處理手段，例如結(jié)晶、柱層析提純、萃取等中的任何一種處理手段或多種處理 手段的組合。作為一種例舉性的后處理手段，例如可以為：反應(yīng)完畢后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀從反 應(yīng)結(jié)束后得到的混合物中除去溶劑，殘留物用300-400目硅膠柱層析提純得到目標(biāo)產(chǎn)物， 柱層析過(guò)程可以用TLC跟蹤監(jiān)控而確定合適的洗脫終點(diǎn)。
[0026] 本發(fā)明的有益效果為：通過(guò)使用芳胺和吡啶二硫醚為原料，通過(guò)使用鐵試劑和碘 試劑作為催化劑以及其它工藝參數(shù)的合適選擇和組合，一步得到了苯并噻嗪并吡啶化合 物。所述方法具有反應(yīng)條件溫和、原料廉價(jià)易得、原子經(jīng)濟(jì)性高等諸多優(yōu)點(diǎn)，為新型苯并噻 嗪并吡啶類化合物的制備提供了有效的合成方法。前人研究發(fā)現(xiàn)苯并噻嗪并吡啶類化合物 對(duì)組胺、白細(xì)胞三烯等有較好的活性，能治療過(guò)敏性疾病諸如哮喘、鼻炎、腸過(guò)敏，特異性皮 炎和麻疹等疾病，因此具有良好的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，以下所述，僅是對(duì)本發(fā)明的較佳實(shí)施 例而已，并非對(duì)本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示 的技術(shù)內(nèi)容加以變更為同等變化的等效實(shí)施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以下實(shí)施例所做的任何簡(jiǎn)單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0028] 實(shí)施例1化合物1-1的合成
[0029] 合成路線為：
[0030]
[0031] 具體包括以下步驟：
[0032] 將上式（II-1)化合物、式（III-1)化合物、三氟化鐵、碘單質(zhì)混合，使其摩爾比為 1:1:0. 2:0. 2,其中式（II-1)化合物為2mmol。將反應(yīng)體系在100°C下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng) 結(jié)束后冷卻，用短硅膠柱抽濾，濾液旋蒸，除去多余的碘，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析， 石油醚淋洗，TLC檢測(cè)，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃 色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率61 %，純度為99. 3% (HPLC)。
[0033] 核磁共振波譜：
[0034]蟲(chóng)匪1?(5001抱，〇)(：13)5 7.98((1，了= 4.9抱，111)，7.21((1，了= 7.4抱，111)，6.72- 6. 66 (m, 3H),3. 94 - 3. 89 (t,J= 6. 3Hz, 2H),2.