1,1-二氧代-4h-苯并[1,2,4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1，1-二氧代-4H-苯并[1,2, 4]-噻 二嗪鹽酸鹽類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)化合物是有機(jī)化合物中最龐大的一類，而且在自然界中分布十分廣泛，其化 學(xué)結(jié)構(gòu)也千變?nèi)f化，各自有著獨(dú)特的性質(zhì)和用途。含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活 性而在農(nóng)藥和醫(yī)藥等農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和人類健康中發(fā)揮著重要的作用，目前已經(jīng)有許多含氮雜環(huán) 化合物被開(kāi)發(fā)成農(nóng)藥和醫(yī)藥新產(chǎn)品。1，2, 4-苯并噻二嗪是一類含有N和S雜原子的雜環(huán)化 合物，該雜環(huán)化合物在藥物化學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用，常作為利尿劑促進(jìn)腎臟對(duì)尿的排泄，和 其它藥物混合使用還具有一定的降壓作用，常作為高血壓病的輔助治療藥物。本世紀(jì)五十 年代發(fā)現(xiàn)的氯噻嗪和雙氫氯噻嗪利尿作用很強(qiáng)，成為利尿藥和降壓藥的重大突破。此外這 類化合物還具有抗菌、消炎和刺激毛發(fā)生長(zhǎng)等作用。在這類化合物的合成中，關(guān)環(huán)反應(yīng)是關(guān) 鍵步驟，文獻(xiàn)報(bào)道的主要方法為：（1)用甲酸或原甲酸乙酯關(guān)環(huán)；（2)用醛類化合物關(guān)環(huán)；
[3] 高溫（200°C左右)關(guān)環(huán)。當(dāng)磺酰胺氮上的氫未被取代時(shí)，用甲酸關(guān)環(huán)可獲得較好的結(jié)果， 當(dāng)磺酰胺氮上連有取代基，尤其是體積大的基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率較低，改用原甲酸乙酯關(guān)環(huán)可以提 高反應(yīng)產(chǎn)率。用醛類化合物關(guān)環(huán)也是一種較好的方法，但對(duì)于2-位和3-位均有取代基時(shí)， 由于空間位阻增大，產(chǎn)率不高。采用高溫關(guān)環(huán)，易產(chǎn)生副反應(yīng)，分離提純困難，難以得到理想 的結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種操作簡(jiǎn)單易行、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)效率較 高且重復(fù)性好的1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]_噻二嗪鹽酸鹽類化合物及其制備方法。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，1，1-二氧代-4H-苯并
[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：
,其中 R 為 H、-CH3或-C2H5。
2. -種權(quán)利要求1所述的1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物的 制備方法，其特征在于化合物
的具體制備過(guò)程包括以下步驟： (1) 2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成 將2-硝基苯磺酰氯和乙酸銨的混合物在四氫呋喃中加熱回流反應(yīng)，過(guò)濾得到固體并 真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺，2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60°C在催化劑Pd/C的催化 作用下與H2發(fā)生氫化反應(yīng)，過(guò)濾除去催化劑并濃縮濾液得到2-氨基苯磺酰胺，在2-氨基 苯磺酰胺的乙酸懸浮液中滴加溴的乙酸溶液發(fā)生溴化反應(yīng)，過(guò)濾得到固體用水洗滌并真空 干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺； (2) 7-氨甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽的合成 2-氨基-5-溴苯磺酰胺和原甲酸三乙酯加熱回流發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，過(guò)濾得到粗產(chǎn)物并 用甲基叔丁基醚洗滌得到7-溴-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪，在隊(duì)保護(hù)下， 7-溴-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪與氰化亞銅在二甲基甲酰胺中加熱回流反 應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并濃縮濾液柱層析得到7-氰基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻 二嗪，7-氰基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪和催化劑Pd/C的HCl/乙醇混合液 于601與4發(fā)生氫化反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并將濾液真空下濃縮得到7-氨甲基-1，1-二 氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽。
3. -種權(quán)利要求1所述的1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物的 制備方法，其特征在于化合物
的具體制備過(guò)程包括以下步驟： (1) 2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成 將2-硝基苯磺酰氯和乙酸銨的混合物在四氫呋喃中加熱回流反應(yīng)，過(guò)濾得到固體并 真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺，2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60°C在催化劑Pd/C的催化 作用下與H2發(fā)生氫化反應(yīng)，過(guò)濾除去催化劑并濃縮濾液得到2-氨基苯磺酰胺，在2-氨基 苯磺酰胺的乙酸懸浮液中滴加溴的乙酸溶液發(fā)生溴化反應(yīng)，過(guò)濾得到固體用水洗滌并真空 干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺； (2) 7-氨甲基-3-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽的合成 2-氨基-5-溴苯磺酰胺的無(wú)水甲苯溶液與乙酰氯的無(wú)水甲苯溶液加熱回流反應(yīng)，過(guò)濾 得到粗產(chǎn)物并用甲苯洗滌得到2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺酰胺，2-氨基甲酰氯-5-溴苯磺 酰胺和氫氧化鈉的混合物加熱回流反應(yīng)，過(guò)濾得到粗產(chǎn)物并用甲苯洗滌得到7-溴-3-甲 基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪，在隊(duì)保護(hù)下，7-溴-3-甲基-1，1-二氧 代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪與氰化亞銅在二甲基甲酰胺中加熱回流反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅藻土 過(guò)濾并濃縮濾液柱層析得到7-氰基-3-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪， 7-氰基-3-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪和催化劑Pd/C的HCl/乙醇混合 液于60°〇與4發(fā)生氫化反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并將濾液真空下濃縮得到7-氨甲基-3-甲 基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽。
4. 一種權(quán)利要求1所述的1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物的 制備方法，其特征在于化合物
的具體制備過(guò)程包括以下步驟： (1) 2-氨基-5-溴苯磺酰胺的合成 將2-硝基苯磺酰氯和乙酸銨的混合物在四氫呋喃中加熱回流反應(yīng)，過(guò)濾得到固體并 真空干燥得到2-硝基苯磺酰胺，2-硝基苯磺酰胺溶于甲醇中于60°C在催化劑Pd/C的催化 作用下與H2發(fā)生氫化反應(yīng)，過(guò)濾除去催化劑并濃縮濾液得到2-氨基苯磺酰胺，在2-氨基 苯磺酰胺的乙酸懸浮液中滴加溴的乙酸溶液發(fā)生溴化反應(yīng)，過(guò)濾得到固體用水洗滌并真空 干燥得到2-氨基-5-溴苯磺酰胺； (2) 7-氨甲基-3-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽的合成 2-氨基-5-溴苯磺酰胺的二甲基甲酰胺溶液與亞硫酸氫鈉和丙醛于120°C反應(yīng)，冷 卻后過(guò)濾得到粗產(chǎn)物經(jīng)水洗滌并真空干燥得到7-溴-3-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并 [1，2,4]_噻二嗪，在隊(duì)保護(hù)下，7-溴-3-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2,4]_噻二嗪 與氰化亞銅在二甲基甲酰胺中加熱回流反應(yīng)，產(chǎn)物加入二甲基甲酰胺后過(guò)濾并濃縮濾液 經(jīng)柱層析得到7-氰基-3-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪，7-氰基-3-乙 基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪和催化劑Pd/C的HCl/乙醇混合液于60°C與 H2發(fā)生氫化反應(yīng)，產(chǎn)物過(guò)濾并將濾液濃縮后用二甲基甲酰胺洗滌經(jīng)真空干燥得到7-氨甲 基-3-乙基-1，1-二氧代-4H-苯并[1，2, 4]-噻二嗪鹽酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物及其制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物，具有如下結(jié)構(gòu)： ，其中R為H、-CH3或-C2H5。本發(fā)明還公開(kāi)了該1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪鹽酸鹽類化合物的制備方法。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便易行，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)效率較高且重復(fù)性較好。
【IPC分類】C07D285-24
【公開(kāi)號(hào)】CN104761514
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510160128
【發(fā)明人】張丹丹, 毛龍飛, 李偉, 姜玉欽, 徐桂清, 董文佩, 蔣濤, 申家軒
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年4月8日