一種7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的制備7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸(7-AVCA)是合成三代口服頭孢菌素類抗生素頭孢克H虧(Cefixime)和頭孢地尼(Cefdinir)的重要中間體。頭孢克H虧具有抗菌譜廣、半衰期長、交叉耐藥性較小、量少、滲透性能突出的特點(diǎn)；頭孢地尼對β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，抗菌廣、抗菌活性高、毒性低、不良反應(yīng)小。頭孢克肟在我國的專利保護(hù)截止到2001年7月，現(xiàn)已過期，是我國急需發(fā)展的醫(yī)藥原料藥；頭孢地尼2001年獲準(zhǔn)在中國上市，經(jīng)過一段時(shí)間的臨床推廣便進(jìn)入快速增長，其行政保護(hù)期截止到2006年7月。頭孢地尼和頭孢克肟是目前國家點(diǎn)推薦開發(fā)并被列入《國家基本藥物目錄》的頭孢菌素類品種。國內(nèi)的巨大發(fā)展空間對7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的合成研究具有十分重意義。
[0003]目前，頭孢母核7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的合成主要有三種方法:①以7-ACA為原料，與水楊醛縮合經(jīng)過酯化、Witting反應(yīng)、水解等制得乙酰頭孢菌素C為原料，經(jīng)氯化，Witting反應(yīng)等制得；③以青霉素鉀為原料，經(jīng)酯化、氧化、擴(kuò)環(huán)、Witting反應(yīng)、水解等制得。以7-ACA或乙酰頭孢菌素C為原料，合成路線較短，設(shè)備要求較低，但原料成本高；以青霉素鉀鹽為原料，價(jià)格便宜，加上我國青霉素產(chǎn)量較大，生產(chǎn)成本較低，除了出口及國內(nèi)臨床使用外，尚有較多量，因此，將廉價(jià)的青霉素G經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化制取各類頭孢抗菌素有著良好的發(fā)展空間，但是路線較長。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種反應(yīng)路線短，原料成本低，易操作的制備7-氨基-3-乙稀基-4-頭抱燒酸的新方法。
[0005]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，以7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯為原料，以固體超強(qiáng)酸為催化劑，在鹵代燒、乙酸酯和乙腈混合溶劑中，在O?50°C的溫度下反應(yīng)I?10小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫經(jīng)后處理得到淡黃色固體，為目標(biāo)產(chǎn)物7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸，
[0006]所述固體超強(qiáng)酸為過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸；
[0007]所述鹵代烷為碳原子數(shù)1-10的氯代烷；
[0008]所述乙酸酯為CH3COOR,其中R為碳原子數(shù)1_10的烷烴；
[0009]所述后處理指將冷卻后的反應(yīng)液依次經(jīng)靜置、過濾除去濾渣、所得濾液加入適量活性炭脫色、再過濾除去活性炭、濾液濃縮析出淡黃色固體，抽濾得到產(chǎn)品。
[0010]進(jìn)一步地，所述7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與固體超強(qiáng)酸投料質(zhì)量比為1: (0.1?1)，優(yōu)選為1:0.5。
[0011 ] 進(jìn)一步地，所述混合溶劑的質(zhì)量用量為7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基節(jié)酯質(zhì)量用量的5?10倍。
[0012]進(jìn)一步地，所述混合溶劑的中氯代烷:乙酸酯:乙腈的質(zhì)量比為1:(1?3):(1?5) ο
[0013]進(jìn)一步地，所述過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸為SO42 /SnO2-Fe2O3、S2O82 /SnO2-Fe2O3' SO42 /Sn02_Zn0、S2O82 /Sn02_Zn0、SO42 /SnO2-T12S S 2082 /SnO2-T12中的任意一種。優(yōu)選為 SO42 /SnO2-Fe2O3或 S 2082 /SnO2-Fe2O3。
[0014]進(jìn)一步地，所述過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸通過下述方法制備得到:
[0015]將可溶性錫鹽與可溶性鐵鹽或可溶性鋅鹽或可溶性鈦鹽按照摩爾配比錫:鐵或鋅或鈦=(2?20):1溶解于蒸餾水中，經(jīng)堿液調(diào)pH為8?9，室溫陳化12?48h，經(jīng)抽濾、除雜、烘干、研磨后，用0.2?5mol/L的H2SO4溶液或(NH4)品08溶液進(jìn)行浸漬處理，過濾、干燥后，于空氣氣氛中于500?600°C溫度下焙燒3?8h，得到所述過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸。
[0016]進(jìn)一步地，所述的可溶性錫鹽為SnCl4.5H20 ;所述可溶性鐵鹽為FeCl3.6H20，所述可溶性鋅鹽為ZnCl2，所述可溶性鈦鹽為TiCl4。
[0017]進(jìn)一步地，所述用以調(diào)節(jié)pH的堿液為濃氨水。
[0018]進(jìn)一步地，所述H2SO4溶液的濃度為2?3mol/L，所述(NH 4)2S20s的濃度為I?2mol/L。
[0019]本發(fā)明采用環(huán)保和可再生利用的固體酸進(jìn)行非均相催化一鍋法反應(yīng)，所用的固體酸催化劑活性高，可重復(fù)使用，催化劑使用壽命長，整體反應(yīng)路線短，原料成本低，易操作，不腐蝕設(shè)備，三廢少，后處理方便，可以減少污染和簡化工藝，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的綠色環(huán)保技術(shù)。隨著環(huán)境保護(hù)壓力的增大和全社會(huì)對可持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的廣泛認(rèn)同，本發(fā)明具有良好的發(fā)展前景。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此:
[0021]實(shí)施例1:7_氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備
[0022]在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯46mg(0.1 mmol)，固體超強(qiáng)酸催化劑S2O82 /Sn02_Fe20323mg，二氯甲燒46mg，乙酸異戊酯46mg，乙腈138mg，在5°C溫度下反應(yīng)5小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，再向反應(yīng)液中加入活性炭1mg脫色，過濾，濾液濃縮析出淡黃色固體18.311^，收率81%。m.p.180?182°C，純度彡96%。
[0023]IR(KBr) cm ^3158, 3010, 2890, 1800，1615，1540，1060。
[0024]1H-NMR (D2O, 400ΜΗζ) δ:3.52 ?3.67 (2H, ABq, C2H2) ,5.02 ?5.05 (1H, dd, C6-H), 5.19 ?5.20 (1H, dd, C7-H), 5.34 ?5.37 (1H, d, Vinyl-H), 5.38 ?5.40 (1H, d, Vinyl-Η)，6.68 ?6.72 (1H, dd, Vinyl-Η)。
[0025]實(shí)施例2 -J-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備
[0026]在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯46mg(0.1 mmol)，固體超強(qiáng)酸催化劑S2O82 /Sn02_Fe20346mg，二氯甲燒46mg，乙酸異戊酯92mg，乙腈230mg，在0°C溫度下反應(yīng)10小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，再向反應(yīng)液中加入活性炭1mg脫色，過濾，濾液濃縮析出淡黃色固體18.511^，收率82%。m.p.180?182°C，純度彡96%。
[0027]實(shí)施例3 -J-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備
[0028]在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯46mg (0.1 mmol)，固體超強(qiáng)酸催化劑 SO42 /Sn02_Fe20346mg，二氯甲燒 46mg，乙酸丁酯 138mg，乙腈230mg，在0°C溫度下反應(yīng)10小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，再向反應(yīng)液中加入活性炭1mg脫色，過濾，濾液濃縮析出淡黃色固體18.2mg，收率80.6%。m.p.180?182°C，純度彡96%。
[0029]實(shí)施例4 -J-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備
[0030]在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯46mg (0.1 mmol)，固體超強(qiáng)酸催化劑SO42 /Sn02-Zn046mg, 二氯己燒46mg，乙酸異戊酯46mg，乙腈138mg，在50°C溫度下反應(yīng)I小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，再向反應(yīng)液中加入活性炭1mg脫色，過濾，濾液濃縮析出淡黃色固體18.5mg，收率82%。m.p.180?182°C，純度彡 96%。
[0031]實(shí)施例5 -J-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備
[0032]在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯46mg(0.1 mmol)，固體超強(qiáng)酸催化劑SO42 /Sn02-Zn046mg, 二氯乙燒46mg，乙酸辛酯46mg，乙腈138mg，在50°C溫度下反應(yīng)I小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，再向反應(yīng)液中加入活性炭1mg脫色，過濾，濾液濃縮析出淡黃色固體18.5mg，收率82%。m.p.180?182°C，純度彡 96%。
[0033]本發(fā)明所述的過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸通過共沉淀-浸漬法制備，參見中國專利申請CN102295546A。各實(shí)施例所用催化劑制備方法可參見CN102295546A實(shí)施例1和實(shí)施例2。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種7-氨基-3-乙稀基-4-頭抱燒酸的制備方法，其特征在于:該制備方法以7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯為原料，以固體超強(qiáng)酸為催化劑，在鹵代烷、乙酸酯和乙腈混合溶劑中，在O?50°C的溫度下反應(yīng)I?10小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻至室溫，再經(jīng)后處理得目標(biāo)產(chǎn)物7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸， 所述固體超強(qiáng)酸為過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸； 所述鹵代烷為碳原子數(shù)ι-?ο的氯代烷； 所述乙酸酯為CH3COOR,其中R為碳原子數(shù)1-10的烷烴。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與固體超強(qiáng)酸投料質(zhì)量比為1: (0.1 ?I) O3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯與固體超強(qiáng)酸投料質(zhì)量比為1: 0.5o4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述混合溶劑的質(zhì)量用量為7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯質(zhì)量用量的5?10倍。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述混合溶劑的中氯代烷:乙酸酯:乙腈的質(zhì)量比為1: (I?3): (I?5)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸為SO42 /SnO2-Fe2O3、S2O82 /SnO2-Fe2O3、SO42 /SnO2-ZnO,S2O82 /Sn02-Zn0、SO42 /SnO2-T12S S 2082 /SnO2-T12* 的任意一種。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于所述過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸通過下述方法制備得到: 將可溶性錫鹽與可溶性鐵鹽或可溶性鋅鹽或可溶性鈦鹽按照摩爾配比錫:鐵或鋅或鈦=(2?20):1溶解于蒸餾水中，經(jīng)堿液調(diào)pH為8?9，室溫陳化12?48h，經(jīng)抽濾、除雜、烘干、研磨后，用0.2?5mol/L的H2SO4溶液或(NH4)品08溶液進(jìn)行浸漬處理，過濾、干燥后，于空氣氣氛中于500?600°C溫度下焙燒3?8h，得到所述過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述的可溶性錫鹽為SnCl4.5H20 ;所述可溶性鐵鹽為FeCl3.6H20，所述可溶性鋅鹽為ZnCl2，所述可溶性鈦鹽為TiCl4。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述用以調(diào)節(jié)pH的堿液為濃氨水。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，其特征在于:所述H2SO4溶液的濃度為2?3mol/L，所述(NH 4) 2S20s的濃度為I?2mol/L。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸的制備方法，以7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯為原料，以固體超強(qiáng)酸為催化劑，在鹵代烷、乙酸酯和乙腈混合溶劑中，在0～50℃的溫度下反應(yīng)1～10小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫經(jīng)后處理得到淡黃色固體，得目標(biāo)產(chǎn)物，固體超強(qiáng)酸為過渡金屬改性的錫系固體超強(qiáng)酸；鹵代烷為碳原子數(shù)1-10的氯代烷；乙酸酯為CH3COOR，其中R為碳原子數(shù)1-10的烷烴。本發(fā)明采用非均相催化一鍋法反應(yīng)技術(shù)，利用活性高的固體酸催化劑制備7-氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸，該技術(shù)易操作，不腐蝕設(shè)備，三廢少，后處理方便，固體酸可重復(fù)使用，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的綠色環(huán)保技術(shù)。
【IPC分類】C07D501/18, C07D501/04
【公開號】CN105131015
【申請?zhí)枴緾N201510581958
【發(fā)明人】顧士崇, 裴文, 孫會(huì)
【申請人】浙江華方藥業(yè)股份有限公司, 裴文
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月14日