專利名稱：苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物的制作方法
相關(guān)申請
本申請要求了1999年6月3日提交的申請?zhí)枮?0/137,410的美國臨時申請的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容在此并入引作參考。
本發(fā)明涉及一些苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮類化合物，它們是蛋白激酶，特別是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑，并且其中的一些為新化合物；本發(fā)明還涉及含這些苯并噻嗪酮或苯并噁嗪酮化合物的藥物組合物、制備這些苯并噻嗪酮與苯并噁嗪酮化合物的方法。
背景技術(shù)：
至少有400種酶已被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化作用通常是指磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物上的反應(yīng)。靶底物中轉(zhuǎn)移上磷酸基的特定結(jié)構(gòu)為酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。由于這些氨基酸殘基為磷酰基轉(zhuǎn)移物的靶結(jié)構(gòu)，因而這些蛋白激酶一般稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。
酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化反應(yīng)和逆磷酸化反應(yīng)參與作為應(yīng)答不同胞內(nèi)信號(典型的是通過細(xì)胞受體所介導(dǎo))基礎(chǔ)的各種細(xì)胞過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能并且激活或滅活細(xì)胞過程。蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)通常參與胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且是實現(xiàn)這些細(xì)胞過程所必需的。由于它們在這些過程中普遍存在，因而可以斷定蛋白激酶為質(zhì)膜的內(nèi)在部分或者為胞質(zhì)酶或定位于核內(nèi)(通常稱作酶復(fù)合物組分)。在許多情況下，這些蛋白激酶是決定細(xì)胞過程在細(xì)胞中發(fā)生的時間與地點的酶和結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合物之基本元件。
蛋白酪氨酸激酶.蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化細(xì)胞蛋白質(zhì)中特定酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白(通常為酶本身)的這種翻譯后修飾起著調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化或分化的分子開關(guān)之作用(有關(guān)綜述參見Schlessinger和Ulrich，1992，Neuron 9383-391)。在許多疾病狀態(tài)，包括在良性與惡性增生性病癥以及免疫系統(tǒng)的不適當(dāng)激活所致的疾病(例如自身免疫病)、同種移植排斥和移植物抗宿主病中， 已經(jīng)觀察到異常和過度的PTK活性。另外，內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體PTKs如KDR和Tie-2介導(dǎo)血管生成過程，從而促進(jìn)癌癥和其它涉及不適當(dāng)血管形成的疾病(如糖尿病、年齡相關(guān)性黃斑變性所致脈絡(luò)膜新血管生成、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、早熟性視網(wǎng)膜病、嬰兒血管瘤)的進(jìn)展。
酪氨酸激酶可以是受體性(具有胞外、垮膜和胞內(nèi)域)或非受體性(完全是胞內(nèi)域的)。
受體性酪氨酸激酶(RTKs).RTKs包括一大家族具有各種不同生物活性的垮膜受體。目前已經(jīng)鑒定出至少19種不同的RTK亞族。受體酪氨酸激酶(RTK)家族包括決定各種不同類型細(xì)胞生長與分化的受體(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.57433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61243-254，1990)。通過與配體結(jié)合，RTKs的內(nèi)在功能被激活，從而導(dǎo)致受體和多種細(xì)胞底物發(fā)生磷酸化，隨后產(chǎn)生各種細(xì)胞應(yīng)答(Ullrich & Schlessinger，1990，Cell 61203-212)。例如，受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系通過與特異性生長因子(配體)胞外相互作用所引發(fā)，隨后典型的是進(jìn)行受體二聚化，刺激內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性和受體轉(zhuǎn)移磷酸化作用。由此產(chǎn)生了供胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子用的結(jié)合部位，并導(dǎo)致與各式各樣能促進(jìn)適當(dāng)細(xì)胞應(yīng)答(例如細(xì)胞分裂、分化、代謝作用、胞外微環(huán)境中變化)的胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子形成復(fù)合物，參見Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron 91-20.
具有SH2(src同源域-2)或磷酸酪氨酸結(jié)合(PTB)域的蛋白結(jié)合活化酪氨酸激酶受體及其具有高親和性的底物以便將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。這兩種域都能識別磷酸酪氨酸.(Fantl等，1992，Cell 69413-423；Songyang等人，1994，Mol.Cell.Biol.142777-2785；Songyang等人，1993，Cell 72767-778；和Koch等人，1991，Science252668-678；Shoelson，Curr.Opin.Chem.Biol.(1997)，1(2)，227-234；Cowburn，Curr.Opin.Struct.Biol.(1997)，7(6)，835-838)。已鑒別出數(shù)種與受體酪氨酸激酶(RTKs)相關(guān)的的胞內(nèi)底物蛋白質(zhì)。它們可以分為兩大類(1)具有催化域的底物；和(2)缺乏這種域，但是起銜接子作用并且與催化活性分子有關(guān)的底物(Songyang等人，1993，Cell 72767-778)。受體或蛋白與其底物的SH2或PTB域間相互作用的特異性是由直接圍繞著磷酸化酪氨酸殘基的氨基酸殘基決定。例如，SH2域和圍繞特定受體上磷酸酪氨酸殘基的氨基酸序列之間結(jié)合親和性的差異與其底物磷酸化分布型式中觀察到的差異有關(guān)(Songyang等人，1993，Cell 72767-778)。這些觀測結(jié)果表明，每種受體酪氨酸激酶的功能不僅由其表達(dá)型式和配體利用率決定，而且還由被特定受體激活的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的排列以及這些刺激的定時和持續(xù)時間決定。因此，磷酸化提供了一步重要的調(diào)節(jié)步驟，它決定特異性生長因子受體以及分化因子受體所募集的信號通道的選擇性。
已經(jīng)有人指出，一些受體酪氨酸激酶和與其結(jié)合的生長因子在血管生成中起重要作用，但某些可能是間接促進(jìn)血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129895-898，1995)。一種稱為“胚胎肝激酶1”(FLK-1)的這類受體酪氨酸激酶是III型RTKs亞類成員。人FLK-1又稱“含激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體”(KDR)(Terman等人，Oncogene61677-83，1991)。FLK-1/KDR的其它名稱還有“血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2”(VEGFR-2)，因為它能高親和性地與VEGF結(jié)合。FLK-1/VEGF-2的鼠變型還稱作NYK(Oelrichs等人，Oncogene 8(1)11-15，1993)。已分離出DNAs編碼的小鼠、大鼠和人FLK-1，并且報道了它們的核苷酸和編碼的氨基酸序列(Matthews等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，889026-30，1991；Terman等人，1991，上文；Terman等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1871579-86，1992；Sarzni等人，上文；和Millauer等人，Cell 72835-846，1993)。大量研究如Millauer等人的報道表明，VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2為配體-受體對，它在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、以及分別稱為血管發(fā)生和血管生成的血管形成和萌芽過程中起重要作用。
另一種稱作“flm樣酪氨酸激酶-1”(Flt-1)的III型RTK亞類與FLK-1/KDR有關(guān)(DeVries等人，Science 255989-991，1992；Shibuya等人，Oncogene 5519-524，1990)。Flt-1又稱“血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子1”(VEGFR-1)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)FLK-1/KDR/VEGFR-2亞族成員主要在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。這些亞類成員由配體的細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)家族成員特異性刺激(Klagsburn和D’Amore，Cytokine &Growth Factor Reviews 7259-270，1996)。細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)與Flt-1結(jié)合的親和性高于與FLK-1/KDR的結(jié)合，并且VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原(Terman等人，1992，supra；Mustonen等人，supra；DeVries等人，supra)。據(jù)信Flt-1是血管發(fā)育過程中內(nèi)皮組織所必需的。Flt-1表達(dá)與小鼠胚胎中早期血管發(fā)育和創(chuàng)傷愈合過程的血管再生有關(guān)(Mustonen和Alitalo，supra)。Flt-1在成人器官如腎小球中的表達(dá)揭示了這種受體與細(xì)胞生長無關(guān)的附加功能(Mustonen和Alitalo，supra)。
如上所述，最新資料說明VEGF在誘導(dǎo)正常和病理性血管形成中起重要作用(Jakeman等人，Endocrinology 133848-859，1993；Kloch等人，Breast Cancer Research and Treatment 36139-155，1995；Ferrara等人，Endocrine Reviews 18(1)；4-25，1997；Ferrara等人，Regulation of Angiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen編著)，209-232，1997)。另外，已知VEGF能調(diào)控和增加血管通透性(Connolly等人，J.Biol.Chem.26420017-20024，1989；Brown等人，Regulationof Angiogenesis(L.D.Goldberg和E.M.Rosen編著)，233-269，1997)。
已報道了通過mRNA的選擇剪接產(chǎn)生的不同形式VEGF，包括Ferrara等闡明的四種VEGF在內(nèi)(J.Cell.Biochem.47211-218，1991)。Ferrara等(出處同上)已鑒定了分泌型和以細(xì)胞締合為主的VEGF類型，并且已知這些蛋白以二硫鍵結(jié)合的二聚體形式存在。
近來已鑒定出若干具有相關(guān)同源性的VEGF。但它們在正常生理和疾病過程中的作用尚不明了。另外，VEGF家族的不同成員常常在多種組織中與VEGF一起共表達(dá)，并且通常能夠與VEGF一起形成異源二聚體。這種性質(zhì)有可能改變異源二聚體的受體特異性與生物作用，并且如下所述其特異性功能的描述更加復(fù)雜化(Korpelainen和ALitalo，Curr.Opin.Cell Biol.，159-164，1998及其中引證的參考文獻(xiàn))。
胎盤生長因子(PIGF)具有與VEGF序列顯著同源性的氨基酸序列(Park等人，J.Biol.Chem.26925646-54，1994；Maglione等人.Oncogene 8925-31，1993)。如同VEGF一樣，通過選擇剪接mRNA可以產(chǎn)生不同類型的PIGF，并且這種蛋白以二聚體形式存在(Park等人，supra)。PIGF-1和PIGF-2以高親和力與Flt-1相結(jié)合，而且PIGF-2還能高親和性地與神經(jīng)菌毛蛋白-1(neuropilin-1)結(jié)合(Migdal等人，J.Biol.Chem.273(35)22272-22278)，但二者都不與FLK-1/KDR結(jié)合(Park等人，supra)。已有報道稱，當(dāng)VEGF低濃度存在時，PIGF能夠增強相關(guān)通透性和內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF的致有絲分裂作用(據(jù)稱是由于異源二聚體形成所致)(Park等人，supra)。
VEGF-B以兩種同工型(167和185殘基)形式產(chǎn)生，并且它也能與Flt-1/VEGFR-1結(jié)合。通過調(diào)制尿激酶型纖溶酶原激活物及纖溶酶原激活物抑制劑1的表達(dá)與活性，VEGF-B在調(diào)控胞外基質(zhì)降解、細(xì)胞粘連和遷移中起作用(Pepper等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(20)11709-11714)。
VEGF-C最初克隆作為VEGFR-3/Flt-4的配體，它主要由淋巴內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。在其全加工形式中，VEGF-C也可以和KDR/VEGFR-2結(jié)合，并且體內(nèi)刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移及在體內(nèi)模型中刺激血管生成(Lymboussaki等人，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)395-403；Witzenbichler等人，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)，381-394)。VEGF-C的轉(zhuǎn)基因超表達(dá)只引起淋巴管的增殖和擴張，而血管不受影響。和VEGF不同，VEGF-C的超表達(dá)不是因缺氧所誘發(fā)(Ristimaki等人，J.Biol.Chem.(1998)，273(14)，8413-8418)。
最近發(fā)現(xiàn)的VEGF-D的結(jié)構(gòu)與VEGF-C非常相似。據(jù)報道VEGF-D能結(jié)合并激活至少兩種VEGFRs，VEGFR-3/Elf-4和KDR/VEGFR-2。它最初克隆為成纖維細(xì)胞的c-fos誘導(dǎo)型促細(xì)胞分裂原，并且最主要在肺與皮膚的間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)(Achen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(2)，548-553及其中的參考文獻(xiàn))。
至于VEGF，已經(jīng)闡明VEGF-C和VEGF-D當(dāng)注入到皮膚組織內(nèi)時能夠在Miles測定中體內(nèi)誘導(dǎo)血管通透性升高(PCT/US97/14696；WO98/07832，Witzenbichler等人，見上)。這些配體在調(diào)節(jié)血管通透性及它們表達(dá)的組織中的內(nèi)皮應(yīng)答中的生理作用與重要性尚不確定。
基于VEGF及VEGFRs的其它同系物的新發(fā)現(xiàn)，以及配體與受體異源二聚化的條件，這些VEGF同系物的作用可包括形成VEGF配體異源二聚體，和/或受體的異源二聚化，或與尚未發(fā)現(xiàn)的VEGFR結(jié)合(Witzenbichler等人，見上)。還有，最近的報道認(rèn)為，神經(jīng)菌毛蛋白-1(neuropilin-1)(Migdal等人，見上)或VEGFR-3/Flt-4(Witzenbichler等人，見上)，或除了KDR/VEGFR-2之外的受體可能會誘發(fā)血管的通透性(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.，Nice，E.，和Wilks，A.F.，“血管生成與癌癥”(Angiogenesis and Cancer)大會，美國癌癥研究協(xié)會，1998年1月，Orlando，F(xiàn)L；Williams，Diabetelogia 40S118-120(1997))。迄今仍然缺乏直接證據(jù)說明KDR在VEGF介導(dǎo)的血管通透性中的基本作用。
非受體性酪氨酸激酶.非受體性酪氨酸激酶代表一類缺乏胞外和垮膜序列的細(xì)胞酶。目前，已鑒定出超過24種獨特的非受體性酪氨酸激酶，包括11個亞族(Src，F(xiàn)rk，Btk，Csk，Abl，Zap70，F(xiàn)es/Fps，F(xiàn)ak，Jak，Ack和LIMK)。其中，Src亞族非受體性酪氨酸激酶由最大數(shù)量的PTKs構(gòu)成，并且包括Src，Yes，F(xiàn)yn，Lyn，Lck，Blk，Hck，F(xiàn)gr和Yrk。Src亞族酶與瘤形成有關(guān)。有關(guān)非受體性酪氨酸激酶的詳細(xì)論述見Bolen，1993，Oncogene 82025-2031，該文獻(xiàn)內(nèi)容在此并入引作參考。
許多酪氨酸激酶，不管是RTK還是非受體性酪氨酸激酶，都已發(fā)現(xiàn)與涉及各種病理狀態(tài)(包括癌癥、牛皮癬和其它增殖性病癥)或超免疫應(yīng)答的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑有關(guān)。
調(diào)制PTKs的化合物的研制.鑒于所推測到的PTK在控制、調(diào)節(jié)和調(diào)制細(xì)胞增殖、與細(xì)胞異常增殖相關(guān)的疾病與失調(diào)中的重要性，人們已采用各種不同方法進(jìn)行了多種嘗試以確定受體性和非受體性酪氨酸激酶“抑制劑”，包括使用突變型配體(美國專利申請4,966,849)，可溶性受體和抗體(專利申請WO94/10202；Kendall & Thomas，1994，Proc.Natl.Acad.Sci 9010705-09；Kim等人，1993，Nature 362841-844)，RNA配體(Jellinek等人，Biochemistry 3310450-56；Takano，等人，1993，Mol.Bio.Cell 4358A；Kinsella，等人，1992，Exp.Cell Res.19956-62；Wright，等人，1992，J.Cellular Phys.152448-57)和酪氨酸激酶抑制劑(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO94/14808；USP 5330992；Mariani，等人，1994，Proc.Am.Assoc.CancerRes.352268)。
近來人們一直在研究可用作酪氨酸激酶抑制劑的小分子。例如，雙單環(huán)、二環(huán)或雜環(huán)芳基化合物(PCT WO 92/20642)和亞乙烯基-氮雜吲哚衍生物(PCT WO94/14808)已普遍稱為酪氨酸激酶抑制劑。苯乙烯化合物(USP 5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶化合物(USP5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申請0566266A1；Expert Opin.Ther.Pat.(1998)，8(4)475-478)、硒基吲哚和硒醚化合物(PCT WO94/03427)、三環(huán)多羥基化合物(PCT WO 92/21660)和芐基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)都已被提及為可作為酪氨酸激酶抑制劑而用于癌癥治療的化合物。苯胺基噌啉化合物(PCT WO 97/34876)和喹唑啉衍生物(PCT WO97/22596；PCT WO97/42187)都已被稱作血管生成和血管通透性的抑制劑。
另外，人們還一直在研制開發(fā)可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的小分子化合物。例如，雙(吲哚基馬來酰亞胺)化合物已被提及用于抑制特定PKC絲氨酸/蘇氨酸激酶同工型，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能與VEGF-相關(guān)疾病中血管通透性的改變有關(guān)(PCT WO97/40830；PCTWO97/40831)。
Plk-1激酶抑制劑
Plk-1為絲氨酸/蘇氨酸激酶，它是細(xì)胞周期進(jìn)程中的重要調(diào)節(jié)物。Plk-1在有絲分裂紡錘體器官的裝配和動態(tài)功能中起著決定性作用。Plk-1及相關(guān)激酶還被證明與其它細(xì)胞周期調(diào)節(jié)物如依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶的激活與失活密切相關(guān)。高水平的Plk-1表達(dá)與細(xì)胞增殖活性有關(guān)。它通常見于各種器官的惡性腫瘤。通過干擾涉及有絲分裂紡錘體和不適當(dāng)激活性依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶的過程，預(yù)期Plk-1抑制劑能阻斷癌細(xì)胞增殖。
Cdc2/細(xì)胞周期蛋白B激酶抑制劑(Cdc2又稱cdk1)
Cdc2/細(xì)胞周期蛋白B為另一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdks)家族。這些酶與細(xì)胞周期進(jìn)程的不同相之間的臨界轉(zhuǎn)變有關(guān)。據(jù)信細(xì)胞增殖失控(癌癥的標(biāo)記)取決于這些細(xì)胞中的cdk活性增高。通過用cdc2/細(xì)胞周期蛋白B激酶抑制劑抑制癌細(xì)胞中cdk活性的增高而可以抑制增殖，并且可能恢復(fù)細(xì)胞周期進(jìn)程的正?？刂啤?br> 因此希望能開發(fā)出有效的小分子化合物，它們通過調(diào)制受體和非受體性酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性而特異性抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖，從而調(diào)節(jié)和調(diào)制異常或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝。特別有益的是研制能特異性抑制血管生成過程所必需的酪氨酸激酶的功能，或抑制能導(dǎo)致水腫、腹水、滲出、滲出物、和大分子外滲和基質(zhì)沉積以及相關(guān)病癥的方法與化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽
其中，環(huán)A是取代或未取代的；Q為-N＝或-CR2＝；X為S，O，或NOR3；Y為-O-，-S-，-SO-或-SO2-；R和R1各自獨立地為氫，取代或未取代的脂族、芳族、雜芳族或芳烷基基團(tuán)；R2為H或取代基；R3為H或-C(O)R4；R4為取代或未取代的脂族或芳族基團(tuán)；且n為整數(shù)0-1。
脂族基團(tuán)包括直鏈或支鏈C1-C18烴，或環(huán)狀C3-C18烴，它們是全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。低級烷基是指直鏈或支鏈的C1-C6烴或C3-C6環(huán)烴，它們是全飽和的。
芳基包括碳環(huán)環(huán)系(如芐基和肉桂基)和稠合多環(huán)芳環(huán)體系(如萘基和1，2，3，4-四氫萘基)。另外，芳基還包括雜芳基環(huán)系(如吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、四唑、噁二唑、或噻二唑)和其中的芳香性碳環(huán)、非芳香性碳環(huán)或雜芳基環(huán)與一個或多個其它雜芳基環(huán)稠合的雜芳基環(huán)系(如苯并咪唑、吲哚、四氫吲哚、氮雜吲哚、吲唑、喹啉、咪唑并吡啶、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶)及它們的N-氧化物。本文使用的芳基是指具有五或六個原子的芳基。芳烷基是指經(jīng)具有1-大約6個碳原子的脂族基與化合物連接的芳基取代基。類似地，雜芳烷基是指經(jīng)具有1-大約6個碳原子的脂族基與化合物連接的雜芳基部分；并且雜環(huán)烷基是指經(jīng)具有1-大約6個碳原子的脂族基與化合物連接的雜芳基部分。
適宜的取代基包括鹵素，三鹵甲基，氰基，羥基，硝基，-NR5R6，氨基甲?；?，羧基，偕氨肟基(carboxamidoxime)，-SO2NR5R6，-NHSO2R5，R7-O-R8-或R7-O-R8-O-R9-，其中R5和R6各自獨立地為氫，低級烷基，芐基，雜芳基甲基或任選被鹵素、氰基或羥基取代的芳基；R7為氫，R10C(O)-，或任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的的低級烷基或芳基；R8和R9各自獨立地為-C(O)-或任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的低級烷基或芳基；且R10為低級烷基或芳基。其它適宜的取代基還包括R11-，R11O-，R11OC(O)-，R11NHC(O)-，R11C(O)-，R11C(O)O-，R11S-，R11S(O)-，R11S(O)2-，R5R6NC(O)-，R11HNC(O)NH-，R11C(O)NH-，R12(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)NH-，R12(CH2)mO-，R12(CH2)mNH-，[R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)-，R12(CH2)mNHC(O)-，R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)O-，R12(CH2)mNHC(O)O-，R12(CH2)mOC(O)NH-，R12(CH2)mOC(O)O-，R12(CH2)mNHC(O)(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-，R12C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-，[R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH2)m-，其中R11為氫，低級烷基，飽和或不飽和的雜環(huán)，芳基或芳烷基，其中這些基團(tuán)任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代；R12為鹵素，羧基，氨基甲?；图壨檠趸驶?，低級鏈烯基，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，-NR5R6或者為選自如下的基團(tuán)嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、高哌嗪、吡啶、三唑、四唑、咪唑和四氫吡喃，這些基團(tuán)任選被羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級羥基烷基、低級氨基烷基、低級烷氧基烷基、飽和或不飽和的雜環(huán)、環(huán)烷基或-NR5R6基團(tuán)取代；且m獨立地為整數(shù)0-4。列表1中給出了具體的式I化合物。
在一項實施方案中，本發(fā)明化合物由式II及其生理上可接受的鹽表示
其中環(huán)A是取代的或未取代的，并且Q，X和Y的定義如上。R13為氫，取代或未取代的脂族基，取代或未取代的雜芳基或由下述結(jié)構(gòu)表示的基團(tuán)
其中，R14，R15和R16獨立地表示烷基，氫，鹵素，羥基，硫羥，硫醚，-NR5R6，醛，羧酸或酰胺，條件是R13不能為3-呋喃基、噻吩基或3-吡啶基。
在另一實施方案中，本發(fā)明化合物由式III及其生理上可接受的鹽表示
其中環(huán)A是取代的或未取代的，且Q、Y和R13的定義如上。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物由下式及其生理上可接受的鹽表示
其中Y為-O-或-S-，且R17為取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮雜吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、咪唑并[4，5-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]喹啉或吡咯并[2，3-b]吡嗪。
另一方面，本發(fā)明還涉及抑制一種或多種蛋白激酶的方法，該方法包括施用式Ia所示化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代的或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O，-S-，-SO-或-SO2-；
R和R1各自獨立地為氫或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；且
n為整數(shù)0-1。
上述方法的優(yōu)選方法中所施用的化合物為立體異構(gòu)體的混合物。
在上述方法的優(yōu)選方法中，其中的立體異構(gòu)體為對映異構(gòu)體。
在上述方法的優(yōu)選方法中，其中的立體異構(gòu)體為E和Z異構(gòu)體。
在上述任一方法的優(yōu)選方法中，其中的化合物為結(jié)構(gòu)異構(gòu)體混合物。
在上述方法的優(yōu)選方法中，其中的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體為互變異構(gòu)體。
在上述任一方法的優(yōu)選方法中，其中所述的蛋白激酶為受體性酪氨酸激酶或非受體性酪氨酸激酶。
在上述方法的優(yōu)選方法中，其中所述的酪氨酸激酶選自KDR，flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和yes。
另一方面，本發(fā)明還涉及治療受藥者增殖性疾病的方法，該方法包括對所述受藥者施用有效量的式Ia化合物或其生理上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明還涉及影響受藥者血管生成的方法，該方法包括對所述受藥者施用有效量的式Ia化合物或其生理上可接受的鹽。優(yōu)選其中所述受藥者的血管生成影響是抗血管原作用。
再一方面，本發(fā)明還涉及治療需此治療的哺乳動物疾病的方法，其中所述疾病選自癌癥、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管瘤、心肌血管生成、冠狀與大腦側(cè)突血管形成，局部缺血性肢體血管生成、角膜病、發(fā)紅、新生血管性青光眼、黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、創(chuàng)傷愈合、潰瘍、Helicobacter相關(guān)疾病、骨折、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病性視網(wǎng)膜病、貓抓熱、甲狀腺性增生、燒傷、創(chuàng)傷、急性肺損傷、慢性肺病、發(fā)作、息肉、囊腫、滑膜炎、慢性與過敏性炎癥、卵巢刺激過多綜合癥、肺和腦水腫、瘢痕瘤、纖維變性、肝硬化、腕管綜合征、膿毒癥、成人呼吸窘迫綜合癥、多器官機能不良綜合癥、腹水和腫瘤相關(guān)的滲漏與水腫，該方法包括施用上述式Ia化合物或其生理上可接受的鹽的步驟。
另一方面，本發(fā)明還涉及抑制受藥者血管通透性過高或水腫生成的方法，該方法包括對所述受藥者施用有效量的式Ia化合物或其生理上可接受的鹽。
在上述任一方法的優(yōu)選方法中，其中所述的蛋白激酶為絲氨酸激酶。
在所述任一方法的優(yōu)選方法中，其中所述的蛋白激酶為蘇氨酸激酶。
再一方面，本發(fā)明提供了由下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代的或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O，-S-，-SO-或-SO2-；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族或芳族基團(tuán)；
n為0或1；
當(dāng)X為S或NOR3時，R為取代或未取代的芳基或芳烷基基團(tuán)，且R1為氫或取代或未取代的脂族基；
當(dāng)X為0和n為0時，R1為氫或取代或未取代的脂族基且R為取代或未取代的芳基或芳烷基基團(tuán)，條件是R不能為噻吩基、苯并噁唑基、3-呋喃基、3-吡啶基或
其中R14為H，CF3，苯基，-OCH3，-O-苯基，NO2或-OC(O)CH3；和
當(dāng)X為0和n為1時，R1為H或取代或未取代的脂族基，且R為取代或未取代的芳基或芳烷基基團(tuán)，條件是R不能為
其中R15為H，Cl，CH3或CF3。
優(yōu)選的式Ib化合物中R所定義的芳基和芳烷基基團(tuán)的芳基部分為雜芳基基團(tuán)。
優(yōu)選的式Ib化合物中的n為0，且R選自取代或未取代的吲哚、吡咯、7-氮雜吲哚、吡唑、咪唑和吲唑。
優(yōu)選的式Ib化合物中的n為1，且R選自取代或未取代的吲哚、吡唑基、苯基、三唑基、吡啶基和吲唑基。
在任何上述化合物的優(yōu)選化合物中，Q為CH2；Y為O或S；且R選自取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、并噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮雜吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并-嘧啶、吡唑并-嘧啶、咪唑并-吡啶、咪唑并-嘧啶、咪唑并-吡啶、吡咯并-吡啶、吡咯并-吡啶、吡咯并-喹啉、吡咯并-吡嗪、6，7，8，9-四氫吡啶并-吲哚和四氫呋喃。
在任何上述化合物的優(yōu)選化合物中，R選自取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮雜吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、咪唑并[4，5-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]喹啉、吡咯并[2，3-b]吡嗪、6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-a]吲哚，和四氫呋喃。
在任何上述化合物的優(yōu)選化合物中，R任選被一個或多個選自如下的基團(tuán)所取代鹵素，三鹵代甲基，氰基，羥基，硝基，-NR5R6，氨基甲?；?，羧基，偕氨肟基，-SO2NR5R6，-NHSO2R5，R7-O-R8，R7-O-R8-O-R9-，R11-，R11O-，R11OC(O)-，R11N(R5)C(O)-，R11C(O)-，R11C(O)O-，R11S-，R11S(O)-，R11S(O)2-，(R5R6)NC(O)-，R11(R5)NC(O)N(R5)-，R11C(O)N(R5)-，R12(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)N(R5)-，R12(CH2)mO-，R12(CH2)mN(R5)-，[R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)-，R12(CH2)mN(R5)C(O)-，R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)O-，R12(CH2)mN(R5)C(O)O-，R12(CH2)mOC(O)N(R5)-，R12(CH2)mOC(O)O-，R12(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)-， R12C(O)(CH2)m- ，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-，[R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-，R12CH2)mC(O)-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH2)m-，
其中
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R5和R6彼此獨立地選自氫，低級烷基，芐基，雜芳基甲基和任選被鹵素、氰基或羥基取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R7獨立地為氫，R10C(O)-，低級烷基和任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R8和R9各自獨立地選自-C(O)-、低級烷基和任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R10獨立地選自低級烷基或任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R11獨立地為氫或選自任選取代的低級烷基、飽和或不飽和的雜環(huán)、芳基或芳烷基，其中所述基團(tuán)任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R12獨立地選自鹵素，羧基，氨基甲酰基，低級烷氧基羰基，低級鏈烯基，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基和-NR5R6；或者選自任選取代的下述基團(tuán)嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、高哌嗪、吡啶、三唑、四唑、咪唑和四氫吡喃，其中所述基團(tuán)任選被一個或多個羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級羥基烷基、低級氨基烷基、低級烷氧基烷基、飽和或不飽和的雜環(huán)、環(huán)烷基或-NR5R6基團(tuán)取代；和
各基團(tuán)中出現(xiàn)的m獨立地為整數(shù)0-4。
上述化合物的優(yōu)選化合物為其中X為0且n為0的化合物。
上述化合物的優(yōu)選化合物為其中X為S的化合物。
上述化合物中優(yōu)選其中X為NOR3的化合物。
在特別優(yōu)選的實施方案中，上述化合物的優(yōu)選化合物為其中R(或R13或R17)選自下列取代基的化合物
列表I
吡咯-2-基
5-甲基吡咯-2-基
3，5-二甲基吡咯-2-基
4，5-二甲基吡咯-2-基
4-乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基
4-乙氧基羰基-3，5-二甲基吡咯-2-基
1-甲基吡咯-2-基
1-(4-羥基丁基)吡咯-2-基
1-(2-羥基乙基)吡咯-2-基
1-(3-二甲氨基丙基)吡咯-2-基
4-溴吡咯-2-基
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠吡咯-2-基
1-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2-基
1-(羧甲基)吡咯-2-基
1-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基]吡咯-2-基
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]吡咯-2-基吲哚-3-基
1-(4-羥基丁基)吲哚-3-基
5-甲氧基吲哚-3-基
1-(2-羥基乙氧基甲基)吲哚-3-基
1-(3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基
6-甲氧基羰基吲哚-3-基
2-甲基吲哚-3-基
1-甲基吲哚-3-基
1-異丙基吲哚-3-基
1-(2-羥基-3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基
5-羥基吲哚-3-基
6-羧基吲哚-3-基
5-氨基-2-甲基吲哚-3-基
6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)吲哚-3-基
6-(2-嗎啉代乙氧基羰基)吲哚-3-基
6-(3-二甲氨基丙基氨基甲?；?吲哚-3-基
1-(氨基甲?；谆?吲哚-3-基
8-羥甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基
1-(乙氧基羰基甲基)吲哚-3-基
4-甲氧基羰基吲哚-3-基
1-(2-乙氧基羰基乙基)吲哚-3-基
7-甲氧基羰基吲哚-3-基
2-乙氧基羰基吲哚-3-基
1-環(huán)戊基吲哚-3-基
1-(3-四氫呋喃基)吲哚-3-基
6-(N，N-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基
5-(乙酰氨基甲基)吲哚-3-基
1-(二乙基氨基甲?；?吲哚-3-基
5-羥基-1-甲基吲哚-3-基
6-甲氧基吲哚-3-基
6-羥基吲哚-3-基
6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]吲哚-3-基
6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)-1-甲基吲哚-3-基
6-(3-二甲氨基丙氧基羰基)吲哚-3-基
6-羧基-1-(2-羥基乙基)吲哚-3-基
6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基
6-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基
6-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基
6-{N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基
6-{[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
5-(3-二甲氨基丙氧基)吲哚-3-基
5-(2-嗎啉代乙氧基)吲哚-3-基
5-(3-二甲氨基丙氧基)-1-(異丙氧基羰基)吲哚-3-基
5-(3-二甲氨基丙氧基)-1-甲基吲哚-3-基
5-(2-嗎啉代乙氧基)-1-甲基吲哚-3-基
5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
5-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-3-基
6-(3-二甲氨基丙氧基)吲哚-3-基
6-(2-嗎啉代乙氧基)吲哚-3-基
6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
6-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-3-基
6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]吲哚-3-基
6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吲哚-3-基
6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-羥基吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-(2-嗎啉代乙氧基)吲哚-3-基
2-甲基-5-(N′-乙基脲基)吲哚-3-基
2-甲基-5-(對-甲苯磺酰氨基)吲哚-3-基
6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基]吲哚-3-基
6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-基
1-(羧甲基)吲哚-3-基
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基
1-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基
1-[N-(3-二甲氨基丙氧基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基
1-{N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基
1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基}吲哚-3-基
7-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基
1-[N，N-雙(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基1[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]吲哚-3-基
1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；谆鶀吲哚-3-基7-羧基吲哚-3-基
7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
7-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吲哚-3-基
7-氮雜吲哚-3-基
1-(4-羥基丁基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-(2-羥基乙氧基甲基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-(3-二甲氨基丙基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-(2-嗎啉代乙基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-(4-乙酰氧基丁基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-(2-羥基乙基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-甲基-7-氮雜吲哚-3-基
1-甲氧基甲基-7-氮雜吲哚-3-基
1-(2-二甲氨基甲基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-(乙氧基羰基甲基)-7-氮雜吲哚-3-基
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基
1-羧甲基-7-氮雜吲哚-3-基
1-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；谆鶀-7-氮雜吲哚-3-基
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲酰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基
1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；谆鶀-7-氮雜吲哚-3-基
1-{[N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基}-7-氮雜吲哚-3-基
1-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基
1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]甲基]-7-氮雜吲哚-3-基
1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基
1-[N，N-雙(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-7-氮雜吲哚-3-基
7-芐氧基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基
7-羥基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基
1-(2-二甲氨基乙基)-7-羥基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基
咪唑-2-基
4-三氟甲基咪唑-2-基
4-氰基咪唑-2-基
1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基
咪唑-5-基
4(5)-甲基咪唑-5(4)-基
2-甲基咪唑-5-基
2-乙基-4(5)-甲基咪唑-5(4)-基
3-(2-二乙基氨基乙基)-4-甲基咪唑-5-基
1-(2-二乙氨基乙基)-4-甲基咪唑-5-基
1-(2-嗎啉代乙基)-4-甲基咪唑-5-基
3-(2-嗎啉代乙基)-4-甲基咪唑-5-基
1-甲基-2-甲硫基咪唑-5-基
4(5)-甲氧基羰基咪唑-5(4)-基
4(5)-羥甲基咪唑-5(4)-基
呋喃-3-基
3-甲基吡唑-4-基
3-苯基吡唑-4-基
1-(2-二乙基氨基乙基)-3-甲基吡唑-4-基
1-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基吡唑-4-基
1-(2-嗎啉代乙基)-3-甲基吡唑-4-基
1-(2-嗎啉代乙基)-5-甲基吡唑-4-基
1-甲基吡唑-4-基
1-叔丁基吡唑-4-基
1-乙氧基羰基甲基-3-甲基吡唑-4-基
1-乙氧基羰基甲基-5-甲基吡唑-4-基
1-羧甲基-3-甲基吡唑-4-基
1-羧甲基-5-甲基吡唑-4-基
1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基吡唑-4-基
1-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基甲基}-3-甲基吡唑-4-基
1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-5-甲基吡唑-4-基
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基吡唑-4-基
1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基
1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；谆鶀-3-甲基吡唑-4-基
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]-5-甲基吡唑-4-基
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基
1-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲酰基甲基}-3-甲基吡唑-4-基
1-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基}-5-甲基吡唑-4-基
1-{[4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基}-5-甲基吡唑-4-基
吲哚-2-基
吡咯-3-基
吲唑-3-基
噻唑-2-基
吡唑-3-基
5(3)-乙氧基羰基吡唑-3(5)-基
5(3)-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠吡唑-3(5)-基
5(3)-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吡唑-3(5)-基
5(3)-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吡唑-3(5)-基
5(3)-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基]吡唑-3(5)-基
2-(二甲氨基)噻唑-5-基
吲哚-4-基
3-(嗎啉代甲基)吲哚-4-基
吲哚-7-基
3-(二甲氨基甲基)吲哚-7-基
3-(嗎啉代甲基)吲哚-7-基
3-(哌啶子基甲基)吲哚-7-基
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基
3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基
4-羧基咪唑-2-基
7-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
7-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
7-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基
7-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
7-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
7-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吲哚-7-基
3-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]吲哚-7-基
1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基
1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]吲哚-3-基
1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基
1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基
1-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基-1H-吡唑-4-基
3-(2-二甲氨基乙?；?吲哚-7-基
6-[(2-嗎啉代乙基)氨基甲基]吲哚-3-基
6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲基]}吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基羰基丙基)氧基]吲哚-3-基
6-{[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基
6-{3-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]丙氧基}吲哚-3-基
6-[(2-羥基乙基)氧基甲氧基]吲哚-3-基
6-{3-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基
6-{3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}丙氧基}吲哚-3-基
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-3-基
6-{[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲基}吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-(3-甲氧基羰基丙氧基)吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-羥基乙基)氧基甲氧基]吲哚-3-基
6-(2-甲氧基乙氧基)-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基
6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基
6-[(2-羥基乙基)氧基甲氧基-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基
7-[[(吡咯烷-1-基)甲基]-6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氧基}吲哚-3-基
6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-(2-哌啶子基乙氧基)-7-氮雜吲哚-3-基
6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-[(2-羥基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基
6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基
4-氨基甲?；溥?2-基
4(5)-甲基-2-(甲硫基)咪唑-5(4)-基
4(5)-甲基-2-(甲磺?；?咪唑-5(4)-基
2-氨基-4(5)-甲基咪唑-5(4)-基
4(5)-二甲氨基甲基咪唑-5(4)-基
4(5)-甲基氨基甲基咪唑-5(4)-基
4(5)-二乙基氨基甲基咪唑-5(4)-基
6-(N-甲基氨基磺酰基)吲哚-3-基
6-[N-(3-二甲氨基丙基)磺?；鵠吲哚-3-基
6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基
6-{N-[2-哌啶子基乙基]氨基磺?；鶀吲哚-3-基
6-[N-(2-嗎啉代乙基]氨基磺?；鶀吲哚-3-基
6-{N-[2-(哌啶子基甲基]氨基磺酰基}吲哚-3-基
6-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基磺?；鶀吲哚-3-基
7-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基
7-[N-(2-哌啶子基乙基)氨基甲酰基]吲哚-3-基
7-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基
7-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]吲哚-3-基
7-[(哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
7-{N-[2，2，N′，N＇-四甲基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基
7-{N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
7-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基
6-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]吲哚-3-基
6-[(哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
6-{N-[(2，2，N′，N′-四甲基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-{N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
6-[(4-丁基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
6-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基
6-{[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基]羰基}吲哚-3-基
6-{[N-(3-二甲氨基)丙-2-基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基
6-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吲哚-3-基
3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基
3-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-7-基
3-[(4-甲基高哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基
3-(二乙基氨基甲基)吲哚-7-基
3-{[N-(2-N′，N′-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲基}吲哚-7-基
3-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基]吲哚-7-基
3-(2-哌啶子基乙?；?吲哚-7-基
3-[2-(吡咯烷-1-基)乙?；鵠吲哚-7-基
3-(2-二乙基氨基乙?；?吲哚-7-基
3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙?；鵠吲哚-7-基
3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙?；鵠吲哚-7-基
3-(2-嗎啉代乙?；?吲哚-7-基
3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙?；鶀吲哚-7-基
3-{2-[(2-哌啶子基乙基)氨基]乙?；鶀吲哚-7-基
3-{2-{[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基}乙酰基}吲哚-7-基
6-[3-(羧基丙基)氧基]吲哚-3-基
6-{3-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基
6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
6-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]吲哚-3-基
6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基
6-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基
6-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基
6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基
6-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧基}吲哚-3-基
7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
7-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
7-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]吲哚-3-基
7-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基
7-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基
7-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基
7-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基
7-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基
7-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基
7-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧基}吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基
7-(二甲氨基甲基)-6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基
6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}-7-氮雜吲哚-3-基
6-[(2-羥基乙基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-[2-(異丙氧基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-[2-(甲氧基乙基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基丙基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基丁基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基
6-{[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基]氧基}-7-氮雜吲哚-3-基
6-{4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吲哚-3-基
6-[(4-甲基高哌嗪-1-基)]甲基吲哚-3-基
6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基]吲哚-3-基
6-{[3-(異丙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基
6-{[3，3-雙(乙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基
6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基)氨基甲基]吲哚-3-基
6-{3-[(2-甲氧基乙基)氧基丙基]氨基甲基}吲哚-3-基
6-{[3-(乙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基
6-[3-(丁氧基)丙基]氨基甲基]吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基丙基)氨基甲基]吲哚-3-基
6-(氯甲基羰基)吲哚-3-基
6-[2-(異丙氧基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基
6-{[(2-哌啶-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-{[(2-高哌啶-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-{4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基羰基}吲哚-3-基
6-{[(4-甲基高哌嗪-1-基)]甲基}羰基吲哚-3-基
6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基羰基]吲哚-3-基
6-{[3-(異丙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-{[3，3-雙(乙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基
6-{3-[(2-甲氧基乙基)氧基丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-{[3-(乙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基
6-[3-(丁氧基)丙基]氨基甲基羰基]吲哚-3-基
6-[(3-甲氧基丙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基。
在另一實施方案中，本發(fā)明化合物為下面式V所示的化合物及其生理上可接受的鹽
其中環(huán)A是取代或未取代的，Q、Y、R、R1、和n的定義如上。
在又一實施方案中，本發(fā)明化合物為式VI所示的化合物及其生理上接受的鹽
其中環(huán)A是取代或未取代的；Q、Y、R、R1、R3和n如上定義。
另一方面，本發(fā)明還涉及抑制受藥者體中一種或多種蛋白激酶活性的方法，該方法包括對所述受藥者施用任何上述化合物。優(yōu)選所施用的化合物為立體異構(gòu)體混合物；更優(yōu)選其中的立體異構(gòu)體為對映異構(gòu)體，且最優(yōu)選所述立體異構(gòu)體為E和Z異構(gòu)體。同樣還優(yōu)選所施用的化合物為結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物；且更優(yōu)選所述結(jié)構(gòu)異構(gòu)體為互變異構(gòu)體。
在任何上述方法的優(yōu)選方法中，所述酪氨酸激酶選自KDR，flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和yes。
在任何上述方法的優(yōu)選方法中，所述酪氨酸激酶的活性影響增殖性疾病。
在任何上述方法的優(yōu)選方法中，所述酪氨酸激酶的活性影響血管生成。
另一方面，本發(fā)明提供了包含任何上述化合物或其生理上可接受鹽以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
式I化合物可以以與可藥用酸形成的鹽形式存在。本發(fā)明包括這類鹽。這類鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽[如(+)-酒石酸鹽，(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物在內(nèi)]、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及與氨基酸如谷氨酸所成的鹽。這些鹽可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
某些含有酸性取代基的式I混合物可以以與可藥用堿形成的鹽形式存在。本發(fā)明包括這些鹽。本發(fā)明包括這類鹽。此類鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、酪氨酸鹽和精氨酸鹽、這些鹽可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
某些式I化合物及其鹽可以存在一種以上的晶形，本發(fā)明則包括每一種晶形及其混合物。
某些式I化合物及其鹽還可以以溶劑化物形式存在，例如水合物，并且本發(fā)明包括每種溶劑化物及它們的混合物。
某些式I化合物可能含有一個或多個手性中心，并且可以以不同的旋光體形式存在。當(dāng)式I化合物含有一個手性中心時，化合物存在兩種對映異構(gòu)體，本發(fā)明不僅包括這兩種對映體，還包括對映體的混合物。對映體可以用本領(lǐng)域公知的方法拆分，例如通過形成可以被分離(例如通過結(jié)晶分離)的非對映異構(gòu)鹽；形成可以通過例如結(jié)晶、氣相或液相色譜分離的非對映異構(gòu)衍生物或復(fù)合物；使一種對映體與對映體專一試劑進(jìn)行選擇反應(yīng)，例如酶促酯化反應(yīng)；或在手性環(huán)境中例如在手性載體上(例如與手性配體鍵合的硅膠)或在手性溶劑存在下進(jìn)行的氣-液或液相色譜法。應(yīng)當(dāng)理解，所需對映體可以用任一種上述分離方法轉(zhuǎn)化成其它化學(xué)實體，并且還需要一個釋放出所需對映體的進(jìn)一步步驟。另一方面，特定對映體可以利用旋光試劑、底物、催化劑或溶劑通過不對稱合成方式合成，或者可通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映體轉(zhuǎn)化為另一種對映體的方式合成。
當(dāng)式I混合物含有多于一個手性中心時，它可以以非對映異構(gòu)體形式存在。非對映異構(gòu)體對可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離(例如用采用色譜法或結(jié)晶法)，并且每一對中的單一對映體可如上所述進(jìn)行分離。本發(fā)明包括式I化合物的每一種非對映異構(gòu)體以及它們的混合物。
某些式I化合物可能存在不同的互變異構(gòu)體或不同的幾何異構(gòu)體，并且本發(fā)明包括式I化合物的每種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體以及它們的混合物。
某些式I化合物可能存在可分離的不同穩(wěn)定構(gòu)象異構(gòu)體。圍繞不對稱單鍵的限制性旋轉(zhuǎn)(例如因位阻或環(huán)張力的原因)引起的扭轉(zhuǎn)不對稱現(xiàn)象使得這些不同構(gòu)象異構(gòu)體的分離變?yōu)榭赡?。本發(fā)明包括式I化合物的每一種構(gòu)象異構(gòu)體以及它們的混合物。
某些式I化合物可以以兩性離子形式存在，并且本發(fā)明包括式I化合物的每種兩性離子形式以及它們的混合物。
本發(fā)明化合物可用作絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶的抑制劑。本發(fā)明化合物特別適合用作酪氨酸激酶抑制劑，這些酪氨酸激酶對于增殖性疾病，尤其是在血管生成的過程中是重要的。由于這些化合物能夠抗血管生成，它們是抑制其中血管生成為重要因素的疾病過程的重要物質(zhì)。某些本發(fā)明化合物能夠有效用作這些絲氨酸/蘇氨酸激酶如erk、cdks、Plk-1或Raf-1的抑制劑。這些化合物可用于治療癌癥和增殖性疾病。
本發(fā)明提供了抑制酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶的激酶活性的方法，該方法包括對所述激酶給予足以抑制所述激酶酶活性濃度的式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括這些化合物在藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物含有藥物有效量的上述化合物和可藥用載體或賦形劑。這些藥物組合物可以給藥于患者個體以延緩或阻滯血管生成性疾病的血管形成過程，或者用以治療水腫、滲漏積液、滲出液、或腹水及其它與血管通透性有關(guān)的癥狀。某些藥物組合物可以給藥于患者個體，通過抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶如cdk、Plk-1、erk等以治療癌癥和增殖性疾病。
發(fā)明祥述
本發(fā)明化合物具有抗血管生成活性。這些抗血管生成性質(zhì)至少部分歸因于對血管生成過程所必需的蛋白酪氨酸激酶的抑制。為此，這些化合物可用作抵抗下列病態(tài)的活性劑例如關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管瘤、心肌血管生成、冠狀與大腦側(cè)突血管形成，局部缺血性肢體血管生成、創(chuàng)傷愈合、消化性潰瘍、Helicobacter相關(guān)疾病、骨折、Crow-Fukase綜合癥(POEMS)、子癇前期、月經(jīng)過多、貓抓熱、發(fā)紅、新生血管性青光眼和視網(wǎng)膜病如與糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病有關(guān)的視網(wǎng)膜病，或年齡相關(guān)性黃斑變性。另外，這些化合物中一些可用作抗實體瘤、惡性腹水、造血器官癌癥和增殖性疾病如甲狀腺增生(尤其是Grave病)和囊腫(如以卵巢基質(zhì)血管過多為特征的多囊卵巢綜合癥(Stein-Leventhal綜合癥))的活性劑，因為這些疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)移與血管細(xì)胞的增殖有關(guān)。
進(jìn)一步地，這些化合物中的一些可用作抗燒傷，慢性肺病，發(fā)作，息肉，過敏癥，慢性和過敏性炎癥，卵巢刺激過多綜合癥，與腦腫瘤相關(guān)的腦水腫，高空、創(chuàng)傷或氧不足誘發(fā)的的腦和肺水腫，眼和斑狀水腫，腹水，以及其中血管通透性過高、滲漏、滲出液、蛋白外滲、或水腫為病象的其它疾病。本發(fā)明化合物還適于治療其中蛋白外滲導(dǎo)致血纖蛋白和胞外基質(zhì)沉積、促進(jìn)基質(zhì)增殖的病癥(例如瘢痕瘤纖維變性肝硬變腕管綜合征)。
VEGF的獨特之處在于它們是導(dǎo)致血管通透性過高和水腫形成的唯一血管生成生長因子。的確，與許多其它生長因子的表達(dá)或給用它們有關(guān)的血管通透性過高和水腫可認(rèn)為是通過生成VEGF介導(dǎo)的。炎性細(xì)胞因子刺激VEGF生成。缺氧導(dǎo)致眾多組織增加VEGF的正調(diào)節(jié)，因此與梗塞、閉塞、局部缺血、貧血、或循環(huán)損傷有關(guān)的情況通常產(chǎn)生VEGF/VPF介導(dǎo)的應(yīng)答。血管通透性過高、聯(lián)合性水腫(associaededema)、垮內(nèi)皮交換改變和通常伴隨有血細(xì)胞滲出的大分子外滲可能導(dǎo)致過量基質(zhì)沉積、異?；|(zhì)增殖、纖維變性等。因此，VEGF介導(dǎo)的血管通透性過高會對具有這些病因?qū)W特征的病癥產(chǎn)生顯著影響。
據(jù)信與KDR/VEGFR-2和/或Flt-1/VEGFR-1酪氨酸激酶有關(guān)的蛋白酪氨酸激酶活性能夠在很大程度上誘發(fā)上述病癥。通過抑制這些酪氨酸激酶的活性，嚴(yán)格限制了病態(tài)的血管生成或血管通透性過高的成分，從而能夠抑制所述病癥的進(jìn)展。本發(fā)明某些化合物對特異性酪氨酸激酶具有選擇性作用，從而最大程度地降低了使用低選擇性酪氨酸激酶抑制劑時存在的副作用。
本發(fā)明化合物對蛋白激酶具有抑制活性。也就是說，這些化合物能夠調(diào)制蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。本發(fā)明化合物抑制絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶類的蛋白激酶。特別是，這些化合物能選擇性抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2酪氨酸激酶的活性。某些本發(fā)明化合物還能抑制其它酪氨酸激酶如Flt-1/VEGFR-1、Src亞族激酶如LCk，Src，fyn，yes等的活性。另外，一些本發(fā)明化合物能顯著抑制在細(xì)胞周期進(jìn)展中起重要作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶如CDKs，Plk-1，或Raf-1。本發(fā)明通式化合物對特定蛋白激酶的效價和特異性通常是可變的，并且可以通過改變?nèi)〈?即R1、R2、R3、R4、R5和R6)的性質(zhì)、數(shù)量和排列和構(gòu)象限制而進(jìn)行優(yōu)化。此外，某些化合物的代謝物還具有顯著的蛋白激酶抑制活性。
本發(fā)明化合物施于需要此類化合物的個體時，能抑制這些個體的血管通透性過高和水腫形成。據(jù)信，這些化合物通過抑制與血管通透性和水腫形成有關(guān)的KDR酪氨酸激酶的活性而起作用。KDR酪氨酸激酶又稱為FLK-1酪氨酸激酶，NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸激酶。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)或其它激活配體(如VEGF-C，VEGF-D或HIV Tat蛋白)與分布在細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表面上的酪氨酸激酶實體結(jié)合時，KDR酪氨酸激酶被激活。在這類KDR酪氨酸激酶激活之后，發(fā)生血管通透性過高現(xiàn)象，血流中的液體通過血管壁移向組織間隙，從而形成水腫區(qū)。過度的血管通透性升高同樣可以破壞越過重要組織和器官(如肺和腎臟)內(nèi)皮細(xì)胞的正常分子交換，從而引起大分子外滲和沉積。在這種據(jù)信能促進(jìn)后續(xù)血管生成過程的急性應(yīng)答KDR刺激之后，KDR酪氨酸激酶刺激的延長導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和發(fā)生趨化，并且有新血管形成。通過阻斷激活配體生成、阻斷激活配體與KDR酪氨酸激酶受體結(jié)合、防止受體二聚體化和磷酸基轉(zhuǎn)移、抑制KDR酪氨酸激酶的酶活性(抑制酶的磷酸化功能)或者通過阻斷其下游信號傳輸?shù)囊恍┢渌鼨C制(D.Mukhopedhyay等，Cancer Res.581278-1284(1998)及其中的參考文獻(xiàn))抑制KDR酪氨酸激酶活性，從而可抑制血管通透性過高，以及相關(guān)的外滲現(xiàn)象、后續(xù)水腫形成和基質(zhì)沉積，并且將它們降低到最低程度。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性，但不顯著抑制Flt-1酪氨酸激酶活性(Flt-1酪氨酸激酶又稱作VEGFR-1酪氨酸激酶)的性質(zhì)。通過VEGF分別與KDR酪氨酸激酶受體和Flt-1酪氨酸激酶受體結(jié)合，KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶都能被激活。由于Flt-1酪氨酸激酶活性可以介導(dǎo)內(nèi)皮維護(hù)中的重要活動和血管功能，對這種酶活性的抑制可能產(chǎn)生毒副作用。至少這種抑制是阻斷血管生成應(yīng)答、誘導(dǎo)血管通透性過高和水腫形成所不需要的，因此對于患者來講是浪費的，并且也無任何意義。某些優(yōu)選的本發(fā)明化合物特別重要，因為它們只抑制一種被活化配體激活的VEGF-受體酪氨酸激酶(KDR)的活性，而不會抑制也可以被某些活化配體激活的其它蛋白酪氨酸激酶，如Flt-1。因此，本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有選擇性的酪氨酸激酶抑制活性。
本發(fā)明化合物還可用于治療潰瘍-細(xì)菌性、真菌性、Mooren潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明化合物還可用于治療這些病癥，其中在病毒感染過程中發(fā)生不良的血管生成、水腫、或基質(zhì)沉積，如單純性皰疹、帶狀皰疹、AIDS、牛皮癬、Kaposi肉瘤、原蟲性感染和弓形體病、子宮內(nèi)膜異位、卵巢過度刺激綜合癥、子癇前期、月經(jīng)過多、全身性狼瘡、肉樣瘤病、滑膜炎、Crohn病、鐮狀細(xì)胞性貧血、Lyme病、類天皰瘡、Paget病、粘滯性過高綜合癥、Osler-Weber-Rendu病、慢性炎癥、肺慢性阻塞性疾病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、以及創(chuàng)傷、輻射或發(fā)作后的水腫。
本發(fā)明還可用于治療眼睛不適，如眼和黃斑變水腫，眼新血管病，鞏膜，放射狀炎角膜切開術(shù)，眼色素層炎，玻璃體炎，近視，視覺凹陷(optic pits)，慢性視網(wǎng)膜脫落，激光照射后并發(fā)癥，結(jié)膜炎，Stargardt病和Eales病以及視網(wǎng)膜病和黃斑變性。
本發(fā)明化合物也可以用于治療心血管病如動脈粥樣硬化、再狹窄、血管阻塞和頸動脈阻塞性疾病。
本發(fā)明化合物還可以用于治療癌癥相關(guān)的并發(fā)癥如實體瘤、肉瘤(尤為Ewing肉瘤和骨肉瘤)、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、成橫紋肌細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、包括白血病和淋巴瘤在內(nèi)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，腫瘤誘導(dǎo)性胸膜和心包滲漏、以及惡性腹水。
本發(fā)明還可用于治療Crow-Fukase(POEMS)綜合癥和糖尿病性癥狀如青光眼糖尿病性視網(wǎng)膜病和微血管病。
預(yù)計與VEGF受體(如KDR和/或Flt)有關(guān)的蛋白酪氨酸激酶活性能夠在很大程度上誘發(fā)上述病癥。通過抑制這些受體酪氨酸激酶的活性，嚴(yán)格限制了病態(tài)的血管生成因素，從而能夠抑制所述病癥的進(jìn)展。本發(fā)明某些化合物對特異性酪氨酸激酶具有選擇性作用，從而最大程度地降低了使用低選擇性酪氨酸激酶抑制劑時存在的副作用。
另一方面，本發(fā)明還提供了用作藥物，特別是用作蛋白激酶活性(例如酪氨酸激酶活性、絲氨酸激酶活性和蘇氨酸激酶活性)抑制劑的上文最初定義(包括其條件在內(nèi))的式I化合物。再一方面，本發(fā)明還提供了上文最初定義(包括其條件在內(nèi))的式I化合物在制備用于抑制蛋白激酶活性的藥物方面的用途。
本發(fā)明使用了下列定義。
“生理上可接受的鹽”是指這些鹽，它們保留了游離堿所具有的生物效力與性質(zhì)，并且通過與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有機酸(如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、乳酸、酒石酸等)反應(yīng)獲得。
藥物制劑
本發(fā)明化合物可以以其原有形式或者以與合適載體或賦形劑混合而成的藥物組合物形式，以治療或緩解血管通透性過高、水腫及相關(guān)病癥的劑量給藥于人類患者。這些化合物的混合物也可以以簡單混合物形式或者以適當(dāng)配制的藥物組合物形式用于患者。治療有效量進(jìn)一步是指足以防止或減少不適當(dāng)?shù)男卵苌?，過度增殖性疾病水腫、VEGF相關(guān)的通透性過高和/或VEGF相關(guān)性高血壓發(fā)展的一種化合物或數(shù)種化合物的量。用于配制和給藥本申請化合物的方法可見“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”Mack出版公司，Easton，PA，最新版。
給藥途徑
例如，合適的給藥途徑可以包括口服、滴眼、直腸、透過粘膜、局部、或經(jīng)腸給藥；非腸道給藥，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、心室內(nèi)直接注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。
另一方面，人們可以以局部方式而非全身的方式施用本發(fā)明化合物，例如直接向水腫部位直接注射化合物(通常為貯庫型或持續(xù)釋放制劑)。
另外還可以通過靶向給藥體系給藥，例如以包覆有內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體的脂質(zhì)體形式給藥。
組合物/制劑
本發(fā)明的藥物組合物可以用本領(lǐng)域已知方法制備，例如利用常規(guī)混合、溶解、制粒、包糖衣、磨細(xì)、乳化、膠囊化、包封或凍干等方法。
因此，用于本發(fā)明的藥物組合物可以按照常規(guī)方法用一種或多種生理上可接受的載體配制，載體包括利于將活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑或輔助劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
對于注射給藥，可以在水溶液中，最好是在生理上相容的緩沖液如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水溶液中配制本發(fā)明化合物。對于透過粘膜給藥，制劑中使用適合要透過屏障的滲透劑。這些滲透劑通常是本領(lǐng)域中已知的。
對于口服給藥，本發(fā)明化合物易通過混合活性化合物與本領(lǐng)域公知的可藥用載體而配制。這些載體能夠使本發(fā)明化合物配制成片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿、膏劑、懸浮劑等形式，供受治療患者口服攝取?？诜幬镏苿┑闹苽浒ɑ旌匣钚曰衔锱c固體賦形劑，任選地研磨所得混合物，如果需要在加入合適的輔助劑之后加工顆粒混合物，獲得片劑或糖錠劑片芯。合適的賦形劑具體有填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇；纖維素制品如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，還可以加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
糖錠片芯涂有合適的包衣物。為此，可以使用濃的糖溶液，其中可任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液，以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可以加入到片劑或糖錠劑的包衣物中，用于鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
可以口服使用的藥物制劑包括明膠制成的推合式膠囊，以及由明膠和增塑劑(如甘油或三梨糖醇)制成的密封軟膠囊。推合式攪拌可以含有活性成分和與之混合的填料如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮于適當(dāng)液體中，如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。所有口服制劑都應(yīng)是適合這種施用方法的劑量形式。
對于經(jīng)頰給藥，組合物可以為用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
對于吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物適宜以氣溶膠噴霧形式從加壓容器或噴霧器中釋放出來，其中使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓氣溶膠的情形下，劑量單位可以通過釋放計量數(shù)量的閥門確定。可以配制供吸入器或吹入器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒，其中含有化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本發(fā)明化合物可以配制成適合注射(例如藥團(tuán)注射或連續(xù)輸注)非腸道給藥的形式。注射用制劑可以以單位劑量形式存在于安瓿或多劑量容器中，同時加有防腐劑。組合物可以為如在油性或水性賦型劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式，而且可以含有配制助劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于非腸道給藥的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可以制成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫骸＿m宜的親油性溶劑或賦型劑包括脂肪油(如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂質(zhì)體。水基注射懸浮液可以含有能提高懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、三梨糖醇或葡聚糖。懸浮液中還可以任選地含有合適的穩(wěn)定劑或能增加化合物溶解性的物質(zhì)，以便能制成高濃縮溶液。
另一方面，活性成分還可以為臨用前用適當(dāng)賦型劑如無菌無熱源水再組的粉劑形式。
本發(fā)明化合物也可以配制成直腸用組合物，如栓劑或保留式灌腸劑，其中含有例如常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。
除上述制劑外，本發(fā)明化合物還可以配制成貯庫式制劑。這種長效制劑可以通過植入方式(例如皮下或肌內(nèi)植入或肌內(nèi)注射)給藥。例如，本發(fā)明化合物可以與合適的聚合物或疏水性材料(例如處于可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或者配制成低溶性的衍生物(例如低溶性鹽)的形式。
用于本發(fā)明疏水性化合物的可藥用載體的實例為包括芐醇、非極性表面活性劑、與水混溶的有機聚合物以及水相的共溶劑體系。共溶劑體系可以是VPD共溶劑體系。VPD是由3％w/v芐醇、8％w/v非極性表面活性劑吐溫80和65％w/v聚乙二醇300組成的溶液，其它體積用無水乙醇補足。VPD共溶劑體系(VPD∶5W)由用5％葡聚糖水溶液按1∶1稀釋VPD構(gòu)成。這種共溶劑體系能充分溶解疏水性化合物，并且當(dāng)全身性給藥時其本身產(chǎn)生的毒性很低。當(dāng)然，共溶劑體系的構(gòu)成比例在不破壞其溶解性和毒性特性外可以在很大范圍內(nèi)變化。此外，共溶劑組分的本體可以改變，例如用其它的低毒性非極性表面活性劑代替吐溫80；聚乙二醇的級分大小可以改變；可以用其它的生物相容性聚合物替換聚乙二醇，例如使用聚乙烯吡咯烷酮；還可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用供疏水性藥物化合物用的其它給藥體系。公知的用于給藥疏水性藥物的賦型劑或載體的實例為脂質(zhì)體和乳液。某些有機溶劑如二甲亞砜也可以使用，但其通常具有較大毒性。另外，本發(fā)明化合物可以局部和利用持續(xù)釋放體系給藥，例如含有治療劑的疏水性聚合物半滲透基質(zhì)。已研制出各種不同的持續(xù)釋放材料，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。持續(xù)釋放膠囊依據(jù)其化學(xué)性質(zhì)可以在數(shù)周直至超過100天的時期內(nèi)釋放化合物。根據(jù)治療藥劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以使用輔助方法加以穩(wěn)定。
藥物組合物中還可以包括合適的固體或凝膠相載體或賦型劑。這類載體或賦型劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和諸如聚乙二醇等聚合物。
許多本發(fā)明的有機分子化合物可以以帶有藥學(xué)上相容的抗衡離子的鹽形式存在。藥學(xué)相容的鹽可以由多種酸形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、馬來酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。這些鹽在水基或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性高于相應(yīng)的游離堿形式。
有效劑量
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括其中含有能達(dá)到預(yù)定目的之有效量的組合物。更準(zhǔn)確的說，治療有效量是指能有效防止受治療者現(xiàn)有癥狀的發(fā)展或緩解受治療者的現(xiàn)有癥狀的量。有效量的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以做到的。
對于本發(fā)明方法中使用的任何化合物，治療有效劑量最初可以根據(jù)細(xì)胞測定法確定。例如，可以在細(xì)胞和動物模型中配制劑量以獲得循環(huán)濃度，包括在細(xì)胞中測定的IC50(亦即試驗化合物對給定蛋白激酶活性產(chǎn)生一半最大抑制的濃度)。在一些情形下，適當(dāng)?shù)氖窃?-5％血清白蛋白存在下測定體外或細(xì)胞內(nèi)IC50，因為這種測定結(jié)果接近血漿蛋白對化合物的結(jié)合作用。這些資料可用來更準(zhǔn)確地測定用于人的適用劑量。進(jìn)一步地，用于全身給藥的最優(yōu)選化合物在血漿安全的水平下能有效地抑制蛋白激酶信號在完整細(xì)胞中的傳導(dǎo)。
治療有效劑量是指能夠改善患者癥狀的化合物的量。這些化合物的毒性與治療效力可以在細(xì)胞培養(yǎng)物或試驗動物中用標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法測定，例如測定最大耐受量(MTD)和ED50(產(chǎn)生50％最大相應(yīng)的有效量)。毒性與治療效果之間的劑量比作為治療指數(shù)，并且可以表示為MTD與ED50之比。優(yōu)選具有高治療指數(shù)的化合物。由這些細(xì)胞培養(yǎng)測定和動物試驗獲得的結(jié)果可用來配制系列供人使用的劑量。這些化合物的劑量優(yōu)選落在包括ED50在內(nèi)且無毒性或毒性很小的循環(huán)濃度范圍之內(nèi)。劑量可以在此范圍內(nèi)根據(jù)所用劑型和給藥途徑而變。確切的制劑、給藥途徑以及劑量可由主治醫(yī)師根據(jù)患者的狀況加以選擇。(例如，參見Fingl等，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”一書的第一章第一頁)。在治療危癥時，可能需要通過急性藥團(tuán)或輸注方式給藥接近MTD的劑量以迅速獲得反應(yīng)。
給藥量與給藥間隔可根據(jù)個體情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，以獲得足以保持激酶調(diào)制作用的活性部分的血漿水平，或最低有效濃度(MEC)。MEC將隨各化合物而變，但可以根據(jù)體外數(shù)據(jù)推算；例如使用本文所述測定法得到的抑制50-90％蛋白激酶所需的濃度。達(dá)到MEC所需的劑量取決于個體特征和給藥途徑。但可以使用HPLC測定法或生物測定法來測定血漿濃度。
給藥間隔也可以利用MEC值測定?；衔锏挠盟幏桨笐?yīng)使血漿水平在10-90％的時間內(nèi)，優(yōu)選30-90％時間內(nèi)，最優(yōu)選在50-90％的時間高于MEC，直至獲得希望的癥狀改善程度。在局部給藥或選擇性吸收的情形下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)。
組合物的施用量當(dāng)然取決于受治療的對象、治療對象的體重、疾患的嚴(yán)重程度、給藥方式以及主治醫(yī)師的判斷。
包裝
如果需要，本發(fā)明組合物可以裝在包裝物或分配器裝置內(nèi)，其中可以含有一種或多種含活性成分的單位劑型。上述包裝物可以由例如金屬或塑料箔片構(gòu)成，例如泡囊包裝物(blister pack)。包裝或分配器裝置上可以附有給藥說明。也可以制備含有本發(fā)明化合物并且在相容的藥物載體中配制而成的組合物，然后置于適當(dāng)容器內(nèi)，表明用于治療的指癥。
在一些制劑中，使用十分微小顆粒形式的本發(fā)明化合物(如通過氣流粉碎機獲得的顆粒)可能是有利的。
本發(fā)明化合物在制備藥物組合物中的用途通過下列描述加以說明。在該描述中，術(shù)語“活性化合物”表示本發(fā)明的任意一種化合物，尤其是前述任一實施例中終產(chǎn)物的化合物。
a)膠囊劑
制備膠囊時，將10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚集并共混。將混合物填充到硬明膠膠囊內(nèi)，每粒膠囊含單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。
b)片劑
片劑用下列成分制備。
重量份
活性化合物 10
乳糖190
玉米淀粉22
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸鎂3
解聚集活性化合物、乳糖和部分淀粉，并且進(jìn)行共混，然后用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒所得混合物?；旌细稍镱w粒與硬脂酸鎂和剩余淀粉?；旌衔锶缓笤趬浩瑱C中壓制，得到每片含有單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。
c)腸溶衣片
用上面(b)中所述方法制備片劑。然后采用常規(guī)方法，使用20％乙酸鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液對片劑進(jìn)行腸溶包衣。
d)栓劑
制備栓劑時，將100份重量的活性化合物摻入到1300份重量的甘油三酯栓劑基質(zhì)中，成型所得混合物制成栓劑，每粒含有治療有效量的活性成分。
如果需要，在本發(fā)明組合物中，活性化合物可以與其它相容的藥理活性成分聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與一種或多種能抑制或預(yù)防VEGF生成、減弱對VEGF的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答、阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制血管通透性過高、降低炎癥、或抑制或預(yù)防水腫形成或新血管生成的其它藥劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明化合物可以在給藥其它藥劑之前、之后給用或者同時給用，無論哪種給藥過程都是適當(dāng)?shù)?。其它藥劑包括但不限于抗水腫甾族化合物、非甾體抗炎藥、抗TNF劑、抗IL1劑、抗組胺劑、PAF-拮抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、PKC抑制劑和PI3激酶抑制劑。本發(fā)明化合物與其它藥劑之間存在加合或協(xié)同性作用。因此，這種聯(lián)合給用能抑制血管生成、細(xì)胞通透性過高和/或抑制水腫形成的物質(zhì)的給藥方法較之單獨給用任一種此類物質(zhì)的方法，能夠更大程度地減輕增殖性過度疾病、血管生成、血管通透性過高或水腫的有害作用。治療惡性病癥時，預(yù)期可以與抗增殖或細(xì)胞毒化學(xué)療法或放射療法聯(lián)合使用。
本發(fā)明還包括式I化合物作為藥物的用途。
Sro和Syk家族激酶在免疫功能的調(diào)節(jié)方面起重要作用。Scr家族目前包括Fyn，Lck，F(xiàn)gr，F(xiàn)es，Lyn，Src，Yes，Hck，和Blk。Syk家族目前認(rèn)為僅包括Zap和Syk。Janus家族激酶與生長因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，并且前炎性細(xì)胞因子通過若干受體發(fā)出信號。盡管BTK和ITK(Tec激酶家族成員)在免疫生物學(xué)中所起作用尚不完全明了，但它們能被抑制劑所調(diào)制可以證明在治療上是有益的。激酶RIP，IRAK-1，IRAK-2，NIK，IKK-1和IKK-2參與用于關(guān)鍵的前炎性細(xì)胞因子TNF和IL-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。由于式I化合物具有抑制一種或多種這些激酶的能力，因此它們可起免疫調(diào)節(jié)劑的作用，而用于維持同種移植物和治療自身免疫疾病。通過它們調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活或者增強炎癥過程的能力，這些化合物可用來治療自身免疫病。由于排斥現(xiàn)象(無論是對實體器官而言的宿主對移植物的排斥，還是對骨髓移植而言的移植物對宿主的排斥)，移植受目前可用免疫抑制劑的毒性限制，但將來會得益于具有改進(jìn)治療指數(shù)的有效藥物?；?qū)蛟囼炓炎C明了Src在破骨細(xì)胞(即決定骨吸收的細(xì)胞)的生物學(xué)中的作用。通過其調(diào)節(jié)Src的能力，式I化合物還可以用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨硬化病、Paget病、腫瘤誘發(fā)的高鈣血癥以及用于治療骨轉(zhuǎn)移。
已經(jīng)證明許多蛋白激酶為原致癌基因。染色體破損(在染色體5上ltk激酶斷裂位點處)、轉(zhuǎn)運如在帶有BCR(Philadelphia染色體)的Abl基因的轉(zhuǎn)運、在諸如c-Kit或EGFR之類物質(zhì)中的截短、或突變(如Met)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)異常的蛋白產(chǎn)生，從而將它們從原致癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虍a(chǎn)物。在其它腫瘤中，腫瘤的形成受自體分泌或外分泌配體/生長因子的相互作用推動。src家族激酶成員一般都與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，從而促進(jìn)了腫瘤形成，并且它們自身通過過度表達(dá)或突變而變?yōu)橹掳┬?。通過抑制這些蛋白的蛋白激酶活性，可以破壞該疾病進(jìn)程。血管再狹窄可能與FGF和/或PDGF-促進(jìn)的平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞增殖過程有關(guān)。為了防止這種現(xiàn)象，有效的策略是抑制FGFr或PDGFr激酶的活性。因此，能抑制正?；虍惓-kit，c-met，c-fms，src-家族成員，EGFr，erbB2，erbB4，BCR-Abl，PDGFr，F(xiàn)GFr，以及其它受體或胞質(zhì)酪氨酸激酶的式I化合物對于良性和瘤性增殖性疾病的治療可能是有價值的。
在許多病癥中(例如原發(fā)性實體瘤和轉(zhuǎn)移瘤、Kaposi肉瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、不適當(dāng)眼部新血管形成導(dǎo)致的盲癥、牛皮癬和動脈粥樣硬化)，疾病進(jìn)程依持久的血管生成而定。多肽生長因子通常由疾病組織或血管的炎性細(xì)胞產(chǎn)生，并且它們的相應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸激酶(如KDR/VEGFR-2，F(xiàn)lt-1/VEGFR-1，Tie-2/Tek和Tie)對于刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長、遷移、組織化、分化以及建立必要的新功能脈管系統(tǒng)是必需的。由于VEGF在介導(dǎo)血管通透性過高方面具有“血管滲透因子”活性，據(jù)信VEGF刺激VEGFR激酶在下列疾病的形成過程中起重要作用腫瘤腹水，腦與肺水腫，胸膜滲漏與心包滲漏，遲發(fā)型過敏反應(yīng)，創(chuàng)傷、燒傷、局部缺血、糖尿病并發(fā)癥、子宮內(nèi)膜異位、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、后心肺旁路相關(guān)性低血壓和通透性過高之后產(chǎn)生的組織水腫和器官機能障礙，以及由于不適當(dāng)新血管形成導(dǎo)致青光眼的眼水腫。除VEGF外，最近鑒定出的VEGF-C和VEGF-D，以及HIV-Tat蛋白通過刺激VEGFR激酶，也可以引起血管通透性過高反應(yīng)。Tie-2在選定群體的造血干細(xì)胞中也有表達(dá)，Tie-2可能在這些細(xì)胞的募集、粘附、調(diào)控和分化中起作用(Blood 89，4317-4326(1997))；這種Tie-2表達(dá)群體可以起著循環(huán)血管原內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用。能夠阻滯內(nèi)皮細(xì)胞特異性激酶的激酶活性的某些式I化合物因而能抑制與這些狀態(tài)有關(guān)的疾病進(jìn)展。
式I化合物或其鹽或含有治療有效量它們的藥物組合物，可用來治療良性和瘤性增殖性疾病以及免疫系統(tǒng)病癥。這些疾病包括人的自身免疫病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、I型糖尿病，多發(fā)性硬化，肉樣瘤病，炎癥性腸病，重癥肌無力和全身性紅斑狼瘡；牛皮癬，器官移植排斥(如腎臟排斥、移植物抗宿主病)，良性和瘤性增殖性疾病，人類癌癥如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌以及造血系統(tǒng)的惡性腫瘤(白細(xì)胞和淋巴瘤)，以及與不適當(dāng)?shù)难苌捎嘘P(guān)的疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病，早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜病，由年齡相關(guān)性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜性新血管形成，以及嬰兒血管瘤。此外，此類抑制劑還可用來治療與VEGF介導(dǎo)的水腫、腹水滲漏和滲出液有關(guān)的疾病，包括例如斑狀水腫、腦水腫和成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。
本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物或其鹽在制備用于治療哺乳動物，特別是人的血管通透性過高、血管生成依賴性疾病、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了治療血管通透性過高、不適當(dāng)?shù)男卵苄纬伞⒃鲋承约膊『?或免疫系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對需要的哺乳動物(尤其是人類)給藥治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明化合物體外抑制這些蛋白激酶的效力可以用下文詳細(xì)描述的方法測定。
本發(fā)明化合物的效力可以用相對于對照組試驗化合物抑制外源底物(如合成肽(Z.Songyang等，Nature.373536-539))磷酸化的量來測定。
利用桿狀病毒體系產(chǎn)生KDR酪氨酸激酶
利用從HUVEC細(xì)胞中分離得到的cDNA，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)產(chǎn)生人體KDR胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(aa789-1354)的編碼序列。在該蛋白的N-末端也導(dǎo)入poly-His6序列。將此片斷在Xba1和Not1位點克隆入轉(zhuǎn)染載體pVL1393內(nèi)。利用BaculoGold轉(zhuǎn)染試劑(PharMingen)通過共轉(zhuǎn)染生成重組桿狀病毒(BV)。噬斑純化重組BV并通過Western分析法鑒定。對于蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，在SF-900-II培養(yǎng)基中以2×106/ml培養(yǎng)SF-9細(xì)胞，并以0.5噬斑形成單位/細(xì)胞(MOI)進(jìn)行感染。感染后48小時收獲細(xì)胞。
KDR的純化
向得自1L細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞沉淀物中加入50ml曲通X-100裂解緩沖液(20mM Tris，pH8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％曲通X-100，1mM PMSF，10μg/ml抑蛋白酶肽，1μg/ml亮抑酶肽)，裂解表達(dá)(His)6KDR(aa 789-1354)的SF-9細(xì)胞。4℃下在Sorval SS-34轉(zhuǎn)子中以19,000rpm離心裂解物。將細(xì)胞裂解物上于5ml NiCl2螯合sepharose柱上，該柱用50M HEPES，pH 7.5，0.3M NaCl預(yù)平衡過。KDR用含有0.25M咪唑的相同緩沖液洗脫。利用SDS-PAGE和用于測量激酶活性的ELISA測定法分析柱餾分。將純化KDR轉(zhuǎn)換到25mM HEPES，pH7.5，25mM NaCl，5mM DTT緩沖液內(nèi)，-80℃貯存。
人體Tie-2激酶的產(chǎn)生與純化
利用從人體胎盤中分離得到的cDNA作為模板，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)產(chǎn)生人體Tie-2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(aa775-1124)的編碼序列。在N-末端導(dǎo)入poly-His6序列并將此構(gòu)建物在Xba1和Not1位點克隆入轉(zhuǎn)染載體pVL1939內(nèi)。利用BaculoGold轉(zhuǎn)染試劑(PharMingen)通過共轉(zhuǎn)染生成重組BV。噬斑純化重組BV并通過Western分析法鑒定。對于蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，在SF-900-II培養(yǎng)基中以2×106/ml培養(yǎng)SF-9昆蟲細(xì)胞，并以0.5 MOI進(jìn)行感染。篩選試驗中使用的His標(biāo)記激酶的純化類似于KDR所述。
人體Flt-1酪氨酸激酶的產(chǎn)生與純化
使用桿狀病毒表達(dá)載體pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles，CA)。將核苷酸序列編碼的poly-His6置于編碼人體Flt-1完整胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸786-1338)的核苷酸區(qū)域的5′上。編碼激酶結(jié)構(gòu)域的核苷酸序列利用從HUVEC細(xì)胞中分離得到的cDNA文庫通過PCR產(chǎn)生。組氨酸殘基使得這種蛋白能夠按照與KDR和ZAP70所述類似的方式進(jìn)行親和純化。SF-9昆蟲細(xì)胞以0.5感染復(fù)數(shù)感染，并且在感染后48小時后收獲。
EGFR酪氨酸激來源
EGFR購自Sigma(Cat#E-3641；500單位/50μl)，EGF配體由Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)提供。
ZAP70的表達(dá)
使用的桿狀病毒表達(dá)載體為pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。將編碼氨基酸M(H)6 LVPR9S的核苷酸序列置于編碼完整ZAP70(氨基酸1-619)區(qū)域的5′上。編碼ZAP70編碼區(qū)域的核苷酸序列利用從Jurkat無限增殖化T-細(xì)胞中分離得到的cDNA文庫通過PCR產(chǎn)生。組氨酸殘基使得這種蛋白能夠進(jìn)行親和純化(參見下文)。LVPR9S橋構(gòu)成了用于凝血酶引起的蛋白酶解切割的識別序列，從而能夠從該酶上移去親和標(biāo)記。以0.5的感染復(fù)數(shù)感染SF-9昆蟲細(xì)胞，并在感染后24小時收獲。
ZAP70的提取與純化
將SF-9細(xì)胞在緩沖液中裂解，所述緩沖液的組成為20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％曲通X-100，1mM PMSF，1μg/ml亮抑蛋白酶肽，10μg/ml抑蛋白酶肽和1mM原釩酸鈉。將可溶性的裂解物上于螯合的瓊脂糖凝膠HiTrap柱(Pharmacia)，該柱預(yù)先用50mMHEPES，pH7.5，0.3M NaCl平衡。用250mM咪唑洗脫融合蛋白。酶貯藏在含有50mM HEPES，pH 7.5，50mM NaCl和5mM DTT的緩沖液中。
Lck來源
Lck或Lck的截短形式可以商購得到(例如，購自UpstateBioteehnology公司(Saranac Lake，N.Y.)和Santa Cruz Biotechnology公司(Santa Cruz，Ca.))，或利用常規(guī)方法精制已知的天然或重組源得到。
PTKs的酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)
酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)用來檢測和測量酪氨酸激酶活性的存在。ELISA可以按照已知的方法進(jìn)行，例如參見Voller等，1980，“酶聯(lián)免疫吸附測定”(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)，見Rose和Friedman編著的《臨床免疫學(xué)手冊》(Manual of ClinicalImmunology)，第2版，pp 359-371，Am. Soc.of Microbiology，Washington，D.C.
修改所公開方法以用于測定特異性PTK的活性。例如，下面提供了進(jìn)行ELISA試驗的優(yōu)選方案。對于受體PTK家族的其它成員以及非受體酪氨酸激酶，為測定化合物的活性而對這些方案所作的修改是本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠做到的。為了測定抑制劑的選擇性，在測定中以大約兩倍于表觀Km的濃度使用通用PTK底物(如poly(Glu4 Tyr)的無規(guī)共聚物，20,000-50,000MW)和ATP(通常為5μM)。
下述步驟用來測定本發(fā)明化合物對KDR，F(xiàn)lt-1，F(xiàn)lt-4/VEGFR-3，Tie-2，EGFR和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制作用。
緩沖液和溶液
PGT∶Poly(Glu，Tyr)4∶1
貯藏粉末(-20℃)。將粉末溶于磷酸緩沖鹽溶液(PBS)，形成50mg/ml溶液。取1ml等分液-20℃貯藏。當(dāng)制備平板時在Gibco PBS中稀釋成250μg/ml。
反應(yīng)緩沖液100mM Hepes，20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT，0.02％BSA，200μM NaVO4，pH 7.10
ATP100mM貯藏等分液(-20℃)。在水中稀釋至20μM.
洗滌緩沖液含0.1％吐溫20的PBS
抗體稀釋緩沖液0.1％牛血清白蛋白/PBS
TMB底物臨用前以9∶1混合TMB底物與過氧化物溶液，或者使用得自Neogen的K-Blue底物
終止溶液1M磷酸
步驟
1.板的制備
用PBS稀釋PGT貯存液(50mg/ml，冷藏)至250μg/ml。在Corning改進(jìn)的平底高親和性ELISA板(Corning#25805-96)的每孔內(nèi)各加入125μl。向空白孔內(nèi)加入125μl PBS。用密封帶覆蓋，37℃孵育過夜。用250μl洗滌緩沖液洗滌1x，在37℃干燥恒溫箱中干燥約2小時。將涂布板在密封袋中4℃貯存?zhèn)溆谩?br> 2.酪氨酸激酶反應(yīng)
-制備抑制劑溶液，4x濃度(20％DMSO/水).
-制備反應(yīng)緩沖液
-制備酶溶液，使所需單位處于50μl中，對于例如KDR在反應(yīng)時補償至1ng/μl，每孔總量達(dá)到50ng。冰上貯存.
-利用水由100mM貯存液制備4x ATP，達(dá)到20μM。冰上貯存
-每孔加50μl酶溶液(依據(jù)激酶的特異性活性，典型的為5-50ng酶/孔)
-加2μl 4x抑制劑
-加25μl 4x ATP用于抑制劑測定
-室溫溫育10分鐘
-每孔加50μl 0.05N HCl終止反應(yīng)
-洗滌板
**反應(yīng)的最終濃度5μM ATP，5％DMSO
3.抗體結(jié)合
-通過2步稀釋(100x，然后200x)，將1mg/ml PY20-HPP(Pierce)抗體(磷酸酪氨酸抗體)的等分液在0.1 BSA/PBS中稀釋至50ng/ml-每孔加100μl Ab。室溫溫育1小時。4℃溫育1小時.
-洗滌板4x
4.顯色反應(yīng)
-制備TMB底物，每孔加100μl
-在650nm處監(jiān)測OD，直至達(dá)到0.6
-用1M磷酸終止。在平板讀取儀上搖動.
-隨即讀取450nm處的OD.
最優(yōu)溫育時間與酶反應(yīng)條件隨酶制劑變化不大，并且對于每一批都通過實驗測定。對于Lck，所用反應(yīng)緩沖液為100mM MOPSO，pH6.5，4mM MnCl2，20mM MgCl2，5mM DTT，0.2％BSA，200mM NaVO4，在類似的測定條件下進(jìn)行。
在治療與已被鑒定(包括本文未提及的那些)和仍未鑒定的蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病方面(其中所述激酶受式I化合物抑制)，式I化合物可能具有治療效用。本文例舉的所有化合物小于等于50mM的濃度下都能顯著抑制KDR激酶。一些本發(fā)明化合物在小于等于50mM的濃度下還能顯著抑制其它PTKs如lck。
Cdc2/細(xì)胞周期蛋白B來源
人重組酶和測定緩沖液可以商購得到(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)或利用常規(guī)方法精制已知的天然或重組源得到。
Cdc2/細(xì)胞周期蛋白B測定
所用方法由購買的試劑提供，并且變化很小。簡單地說，反應(yīng)是在由50mM Trips pH 7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％ DMSO和10mM MgCl2的緩沖液(市售緩沖液)中進(jìn)行，其中所述緩沖液中還補加有新鮮300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml組蛋白型IIIss終濃度。含有酶單位的反應(yīng)體積為80μL，在有或無抑制劑存在下25℃反應(yīng)20分鐘。加入120μl 10％乙酸終止反應(yīng)。通過將混合物點樣到磷酸纖維素濾紙上，接著用75mM磷酸洗滌三次，每次5分鐘，使未摻入的標(biāo)記物與底物分離開。在液體閃爍劑持續(xù)用β計數(shù)器計數(shù)測定。
某些本發(fā)明化合物在低于50μM的濃度下能顯著抑制cdc2。
PKC激酶來源
催化亞單位PKC可商購得到(Calbiochem)。
PKC激酶測定
按照公開方法(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.Bicochemical and BiophysicalResearch Communication 3166，1220-1227(1990))，使用放射性激酶測定法。簡短地說，所有反應(yīng)均在含如下組成的激酶緩沖液中進(jìn)行50mM Tris-HCl pH7.5，10mM MgCl2，2mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，8μM肽，5％DMSO和33P ATP(8Ci/mM)。在反應(yīng)器中化合物與酶混合，加入ATP和底物混合物引發(fā)反應(yīng)。在加入10μL終止緩沖液(5mMATP/75mM磷酸)終止反應(yīng)之后，取部分混合物點樣到磷酸纖維素濾紙上。斑點樣品在室溫下用75mM磷酸洗滌三次，計5-15分鐘。利用液閃計數(shù)法測量放射性標(biāo)記物的摻入量。
Erk2酶來源
重組鼠酶和測定緩沖液可以商購得到(New England Biolabs，Beverly MA.USA)或者用常規(guī)方法精制已知的天然或重組源獲得。
Erk2酶測定
簡短地講，反應(yīng)是在供應(yīng)商推薦的條件下在由50mM Tris pH 7.5，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij，5％DMSO和10mM MgCl2組成的緩沖液(市售緩沖液)中進(jìn)行，其中上述緩沖液中補加有新鮮100μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓鞘堿性蛋白。反應(yīng)體積和測定摻入放射性的方法如PKC測定法所述(參見上文)。
T-細(xì)胞激活的體外模型
在用促細(xì)胞分裂劑和抗原活化后，T-細(xì)胞被誘導(dǎo)分泌IL-2(即一種支持其后續(xù)增生期的生長因子)。因此，人們可以測量初級T-細(xì)胞或作為T-細(xì)胞激活替代物的適當(dāng)T-細(xì)胞系產(chǎn)生的IL-2或細(xì)胞增生。這兩種測定方法在文獻(xiàn)中已有充分描述，并且其參數(shù)也被充分引證(Current Protocols in Immunology，Vol.2，7.10.1-7.11.2)。
簡單地說，通過與同種異體刺激器細(xì)胞協(xié)同培養(yǎng)可以激活T-細(xì)胞，這是一種稱為單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)的方法。按照生產(chǎn)商的說明，通過Ficoll-Hypaque梯度法(Pharmacia)純化效應(yīng)器和刺激器外周血單核細(xì)胞。通過用絲裂霉素C(Sigma)或γ-射線輻射處理，經(jīng)有絲分裂方式滅活刺激器細(xì)胞。將效應(yīng)器和刺激器細(xì)胞按照2∶1的比率，在有或無試驗化合物存在下協(xié)同培養(yǎng)。通常是將105個效應(yīng)器與5×104個刺激器混合，并平鋪(200μl體積)在U型底微量滴定板內(nèi)(CostarScientific)。在補加有熱滅活胎牛血清(Hyclone Laboratories)或加有自男性供血者收集到的人AB血清、5×105M 2-巰基乙醇和0.5％DMSO的RPMI 1640中培養(yǎng)細(xì)胞。收獲(一般為三天)前一天，用0.5μCi 3H胸腺嘧啶核苷(Amersham)脈沖培養(yǎng)物。收獲培養(yǎng)物(Betaplate收獲儀，Wallac)，用液閃技術(shù)(Betaplate，Wallac)評價同位素的吸收。
通過測量IL-2的產(chǎn)生，可以使用相同的培養(yǎng)基體系來評價T-細(xì)胞活化情況。按照生產(chǎn)商的指示，在培養(yǎng)開始后18-24小時，移去上清液并通過ELISA(R和D系統(tǒng))測量IL-2的濃度。
T-細(xì)胞活化的體內(nèi)模型
在用于直接測量T-細(xì)胞活化作用或已證明T-細(xì)胞為效應(yīng)器的已知動物模型中測試本發(fā)明化合物的體內(nèi)效力。通過連接T-細(xì)胞受體的恒定部分與單克隆CD3抗體(Ab)可以體內(nèi)激活T-細(xì)胞。在此模型中，在放血前2小時對BALB/c小鼠腹膜內(nèi)給予10μg抗CD3 Ab。在給用抗CD3Ab前一小時，用單劑量化合物預(yù)處理接受試驗藥物的動物。通過ELISA測量促炎性細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(它們?yōu)門-細(xì)胞活化指示劑)的血清水平。類似的模型是體內(nèi)使用用特異性抗原如匙孔戚血藍(lán)蛋白(KLH)引發(fā)的T-細(xì)胞，接著用相同抗原對淋巴結(jié)細(xì)胞排出液進(jìn)行二次體外激發(fā)。如前所述，測量細(xì)胞因子的產(chǎn)生可用來評定培養(yǎng)細(xì)胞的激活狀態(tài)。簡單地說，在第0天，皮下給用100μg在弗氏完全佐劑(CFA)中的乳化KLH免疫C57BL/6小鼠。在免疫前1天用化合物預(yù)處理動物，隨后在免疫后的第一天、第二天和第三天繼續(xù)處理。在第四天收獲淋巴結(jié)排出液，并在細(xì)胞在組織培養(yǎng)基(RPMI 1640，其中補加有熱滅活胎牛血清(Hyclone Laboratories)、5×10-5M 2-巰基乙醇和0.5％DMSO)中培養(yǎng)它們的細(xì)胞(每毫升5×106個細(xì)胞)，共計培養(yǎng)24和28小時。然后取培養(yǎng)上清液，利用ELISA評價自分泌T-細(xì)胞生長因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)和/或IFN-γ的水平。
也可以在人類疾病的動物模型中測試先導(dǎo)化合物。這些可以用實驗性自體免疫性腦脊髓性炎(EAE)和膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(CIA)舉例說明。已經(jīng)在大鼠和小鼠中建立了模擬人多發(fā)性硬化癥方面的EAE模型(綜述于FASEB J.52560-2566，1991；小鼠模型Lab.Invest.4(3)278，1981；嚙齒動物模型；J.Immunol 146(4)1163-8，1991)。簡言之，用髓鞘堿性蛋白(MBP)或其神經(jīng)原肽衍生物和CFA的乳液免疫小鼠和大鼠。急性疾病可通過加入細(xì)菌毒素如百日咳桿菌誘發(fā)。通過過繼轉(zhuǎn)移MBP/肽免疫動物的T-細(xì)胞誘導(dǎo)疾病的復(fù)發(fā)/減輕。
用II型膠原免疫DBA/1小鼠，可誘導(dǎo)產(chǎn)生CIA(J.Immunol142(7)2237-2243)。早在在抗原激發(fā)后的10天內(nèi)，小鼠就表現(xiàn)出關(guān)節(jié)炎癥狀，并且可以在免疫后長達(dá)19天內(nèi)給以評分。在EAE和CIA兩種模型中，化合物可以預(yù)防性給予或者在疾病發(fā)作時給予。有效的藥物應(yīng)當(dāng)能延遲疾病發(fā)作或減弱疾病的嚴(yán)重程度和/或降低發(fā)病率。
某些能抑制一種或多種血管原性受體PTK，和/或蛋白激酶如參與介導(dǎo)炎性應(yīng)答的lck的本發(fā)明化合物，在這些模型中可以緩解關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性和降低其發(fā)病率。
本發(fā)明化合物還可以用下述小鼠同種異體移植模型測試皮膚移植模型(Ann.Rev.Immunol.，10333-58，1992；Transplantation57(12)1701-17D6，1994)或心臟移植模型(Am.J.Anat.113273，1963)。簡單地說，將等同厚度(full thickness)的皮膚移植物自C57BL/6小鼠移植到BALB/c小鼠上。自第6天起每天檢查移植物，收集排斥的證據(jù)。在小鼠新生兒心臟移植模型中，將新生C57BL/6小鼠的心臟異位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓內(nèi)。移植后4-7天心臟開始跳動，利用解剖顯微鏡觀察跳動終止從而可以目測排斥反應(yīng)。
細(xì)胞受體PTK測定法
下述細(xì)胞測定法用來測定本發(fā)明不同化合物對KDR/VEGFR2的活性水平與效力。對于其它酪氨酸激酶，采用特異性配體刺激的類似受體PTK測定可應(yīng)用本領(lǐng)域公知的技術(shù)以相同的方式表示。
利用Western印跡測定人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中VEGF誘導(dǎo)的KDR的磷酸化作用
1.HUVEC細(xì)胞(由混合供血者提供)購自Clonetics(San Diego，CA)，并且按照生產(chǎn)商的說明進(jìn)行培養(yǎng)。只有早期的細(xì)胞傳代(3-8)用于該測定。細(xì)胞的培養(yǎng)使用EBM完全培養(yǎng)基(Clonetics)在100mm平皿中(用于組織培養(yǎng)的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England)進(jìn)行。
2.為評價化合物的抑制活性，將細(xì)胞用胰蛋白酶消化，并且接種到6-孔多酶系統(tǒng)板(cluster plates)(Costar；Cambridge，MA)，每孔0.5-1.0×105個細(xì)胞。
3.接種后3-4天，板大約90-100％匯合。移去所有孔內(nèi)的培養(yǎng)基，細(xì)胞用5-10ml PBS沖洗，并用5ml無補加物的EBM基礎(chǔ)培養(yǎng)基(即血清饑餓培養(yǎng)基)孵育18-24小時小鼠。
4.向細(xì)胞中加入連續(xù)稀釋的抑制劑在1ml EBM培養(yǎng)基中的溶液(25μM，5μM，或1μM終濃度)，37℃孵育1小時。然后向所有孔內(nèi)加入處于2ml EBM培養(yǎng)基中的人重組VEGF165(R & D體系)，最濃度為50ng/ml，并于37℃孵育10分鐘。使用未處理或只用VEGF處理的對照細(xì)胞來評價本底磷酸化和VEGF誘發(fā)的磷酸化
然后用5-10ml含1mM原釩酸鈉(Sigma)的冰冷PBS洗滌所有孔，裂解細(xì)胞并刮到含有蛋白酶抑制劑(PMSF 1mM，抑蛋白酶肽1μg/ml，抑胃酶肽1μg/ml，亮抑酶肽1μg/ml，釩酸鈉1mM，氟化鈉1mM)和1μg/mlDnase的200μl RIPA緩沖液內(nèi)(50mM Tris-HCl)pH7，150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脫氧膽酸鈉(所有化學(xué)品均購自Sigma化學(xué)公司，StLouis，MO)。以14,000rpm旋轉(zhuǎn)裂解物以除去核質(zhì)。
然后取等同量蛋白加冷(-20℃)乙醇(2倍體積)沉淀最少1小時，或者最多過夜。將沉淀物再懸浮于含有5％-巰基乙醇(BioRad；Hercules，CA)的Laemli樣品緩沖液，沸騰5分鐘。蛋白質(zhì)通過聚丙烯酰胺凝膠電泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)分離，并利用Novex體系轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上。在用牛血清白蛋白(3％)封閉后，蛋白在4℃用抗KDR多克隆抗體(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或用抗磷酸酪氨酸單克隆抗體(4G10，Upstate Biotechnology，LakePlacid，NY)探測過夜。在洗滌并與辣根過氧化物酶交聯(lián)的綿羊抗兔或綿羊抗小鼠IgG的F(ab)2片斷一同溫育1小時之后，利用發(fā)射化學(xué)熒光(ECL)體系(Amersham Life Sciences，Arlington Height，IL)目測檢驗譜帶。本發(fā)明的某些實施例化合物在低于50μM的濃度下能顯著抑制細(xì)胞VEGF誘導(dǎo)的KDR酪氨酸激酶的磷酸化作用。
體內(nèi)子宮水腫模型
本試驗測定化合物抑制雌激素刺激后前數(shù)小時小鼠子宮重量急劇增加的能力。人們知道這種子宮重量的早期增加是由于子宮血管通透性升高引起水腫造成的。Cullinan-Bove和Koos(Endocrinology(1993)，133829-837)證實了這種雌激素刺激的子宮水腫與VEGF mRNA在子宮中的表達(dá)增加有著密切的時間關(guān)系。這些結(jié)果已經(jīng)通過使用能顯著降低雌激素刺激后子宮重量急劇增加的抗VEGF的中和單克隆抗體證實(WO 97/42187)。因此，該體系可用作體內(nèi)抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及相關(guān)的通透性過高和水腫的模型。材料所有激素均購自Sigma(St.Louis，MO)或Cal Biochem(LaJolla，CA)，為凍干粉劑，并且可以按照生產(chǎn)商指示制備。賦形劑組分(DMSO，Cremaphor EL)購自Sigma(St.Louis，MO)。小鼠(Balb/c，8-12周齡)購自Taconic(Germantown，NY)，并且按照學(xué)會Animal Care and Use Committee的指南置于無病原體動物設(shè)施內(nèi)。
方法
第1天對Balb/c小鼠腹膜內(nèi)(i.p.)注射15單位孕馬促性腺激素(PMSG)。
第3天對小鼠i.p.給藥15單位人絨毛膜促性腺激素(hCG)。
第4天將小鼠隨即分成數(shù)組，每組5-10只。根據(jù)溶解性和賦形劑選擇i.p.，靜脈內(nèi)(i.v.)或口服(p.o.)途徑給藥試驗化合物，劑量1-100mg/kg。賦形劑對照組只給用賦形劑，并且留下兩組不處理。
30分鐘后，對試驗組、賦形劑組和1組未處理組i.p.注射17-雌二醇(500μg/kg)。2-3小時后，通過吸入CO2處死動物。沿中線切開，分離各自的子宮并通過在子宮頸的正下方和子宮與輸卵管的接合處切除取出。仔細(xì)去除脂肪與結(jié)締組織，在稱重(濕重)之前勿破壞子宮的完整性。用裝有水的1升玻璃瓶碾壓置于兩張濾紙之間的子宮，吸干除去液體。在吸干后稱重子宮(吸干后重量)。濕重與吸干后重量之間的差額被認(rèn)為是子宮的液體含量。將處理組的平均液體含量與未處理組或賦形劑處理組加以比較。利用Student檢驗測定顯著性。應(yīng)用未刺激對照組監(jiān)測雌二醇反應(yīng)。
結(jié)果表明，采用不同的途徑全身性給藥，本發(fā)明的某些化合物能夠抑制水腫的形成。
作為血管原性受體酪氨酸激酶抑制劑的某些本發(fā)明化合物在新血管形成的Matrigel移植模型中還表現(xiàn)出活性。Matrigel新血管形成模型涉及皮下移植的透明“斑狀”胞外基質(zhì)中新血管的形成，其形成是由前血管原性受體產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞的存在誘發(fā)的(例如，參見Passaniti，A.，等，Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec.(1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995，63(5)，694-701；Vasc.Biol.(1995)，15(11)，1857-6)。該模型優(yōu)選試驗超過3-4天，并且最后在除去移植物之后目測評價/成像評價新血管形成、進(jìn)行鏡檢微血管密度測定以及測定血紅蛋白數(shù)量(Drabkin法)，并且與抑制劑未處理動物對照組加以比較。此模型還可以使用bFGF或HGF作為刺激物。
能夠抑制一種或多種致癌基因性、原致癌基因性、或增殖性有關(guān)蛋白激酶，或血管原性受體PTK的某些本發(fā)明化合物還能抑制小鼠中原發(fā)性鼠、大鼠或人體異種皮移植腫瘤的生長，或者在鼠模型中能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
實施方案
本發(fā)明化合物的母核結(jié)構(gòu)經(jīng)過堿催化醇醛縮合、接著進(jìn)行消去反應(yīng)合成而得。
路線I.共有母核結(jié)構(gòu)的通用合成法.
另一方面，本發(fā)明化合物的母核結(jié)構(gòu)還可以通過路線II中所示的Wadsworth-Emmons反應(yīng)合成。
路線II.共有母核結(jié)構(gòu)的通用合成法
I.(吡咯-2-基)亞甲基 苯并噻嗪酮類(XI)
下列(吡咯-2-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(實施例1-25)按照路線I和/或II合成得到。
實施例1(Z)-2[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
向2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.60g，4mmol)與吡咯-2-甲醛(0.49g，5.2mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)(以下簡稱“DMF”)中的溶液內(nèi)加入甲醇鈉(0.28g，5.2mmol)?；旌衔镉?20℃加熱6.5小時，然后冷卻并傾入水(60ml)中。過濾收集沉淀物，用水洗滌。將沉淀物溶于乙酸乙酯，濾除黑色不溶殘渣。濃縮濾液，爾后通過硅膠柱層析，使用100％二氯甲烷-(100∶1)二氯甲烷∶乙醇梯度液作為流動相。首先洗脫出的產(chǎn)物為(E)-異構(gòu)體。
實施例12(Z)-7-氨基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
攪拌下，向(Z)-7-硝基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(實施例5)(0.43g，1.5mmol)與水合肼(98％)(0.8ml)在乙醇(20ml)中的混合物內(nèi)分批加入催化量阮氏鎳。加熱回流反應(yīng)混合物5.5小時，然后過濾并且真空除去溶劑。產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用(98∶2)-(95∶5)甲苯∶乙醇梯度液作為流動相。
實施例132-[(4，5-二甲基吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
向2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.36g，2.19mmol)與甲醇鈉(0.118g，2.19mmol)在無水DMF(2ml)中的溶液內(nèi)加入4，5-二甲基吡咯-2-甲醛(0.27g，2.19mmol)。120℃加熱混合物48小時，然后冷卻并傾入冰水(50ml)內(nèi)。過濾收集沉淀物，水洗，之后溶于乙醇。濾除黑色不溶殘渣，然后減壓濃縮至干。產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，使用(98∶2)二氯甲烷∶甲醇作為流動相。
實施例17(Z)-2-{[1-(4-羥基丁基)吡咯-2-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
向2-二乙基膦?；?2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.30g，1.0mmol)與1-(4-羥基丁基)吡咯-2-甲醛(0.17g，1.0mmol)在甲醇(4ml)中的溶液內(nèi)加入甲醇鈉(0.07g，1.3mmol)。室溫攪拌混合物48小時。過濾收集沉淀物，用冰冷甲醇洗滌。收率0.31g(41％)。
實施例242-{[1-(N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基)吡咯-2-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
100℃加熱2-{[1-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(實施例21)(0.20g，0.6mmol)與3-二甲氨基丙胺(1.5ml)的混合物1小時。冷卻后，加入乙醇(5ml)，攪拌混合物并且濾出沉淀物，用乙醇洗滌。收率0.21g。
表1中列出了已經(jīng)合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XI的其它化合物。實施例1-11和14-16的合成如實施例1所述，使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的吡咯-2-甲醛完成。實施例12需要附加的氫化步驟(見上所述)。實施例13中的反應(yīng)條件與實施例1略有不同，而且在上文中也已經(jīng)作了闡述。實施例17-21的合成如實施例17所述使用適當(dāng)取代的吡咯-2-甲醛完成。實施例23-25由實施例21化合物與實施例24中描述的適當(dāng)胺制得。表2中列出了表1化合物的物理數(shù)據(jù)。
表1合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XI的化合物實施例環(huán)A上的取代 基環(huán)B上的取代 基 色譜流動相 ％收率(E)-異構(gòu)體 ％收率(Z)-異構(gòu)體1 無 無100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH 痕量492 7-OCH3 無100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH14303 6-OCF3 無100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH5334 7-CH3 無100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH5425 7-NO2 無100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH4406 7-Cl 無100％ CH2Cl2-(100∶1)460 CH2Cl2∶EtOH7 6-Cl 無 100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH5428 6-CH3 無 100％ CH2Cl2-(100∶1) CH2Cl2∶EtOH6249 7-OH 無 100％ CH2Cl2-(100∶1)CH2Cl2∶EtOH12310無5-CH3(7∶3)甲苯∶乙酸乙酯36211無3，5-二甲基(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯31012 7-NH2 無(98∶2)-(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯 不適用6713無4，5-二甲基(98∶2) CH2Cl2∶CH3OH9％，異構(gòu)體混合物9％，異構(gòu)體混合物14無4-乙基-3，5-二甲基(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯40％，異構(gòu)體混合物40％，異構(gòu)體混合物15無4-乙氧基羰基-3，5-二甲基(9∶1)-(8∶2)己烷∶乙酸乙酯113216無1-甲基NA-8817無1-(4-羥基丁基)NA-4118無1-(2-羥基乙NA-81基)19無1-(3-二甲氨基丙基)NA-7120無4-溴NA-9221無1-乙氧基羰基甲基NA-4822 (鉀鹽)無1-羧甲基NA-8523無1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基NA-8824無1-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵑A-9125無1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]NA-52
表2合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XI的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例 Mp. (℃) 元素分析 碳 氫 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值 1 (E)-異構(gòu)體 NA NA NA NA NA NA NA 1 (Z)-異構(gòu)體 248-50 64.44 64.59 4.16 4.22 11.56 11.48 2 (E)-異構(gòu)體 190-2 61.75 61.52 4.44 4.48 10.29 10.13 2 (Z)-并構(gòu)體 258-60 61.75 62.02 4.44 4.48 10.29 10.04 3 (E)-異構(gòu)體 207-9 54.19 54.13 2.92 3.19 9.03 8.97 3 (Z)-異構(gòu)體 272-3 54.19 54.61 2.92 3.11 9.03 8.86 4 (E)-異構(gòu)體 211-2 65.60 65.30 4.72 4.43 10.93 10.82 4 (Z)-異構(gòu)體 248-9 65.60 65.68 4.72 4.80 10.93 10.86 5 (E)-異構(gòu)體 258-60 54.35 54.37 3.16 3.37 14.63 14.78 5 (Z)-異構(gòu)體 330-40 54.35 54.43 3.16 3.56 14.63 14.67 6 (E)-異構(gòu)體 243-6 NA NA NA NA NA NA 6 (Z)-異構(gòu)體 244-5 56.42 56.47 3.28 3.13 10.12 9.92 7 (E)-異構(gòu)體 235-8 NA NA NA NA NA NA 7 (Z)-并構(gòu)體 283-5 56.42 56.70 3.28 3.64 10.12 9.82 8 (E)-異構(gòu)體 220-2 NA NA NA NA NA NA 8 (Z)-異構(gòu)體 275-7 65.60 65.97 4.72 4.72 10.93 10.65 9 (E)-異構(gòu)體 220-3 NA NA NA NA NA NA 9 (Z)-異構(gòu)體 247-9 60.45 60.17 3.90 3.88 10.85 10.51 10 (E)-異構(gòu)體 211-13 65.60 65.46 4.72 4.44 10.93 10.48 10 (Z)-異構(gòu)體 226-8 65.60 66.02 4.72 4.92 10.93 10.72 11 (E)-異構(gòu)體 210-15 66.64 66.23 5.22 4.90 10.36 10.29 11 (Z)-異構(gòu)體 218-20 66.64 67.09 5.22 5.17 10.36 10.19 12 (Z)-異構(gòu)體 (0.2EtOH) 225-30 60.39 60.41 4.61 4.58 15.76 15.75 13 異構(gòu)體混合物(0.1甲苯) 246-48 67.45 67.01 5.34 5.04 10.02 9.80 14 異構(gòu)體混合物 170- 184 68.43 68.58 6.08 6.10 9.39 9.50 15 (E)-異構(gòu)體 221-3 63.14 63.16 5.30 5.27 8.18 8.14 15 (Z)-異構(gòu)體 230-2 63.14 63.17 5.30 5.27 8.18 8.14 16 (Z)-異構(gòu)體 222-4 65.60 65.69 4.72 4.60 10.93 10.93 17 (Z)-異構(gòu)體 140-5 64.94 65.12 5.77 5.47 8.91 8.84 18 (Z)-異構(gòu)體 182 62.92 62.78 4.93 5.23 9.78 9.76 19 (Z)-異構(gòu)體 139-41 66.03 65.94 6.46 6.21 12.83 12.75 20 (Z)-異構(gòu)體 ＞340 48.61 48.80 2.82 2.64 8.72 8.64 21 (Z)-異構(gòu)體 195-7 62.18 62.23 4.91 4.95 8.53 8.48 22 (Z)-異構(gòu)體 (1H2O)1 225-7 50.55 50.92 3.68 3.66 7.86 7.86 23 (Z)-異構(gòu)體 245-8 61.15 61.06 5.86 5.90 13.58 13.35 24 (Z)-異構(gòu)體 229-30 62.48 62.42 6.29 6.34 14.57 14.34 25 (Z)-異構(gòu)體 237-9 62.81 62.43 5.80 5.82 14.65 14.38
1)元素分析中分子量計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
II.(吲哚-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XII)
下列(吲哚-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(實施例26-122)按照流程I和/或II所述合成得到。
實施例26(Z)-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
加熱回流2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.65g，10mmol)與吲哚-3-甲醛(1.45g，10mmol)的吡啶(30ml)溶液5天。真空除去溶劑，向殘留物中加入乙醇(20ml)，濾出固體物。將該固體物在乙醇(20ml)中沸騰，趁熱過濾得到一黃色固體物。
實施例282-[(吲哚-3-基)亞甲基]-7-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮
向7-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.72g，4.0mmol)和吲哚-3-甲醛(0.88g，6.0mmol)在無水DMF(4ml)中的溶液內(nèi)一次性加入0.28g(5.2mmol)甲醇鈉。140℃加熱混合物48小時，冷卻，然后傾入水中(60ml)。過濾收集沉淀物，用水洗滌。殘留物爾后與甲苯(100ml)一同回流，熱過濾得到一黃色固體物，進(jìn)而使用(100∶1)-(100∶20)甲醇∶乙醇梯度液作為流動相進(jìn)行硅膠色譜純化。
實施例39(鹽)2-{[1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)吲哚-3-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮甲磺酸鹽
向2-{[1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)吲哚-3-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(實施例36)(0.5g，1.3mmol)的無水二氯甲烷(40ml)懸浮液內(nèi)加入甲磺酸(0.127g，1.3mmol)?；旌衔锸覝財嚢柽^夜，過濾收集析出的固體物，用二氯甲烷和乙醚洗滌，然后在氮氣氛中干燥，從而得到產(chǎn)物。
實施例407-羥基-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
向7-羥基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.91g，5mmol)和吲哚-3-甲醛(1.09g，7.5mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液內(nèi)一次性加入0.54g(10mmol)甲醇鈉。140℃加熱混合物48小時，之后冷卻，倒入水中(60ml)。過濾收集固體物。濾液用10％鹽酸酸化至pH＝2，過濾收集析出的固體物。合并兩批沉淀物，與甲苯一同沸騰，熱過濾得到一固體物，后者再利用(9∶1)-(8∶2)正己烷∶乙醇梯度液作為流動相進(jìn)行硅膠色譜純化。
實施例417-氨基-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
攪拌下，向7-硝基-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(參見實施例31)(0.39g，1.16mmol)和水合肼(98％)(0.60ml)在乙醇(16ml)中的混合物內(nèi)分批加入催化量阮氏鎳。回流反應(yīng)混合物5小時，然后趁熱過濾。將固體殘渣與乙醇(100ml)一同沸騰，然后趁熱過濾。合并濾液、真空蒸發(fā)至干，進(jìn)而使用(9∶1)-(8∶2)二氯甲烷∶乙醇梯度液作為流動相進(jìn)行硅膠層析，從而得到0.17g(35％)產(chǎn)物。
實施例421-{3-氧代-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-7-基}-3-叔丁基脲的合成
室溫攪拌7-氨基-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(參見實施例38)(0.17g，0.55mmol)和異氰酸叔丁酯(0.17g，1.75mmol)在無水DMF(1ml)中的混合物4天。將反應(yīng)物傾入水(25ml)內(nèi)，過濾收集沉淀固體。沉淀物通過硅膠層析純化，使用(9∶1)-(4∶6)甲苯∶乙酸乙酯梯度液作為流動相。
實施例602-{[1-(氨基甲?；谆?吲哚-3-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
向2-二乙基膦?；?2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.30g，1.0mmol)和1-氨基甲?；胚?3-甲醛(0.20g，1.0mmol)在甲醇(20ml)中的混合物內(nèi)加入甲醇鈉(0.12g，2.22mmol)。加熱回流反應(yīng)混合物6小時。冷卻后，過濾沉淀物，用甲醇和水洗滌。收率0.24g(69％)。
實施例75(Z)-2-{{6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]吲哚-3-基}亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
氮氣氛下，向(Z)-2-[(6-羧基吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.5g，1.5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液內(nèi)加入1，1′-羰基二咪唑(0.24g，1.5mmol)，混合物40℃加熱1小時。然后加入N-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.34g，2.95mmol)和DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(0.23ml，1.5mmol)，所得混合物在同樣溫度下再加熱5小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，傾入冰水中。濾出沉淀固體物，水洗并以N，N-二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到0.44g(68％)標(biāo)題產(chǎn)物。
實施例79(Z)-2-{{6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基}亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
氮氣氛下，向(Z)-2-[(6-羧基吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.5g，1.5mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入1，1＇-羰基二咪唑(0.24g，1.5mmol)，混合物40℃加熱1小時。然后加入N-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.34g，2.98mmol)，將所得混合物在同樣溫度下再加熱20小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，減壓除去溶劑。殘留物用水處理，并將黃色沉淀物用N，N-二甲基甲酰胺/水結(jié)晶，得到0.31g(48％)標(biāo)題產(chǎn)物。
實施例87(Z)-2-{{5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基}亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
氮氣氛下，向(Z)-2-[(5-羥基吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.00g，3.24mmol)和1，1＇-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(1.23g，4.87mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中加入三苯膦(0.98g，4.87mmol)，保持混合物溫度介于0-5℃。5分鐘后在同樣溫度下加入N-(2-羥基乙基)哌啶(0.63g，4.88mmol)。移去冷卻浴，室溫攪拌混合物48小時。之后減壓除去溶劑，層析殘留物(硅膠，洗脫劑∶乙酸乙酯∶乙醇(90∶10)-(80∶20))，從而獲得0.2g(22％)標(biāo)題產(chǎn)物。
表3列出了已經(jīng)合成得到的具有結(jié)構(gòu)式X的其它化合物。表3所述實施例采用其中所指示的方法合成。表4中列出了表3化合物的物理數(shù)據(jù)。
表3合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XII的化合物實施例環(huán)A上的取代 基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法26 無 無NA14見實施例2627 7-Cl 無NA18見實施例2628 7-CH3 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇44見實施例2829 6-CF3 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇83見實施例2830 6-CH3 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇36見實施例2831 6-Cl 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇42見實施例2832 7-OCH3 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇27見實施例2833 6-乙酰 氨基 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇35見實施例2834 7-NO2 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇42見實施例2835 7-乙酰 氨基 無95∶5 乙酸乙酯∶乙醇21見實施例2836無1-(4-羥基丁基)98∶2 二氯甲烷∶乙醇34見實施例2837無5-OCH3(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇56見實施例2838無1-(2-羥基乙氧基甲基)95∶5甲苯∶乙醇30見實施例2839 無1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇77見實施例2839(鹽) 無1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)NA81見實施例39(鹽)40 7-OH 無 (9∶1)-(8∶2) 正己烷∶乙醇27見實施例4041 7-NH2 無 (9∶1)-(8∶2) 二氯甲烷∶乙醇35見實施例4142 7-(3-叔丁基)脲 無 (9∶1)-(4∶6) 甲苯∶乙酸乙酯50見實施例4243無6-甲氧基羰基(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇41見實施例2844無2-CH3(8∶2)甲苯∶乙醇13見實施例2845 7-OH1-(2-羥基乙氧基甲基)(2∶8) 甲苯∶乙酸乙酯5見實施例2846無1-CH3NA46見實施例2847無1-異丙 基100％CH2Cl2-(95∶5) CH2Cl2∶乙酸乙酯59見實施例2848無1-(2-羥基-N，N-二甲基-3-氨基丙基)(95∶5)-(7∶3)甲苯∶乙醇14見實施例2849 7-苯甲 酰氨基 無NA32*50 7-氯乙酰氨基 無(7∶3)-(7∶2) CH2Cl2∶乙酸乙酯66*517-(嗎啉-4-基乙酰氨基) 無 NA67*52 7-丙烯?；? 基 無 (100∶3)CH2Cl2∶甲醇53*53 7-[3-嗎啉-4-基)丙酰氨基 無 (100∶3)-(100∶5)CH2Cl2∶乙醇NA*54無5-羥基 (95∶5)-(7∶3)甲苯∶乙醇80*55無6-羧基 NA45*56無5-氨基-2-甲基(95∶5)CH2Cl2∶甲醇73*57無6-(2-二甲氨基乙氧基羰基) (9∶1)-(8∶2)CH2Cl2∶甲醇12見實施例7558無6-(2-嗎啉代乙氧基羰基) (9∶1)CH2Cl2∶乙醇25見實施例7559無6-(3-二甲氨基丙基氨基甲酰基) NA50見實施例7960無1-氨基甲?；? 甲基NA69見實施例6061無1，2-(3-羥甲基)四亞甲 基NA39見實施例6062無1-乙氧基羰基 甲基NA47見實施例1763無4-甲氧基羰基NA78見實施例6064無1-(2-乙氧基羰基乙基)NA49見實施例1765無7-甲氧基羰基NA61見實施例1766無2-乙氧基羰基NA66見實施例1767無1-環(huán)戊 基NA52見實施例6068無1-(3-四氫呋喃 基)NA59見實施例6069無6-N，N-二甲基氨基磺 ?；鵑A72見實施例1770無5-乙酰氨基甲 基 (95∶5)-(80∶20) 二氯甲烷∶乙醇 25見實施例6071無1-(二乙基氨基甲?；?(95∶5)甲苯∶乙醇27見實施例6072無5-羥基-1-甲基NA85見實施例6073無6-甲氧 基NA86見實施例6074無6-羥基NA78*75無6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]NA68見實施例7576無6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)-1-甲基(90∶10)-(80∶20)CH2Cl2∶甲醇3見實施例7577無6-(3-二甲氨基丙氧基羰基)(40∶60)CH2Cl2∶甲醇64見實施例7578 (鈉鹽)無6-羧基-1-(2-羥基乙基)NA46見實施例7579無6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀NA48見實施例7980無 6-[N- (2-嗎啉 代乙基) 氨基甲 酰基](95∶5) CH2Cl2∶甲醇40見實施例7980無 6-[N- (2-二 甲氨基 乙基) 氨基 甲酰 基](80∶20) CH2Cl2∶甲醇10見實施例7982無 6-{N- [3-(4- 甲基 哌嗪 -1-基) 丙基]氨 基甲酰 基}NA73見實施例7983無 6-{N- [2-(哌 啶-1- 基)乙 基]氨基 甲酰 基}NA64見實施例7984無 6-[N- (2-二甲 氨基丙 基)氨基 甲?；鵠NA33見實施例7985無 6-{N- [2-(二 甲氨基 乙基)- N-甲基] 氨基甲 ?；鶀NA38見實施例7986無 6-[(4- 甲基哌 嗪-1- 基)羰 基]NA53見實施例7987無 5-[2- (哌啶- 1-基)乙 氧基(90∶10)-(80∶20) 乙酸乙酯∶乙醇22見實施例8788無 5-(3-二 甲氨基 丙氧基)(90∶10) Cl2CH2∶甲醇12見實施例8789無 5-(2-嗎 啉代乙 氧基)(95∶5)甲苯∶乙醇44見實施例8790無 5-(3-二 甲氨基 丙氧 基)-1- (異丙氧 基羰基)(90∶10) Cl2CH2∶甲醇5見實施例8791無 5-(3-二 甲氨基丙 氧基)-1- 甲基(90∶10) Cl2CH2∶甲醇28見實施例8792無5-(2-嗎啉代乙氧基)-1-甲基 (80∶20)-(0∶100) 己烷∶乙酸乙酯 28見實施例8793無5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] (100∶0)-(0∶100) 乙酸乙酯∶甲醇 21見實施例8794無5-(2-二甲氨基乙氧基) (95∶5)-(0∶100) 乙酸乙酯∶乙醇 27見實施例8795無6-(3-二甲氨基丙氧基)(85∶15)Cl2CH2∶甲醇 28見實施例8796無6-(2-嗎啉代乙氧基) (100∶0)-(95∶5) 乙酸乙酯∶乙醇 43見實施例8797無6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基] (90∶10)-(60∶40)甲苯∶甲醇 28見實施例8798無6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基 (100∶0)-(60∶40) 乙酸乙酯∶甲醇 22見實施例8799無6-(2-二甲氨基乙氧基) (100∶0)-(50∶50) 乙酸乙酯∶乙醇 45見實施例87100無6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基](95∶5) 乙酸乙酯∶乙醇 46見實施例87101 無6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基] (100∶0)-(0∶100) 乙酸乙酯∶甲醇30見實施例87102 無6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基 (100∶0)-(80∶20) 乙酸乙酯∶乙醇39見實施例87103 無7-(二甲氨基甲基)-6-羥基NA92*104 無7-(二甲氨基甲基)-6-(2-嗎啉代乙氧基) (90∶10)-(70∶30)Cl2CH2∶甲醇31*105 無2-甲基-5-(N′-乙基脲基)NA74*106 無2-甲基-5-(對甲苯磺酰氨基)(98∶2)Cl2CH2∶甲醇18*107 無6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基](40∶60∶10)Cl2CH2∶甲醇∶NH4OH23見實施例60108 無 6-[(2- 甲氧基 乙基) 氨基甲 基]NA6.5見實施例60109 無 1-羧基 甲基NA58*110 無 1-[N- (2-嗎啉 代乙基) 氨基甲 ?；? 基]NA59見實施例24111 無 1-[N- (2-甲氧 基乙基) 氨基甲 酰基甲 基]NA83見實施例24112 無 1-[N- (3-二甲 氨基丙 基)氨基 甲?；? 甲基]NA76見實施例24113 無 1-[N- (2-(2- 吡啶基) 乙基) 氨基甲 酰基甲 基]NA83見實施例24114 無1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆鶀NA 67見實施例24115 無7-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠(1∶1) 二氯甲烷∶甲醇 55見實施例79116 無1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基NA 63見實施例79117 無1-[N，N-雙(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲?；? 基] (60∶40)-(40∶60) 乙酸乙酯∶甲醇 44見實施例79118 無1-(4-哌啶子基哌啶-1-基)氨基甲?；? 基 (95∶5)-(90∶10) 二氯甲烷∶甲醇 50見實施例79119 無1-[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基(-N-甲基]氨基甲?；? 基 NA 91見實施例79120 無7-羧基 NA 85*121 無7-(4-甲基哌嗪-1-基)羰 基(95∶5) 二氯甲烷∶甲醇 23見實施例79122 無7-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]羰基(95∶5) 二氯甲烷∶甲醇 17見實施例79
*這些化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員早已公知的方法由相應(yīng)的(吲哚-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物制得。
表4合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XI的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例 Mp. (℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值26 ＞300 67.8 68.2 4.3 4.15 9.3 9.427 ＞325 62.5 62.5 3.4 3.4 8.6 8.628 298-300 70.56 70.01 4.61 4.79 9.14 9.1729 345-6 60.00 59.99 3.08 3.21 7.77 7.57 30(0.25H2O)1 303-5 69.54 69.43 4.70 4.49 9.01 8.99 31(0.5H2O)1 ＞350 60.80 61.13 3.60 3.55 8.34 8.7132 311-3 67.06 66.68 4.38 4.68 8.69 8.40 33(1.0H2O)1 330-4 62.11 62.31 4.66 4.55 11.44 11.2734 ＞350 60.53 59.89 3.29 3.63 12.46 12.3835 275-7 65.31 65.06 4.33 4.50 12.03 12.01 36(0.25H2O)1 233-5 68.36 68.37 5.60 5.51 7.59 7.53 37(0.2 DMF)1283-5 66.29 66.544.614.709.148.91 38(0.5 H2O)1210-2 63.98 64 345.105.017.467.3139185-7 NA NANANANANA39(鹽) (1.0 H2O)1130-2 56.19 56.435.945.538.558.5440293-6 66.22 65.833.924.419.088.8841301-6 66.43 65.974.264.4813.6713.4542＞330 65.00 64.755.455.5813.7813.6043320-2 65.13 64.844.033.957.997.8844 (0.2乙酸乙酯)1269-71 69.69 69.934.854.578.648.86 45(0.25 H2O)1230-2 62.08 62.054.824.667.247.1646264-6 70.56 70.834.614.789.148.9747182-4 71.83 71.465.435.648.388.1648 (0.33 H2O)1198-200 66.14 65.985.975.9210.5110.2349＞340 70.06 69.734.164.4310.2110.1350284-7 59.45 58.993.683.8110.9510.6951 (0.8 H2O)1260-2 61.54 61.555.305.2912.4812.3152262-75 66.47 66.024.184.0911.6311.5053 (0.8 H2O)1241-3 62.27 62.185.575.4012.1011.8954306-8 66.21 65.923.924.219.088.8655 (1.8 H2O)1＞350 58.62 58.254.003.677.597.4456 (0.5 H2O)1242-4 65.43 65.884.884.8812.7113.0557255-6 64.85 64.925.195.2710.319.9458310-1 64.12 63.785.155.449.359.4759279-81 65.69 65.285.755.6213.3213.1660330-3 65.31 64.954.334.5312.0311.9161(0.4 EtOH)1227-9 69.34 69.145.725.497.097.0062248-50 66.65 66.344.794.867.407.3663247-9 65.13 65.144.034.087.997.9364216-7 67.33 67.135.145.197.147.1465334-5 65.13 65.204.034.147.998.0366316-8 64.63 64.304.564.557.547.3967229-31 73.30 72.705.595.687.777.7368228-30 69.59 68.925.015.057.737.6869(0.3 H2O)1＞320 56.36 56.294.454.3510.3710.2870262-3 66.10 65.634.714.8611.5611.3971(0.3 H2O)1178-80 66.58 66.915.485.7310.5910.1372264-7 67.06 66.684.384.498.698.5773306-10 67.08 66.914.374.518.698.6174(0.1 H2O)1＞335 66.21 65.673.924.279.089.3875(0.25 H2O)1278-80 65.81 65.805.415.529.599.6676235-6 64.84 64.965.565.429.869.5277245-6 65.53 65.325.495.349.979.8978(2 H2O)1＞350 54.79 55.054.363.996.386.2879(0.2 H2O)1303-5 66.09 65.765.645.5312.8412.7880296-300 64.27 64.155.395.6812.4912.2381(1 H2O)1285-7 62.24 62.175.695.5513.1912.8082270-2 64.44 64.106.246.1514.4514.6383314-5 67.24 66.815.875.9812.5412.6184(0.9 H2O)1262-5 63.25 63.515.955.4812.8312.1585(0.2 H2O)1162-5 65.13 64.875.805.9313.2113.3886(0.5 H2O)1248-51 64.62 64.275.425.4813.0112.9287(0.1 H2O)1 261-3 68.41 68.176.036.039.9710.0288(0.1 H2O)1 283-6 66.84 66.525.916.0310.6210.5289 265-7 65.54 65.135.505.969.979.8690 (0.25 H2O)1 197-9 64.51 64.216.146.138.688.6491(0.7 H2O)1 213-5 65.75 65.706.536.1810.0010.1392(0.25 H2O)1 211-3 65.51 65.715.845.889.559.3993 (0.5 H2O)1 249-53 66.64 66.435.845.6110.1410.0394(1 H2O)1 236-8 63.45 63.235.835.6610.5710.4895(0.2 H2O)1 253-5 66.54 66.425.945.8210.5810.5596 (0.25 H2O)1 232-5 64.84 64.725.565.699.869.7297 249-50 68.71 68.356.016.1210.019.9798(0.5 H2O)1 250-4 66.64 66.835.845.8410.1410.0499(0.5 H2O)1 266-8 64.93 64.715.715.6110.8210.63100(0.25 H2O)1 244-6 67.04 66.676.246.3710.2010.10101(0.5 H2O)1 271-2 67.26 67.096.116.149.809.76102(0.25 H2O)1 250(d) 67.97 67.586.066.009.9110.01103 220(d) NA NANANANANA104 (0.25 H2O)1 244-6 64.64 64.386.366.6411.6011.37105(1 H2O)1 230-5 61.44 61.725.405.0713.6513.46106(0.8 H2O)1 146-8 61.28 60.994.654.738.579.02107(0.5 H2O)1 190-4 66.48 66.546.556.4913.4813.27108 220-4 66.47 66.275.585.7011.0710.90109 290-4 65.13 64.59 4.03 4.28 7.99 8.18110 259-60 64.91 64.72 5.67 5.69 12.11 12.01111 289-91 64.85 64.70 5.19 5.27 10.31 10.34112 260-1 66.33 66.21 6.03 6.10 12.89 12.71113 282-5 68.70 68.42 4.88 5.00 12.33 12.39114 255-65 67.24 67.45 5.87 5.94 12.55 12.40115 (1 H2O)1 270-2 62.99 62.75 5.98 6.13 12.78 12.901 16 (0.25 H2O)1 246 65.96 65.71 5.65 5.60 12.82 12.70117 180-2 67.98 67.59 7.55 7.51 12.79 12.70118 (0.25 H2O)1 256-8 68.95 68.96 6.48 6.51 11.09 11.08119 197-200 67.50 67.18 6.54 6.60 12.11 11.97120 (0.1 DMF)1 ＞320 63.96 63.59 3.72 4.00 8.56 8.56121 (0.5 H2O)1 233-7 64.62 64.85 5.42 5.36 13.10 13.05122 (0.5 H2O)1 265-8 63.00 62.95 5.51 5.38 12.24 12.07
1)元素分析中分子量計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
III.(7-氮雜吲哚-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XIII)
實施例1312-{[1-(4-乙酰氧基丁基)-7-氮雜吲哚-3-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
100℃加熱2-[(1-(4-羥基丁基)-7-氮雜吲哚-3-基]亞甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.58g，1.6mmol)與乙酐(20ml)的混合物10分鐘。冷卻后，在攪拌狀態(tài)下將反應(yīng)混合物倒入冰水(75ml)中。過濾收集沉淀物，并利用硅膠色譜法純化，使用(8∶2)乙酸乙酯∶己烷作為流動相。
表5-36中實施例123-209的合成采用表中所示方法，使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的7-氮雜吲哚-3-甲醛、吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛、咪唑-2-甲醛、咪唑-5-甲醛、呋喃-3-甲醛、噻吩-3-甲醛、吡唑-4-甲醛、吲哚-2-甲醛、吡咯-3-甲醛、吲唑-3-甲醛、噻唑-2-甲醛、吡唑-3-甲醛、噻唑-5-甲醛、吲哚-4-甲醛或吲哚-7-甲醛完成。甲磺酸鹽的生成見實施例39(鹽)中描述。
表5合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XIII的化合物實施例環(huán)A上的取代 基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 123 無1-(4-羥基丁基)(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇52見實施例28 124 7-NO2 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇34見實施例28 125 7-OH 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇17見實施例28 126 無 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇56見實施例28 126( 鹽) 無 無 NA87見實施例39(鹽) 127 無1-(2-羥基乙氧基甲基)(95∶5) 二氯甲烷∶甲醇19見實施例28 127( 鹽) 無1-(2-羥基乙氧基甲基)NA40見實施例39(鹽) 128 7-OH1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇49見實施例28 128(鹽) 無1-(N，N-二甲基-3-氨基丙基)NA52見實施例39(鹽) 129 無1-(2-嗎啉代乙 基)(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇26見實施例28 129(鹽) 無1-(2-嗎啉代乙 基)NA59見實施例39(鹽) 130 7-(N，N-二甲基-3-氨基丙氧基) 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇37見實施例28 130(鹽) 7-(N，N-二甲基-3-氨基丙氧 基) 無NA69見實施例39(鹽) 131 無1-(4-乙酰氧基丁基)(8∶2) 乙酸乙酯∶正己烷 63見實施例131 132 無1-(2-羥基乙基)(98∶2)-(7∶3)CH2Cl2∶EtOH29見實施例28 133 無1-甲基 NA69見實施例28 134 無1-甲氧基甲基(98∶2)-(80∶20) 甲苯∶乙醇80見實施例60 135 無1-(2-二甲氨基甲基) NA45見實施例60 136 無1-乙氧基羰基 甲基 NA66見實施例17 137 無1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠 NA65見實施例24 138 無1-羧甲 基 NA51* 139 無1-[N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲?；谆鵠 NA50見實施例24 140 無1-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲?；谆?9∶1)-(8∶2)CH2Cl2∶EtOH45見實施例24 141 無1-[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基(7∶3)-(0∶10) 乙酸乙酯∶甲醇19見實施例24 142 無1-[N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲?；谆?NA85見實施例79 143 無1-(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基甲基 NA74見實施例79 144 無1-(4-乙基哌嗪-1-基)羰基 甲基 (95∶5)-(90∶10)CH2Cl2∶甲醇81見實施例79 145 無1-(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基 (6∶4)甲苯∶甲醇81見實施例79 146 無1-[N，N-雙(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基甲 基甲醇19見實施例79
*這些化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由相應(yīng)的上述(7-氮雜吲哚-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物制得。
表6合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XIII的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析 碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值123223-4 65.73 65.54 5.24 5.03 11.50 11.34124＞340 56.80 56.67 2.98 3.13 16.56 16.45125＞340 62.12 61.68 3.58 3.67 13.58 13.23 126(0.15H2O)1＞340 64.86 64.91 4.14 3.85 14.02 14.19 126(鹽)341-4 52.43 52.20 3.88 3.67 10.79 10.67127218-20 NA NA NA NA NA NA 127(鹽)(1.0 H2O)1196-7 49.89 50.29 4.81 4.56 8.72 8.96128186-7 NA NA NA NA NA NA 128(鹽)(1.0 H2O)1255-7 46.92 46.59 5.48 5.41 9.52 9.40129243-5 NA NA NA NA NA NA 129(鹽)(0.5 H2O)1270-2 53.99 53.60 5.32 5.74 10.95 10.61130295-7 NA NA NA NA NA NA 130(鹽)(1.0 H2O)1178-9 45.68 45.95 5.33 5.04 9.26 9.22131158-60 64.85 64.84 5.19 5.23 10.31 10.29132(0.5 H2O)1247-9 62.41 62.27 4.66 4.88 12.13 11.87133256-8 66.43 66.23 4.26 4.42 13.67 13.48134239-41 64.07 64.12 4.48 4.89 12.45 12.01135229-30 65.91 65.47 5.53 5.52 15.37 15.23136253-5 63.31 63.32 4.52 4.56 11.07 11.13137262-5 62.19 61.69 5.44 5.45 15.11 15.00138(0.5 H2O)1296-7 59.99 60.41 3.92 4.00 11.66 11.65139(0.2 H2O)1230-1 63.18 62.96 6.20 6.31 17.00 16.72140(0.25 H2O)1251-3 63.07 62.91 5.41 5.39 15.99 15.53141(0.25 H2O)1152-7 64.15 64.15 6.35 6.41 14.96 14.88142(0.2 H2O)1228-30 64.55 64.54 5.94 6.06 15.05 15.00143(0.5 H2O)1222-4 63.14 63.07 5.74 5.77 15.34 15.08144(0.25苯甲)1224-6 65.72 65.86 5.78 6.04 14.88 14.81145237-40 67.04 66.61 6.23 6.29 13.96 13.92146(0.5 H2O)1144-54 64.60 64.80 7.41 7.02 15.07 14.79
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
IV(吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)亞甲基苯并噻嗪酮(XIV).
表7合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XIV的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率方法147 無7-芐氧 基(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇29見實施例28148 無7-羥基NA72*149 無1-(2-二乙基氨基乙基)-7- 羥基(40∶60)-(30∶70) CH2Cl2∶甲醇45*
*這些化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由已述的相應(yīng)(吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物制得。
表8合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XIV的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析 碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值 147(0.25H2O)1301-2 68.38 68.67 4.36 4.33 10.40 10.53148(0.75H2O)1＞350 59.52 59.58 3.90 4.32 13.01 13.14149(0.75H2O)1＞350 62.61 62.58 6.09 5.79 13.27 13.19
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
V(咪唑-2-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XV).
表9合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XV的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法150無 無 (9∶1)二氯甲烷∶乙醇15見實施例28151(E)-異構(gòu)體無4-三氟 甲基 (95∶5)-(97∶3)二氯甲烷∶乙酸乙酯-二氯甲烷∶乙醇20見實施例17 151(Z)-異構(gòu)體無4-三氟 甲基(95∶5)-(97∶3)二氯甲烷∶乙酸乙酯-二氯甲烷∶乙醇65見實施例17152(Z)-異構(gòu)體無4-氰基83*
*這些化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，由已述的相應(yīng)(咪唑-2-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物制得。
表10合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XV的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析碳 氫氮 計算值 實測值 計算值 實測值 計算值實測值150321-359.24 59.18 3.73 3.82 17.27 16.79151(E)- 異構(gòu)體270-250.16 50.43 2.59 2.54 13.50 13.49151(E)- 異構(gòu)體 (0.8 EtOH)1271-450.37 50.59 3.70 3.64 12.07 12.04152 (Z)- 異構(gòu)體 (0.9 EtOH)1＞35057.39 57.10 4.36 4.53 18.08 17.72
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
VI(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XVI).
表11合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XVI的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 153 無 1-CH3(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇89見實施例28
表12合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XVI的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例 Mp. (℃) 元素分析 碳?xì)? 氮 計算值 實測值計算值實測值計算值實測值153332-3 66.43 66.40 4.26 4.23 13.67 13.65
VII(咪唑-5-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XVII).
表13合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XVII的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 154 無4-CH3(98∶2)-(95∶5)二氯甲烷∶乙醇31見實施例28 155 無無 (8∶2)二氯甲烷∶甲醇41見實施例28 156 7-NO24-CH3NA53見實施例28 157 7-NH24-CH3 (95∶5)二氯甲烷∶甲醇16見實施例41 158 無2-CH3 (95∶5)乙酸乙酯∶乙醇26見實施例28 159 無2-乙基-4-獎 金 (85∶15)-(90∶10)乙酸乙酯∶己烷44見實施例28 160 無3-(2-二乙基氨基乙基)-4- CH3 NA38見實施例60 161 無1-(2-二乙氨基乙基)-4-CH3NA 21見實施例60 162 無1-(2-嗎啉代乙基)-4-CH3NA 6見實施例60 163 無3-(2-嗎啉代乙基)-4-CH3NA 30見實施例60 164(Z)-異構(gòu)體 無1-甲基-2-甲硫基NA 85見實施例17165Z/E異構(gòu)體混合物 無4-甲氧基羰基NA 78， 異構(gòu) 體混 合物見實施例17166(Z)-異構(gòu)體 無4-羥基甲基NA 29見實施例17
表14合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XVII的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析碳 氫 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值154255-7 60.68 60.15 4.31 4.41 16.33 16.10155314-5 59.24 59.17 3.73 4.01 17.27 17.35156(0.5 H2O)1325-7 50.16 50.20 3.56 3.82 18.00 18.05157281-4 57.34 57.04 4.44 4.65 20.57 20.15158282-4 60.68 60.53 4.31 4.15 16.33 16.09159280-2 63.13 63.11 5.30 5.46 14.72 14.54160198-9 64.01 64.01 6.78 6.81 15.72 15.65161150-2 64.01 63.83 6.78 6.77 15.72 15.53162245-7 61.60 61.59 5.98 6.04 15.12 14.97163(0.2H2O)1200-2 61.00 60.85 6.03 5.95 14.97 14.79164(Z)- 異構(gòu)體261-3 55.42 55.61 4.32 4.40 13.85 13.81165Z/E 異構(gòu)體 混合物262-6 55.81 55.83 3.68 3.84 13.95 13.90166(Z)- 異構(gòu)體252-4 57.13 57.24 4.06 4.19 15.37 15.24
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
VIII(呋喃-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XVIII).
表15合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XVIII的化合物實施例環(huán)A上的取代 基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 167 無 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇81見實施例28
表16合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XVIII的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析 碳 氫氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值 167 193-5 64.18 64.06 3.73 3.95 5.76 5.74
IX(噻吩-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XIX).
表17合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XIX的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 168 無 無(100∶1)-(100∶20)甲苯∶乙醇93見實施例28
表18合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XIX的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例 Mp. (℃) 元素分析 碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值 168 229-31 60.21 60.07 3.49 3.72 5.40 5.40
X(吡唑-4-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XX).
表19合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XX的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％ 收率方法 169無3-CH3 (100∶1)-(100∶20) 甲苯∶乙醇69見實施例28 170無3-苯基 NA89見實施例28 171無1-(2-二乙基氨基乙基)-3-甲基 NA24見實施例60 172無1-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基 NA19見實施例60 173無1-(2-嗎啉代乙基)-3- 甲基 (90∶10) 乙酸乙酯∶乙醇24見實施例60 174無1-(嗎啉乙基)-5-甲基 (90∶10) 乙酸乙酯∶乙醇33見實施例60 175無1-CH3 NA86見實施例17 176無 1-C(CH3)3 NA83見實施例17 177無1-乙氧基羰基甲基-3-甲基 (100∶0)- (95∶5)CH2Cl2∶CH3OH66，異構(gòu)體混合物見實施例17 178 無1-乙氧基羰基甲基-5-甲基 (100∶0)-(95∶5)CH2Cl2∶CH3OH 66， 異構(gòu) 體混 合物見實施例17 179 無1-羧甲基-3-甲 基 NA100* 180 無1-羧甲基-5-甲基 NA97* 181 無1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基 NA65見實施例24 182 無1-[N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基 NA85見實施例24 183 無1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-5- 甲基 NA59見實施例24 184 無1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基NA79見實施例24 185 無1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-3-甲基NA86見實施例79 186 無1-[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；谆?3-甲基 (4∶6) CH2Cl2∶MeOH78見實施例79 187 無1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基-5-甲基 NA28見實施例79 188 無1-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基-3-甲基 NA45見實施例79 189 無1-[(3-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基 NA90見實施例79 190 無1-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基-5-甲 基 NA95見實施例79 191 無1-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基甲基-5-甲基 (9∶1) CH2Cl2∶MeOH59見實施例79
*這些化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，由早已描述的相應(yīng)(吡唑-4-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物制得。
表20合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XX的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析碳 氫 氮 計算值實測值計算值實測值計算值實測值169297-960.68 60.71 4.31 4.28 16.33 16.41170290-267.69 67.44 4.10 4.08 13.16 13.06171 (0.25 H2O)1160-263.21 63.09 6.84 6.95 15.52 15.27172(0.25H2O)1197-20063.21 63.56 6.84 6.85 15.52 15.58173(0.25H2O)1190-160.86 61.12 6.05 6.04 14.94 14.99174195-661.59 61.24 5.98 6.03 15.12 14.96175255-660.68 60.83 4.31 4.53 16.33 16.29176228-3064.19 64.30 5.72 5.32 14.03 14.07177226-759.46 59.63 4.99 4.94 12.24 12.2017823159.46 59.47 4.99 4.94 12.24 12.16179(0.5 EtOH)1278-8256.79 56.62 4.77 5.06 12.42 11.85180288-9257.13 57.49 4.16 4.34 13.32 13.26181253-559.20 58.86 6.01 5.86 18.17 17.85182(0.2 H2O)1250-260.2960.116.696.5318.3418.20183(0.2 H2O)1220-258.6558.566.065.9718.0017.86184244-559.0058.845.895.9516.3816.45185(0.25H2O)1244-863.8763.746.756.6714.9014.74186160-7061.8061.606.846.8216.3816.17187(0.2 H2O)1285-759.8959.895.885.9717.4617.13188263-560.4360.455.836.0217.6217.54189228-3059.7059.685.255.3519.8920.01190(0.25 EtOH)1267-7058.8258.656.085.8815.9515.78191(1.25H2O)1193-555.9155.816.436.1414.1714.06
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XI(吲哚-2-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XXI).
表21合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXI的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 192 (E- 異構(gòu) 體) 無 無 (95∶5)-(80∶20) 甲苯∶乙酸乙酯 ＜10 見實施例28 192 (Z- 異構(gòu) 體) 無 無 (95∶5)-(80∶20) 甲苯∶乙酸乙酯 ＜10 見實施例28
表22合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXI的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析 碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值192(E- 并構(gòu)體)270-2 69.84 69.81 4.14 4.32 9.58 9.24192(Z- 異構(gòu)體) (0.1 H2O)1303-5 69.41 69.26 4.18 4.22 9.52 9.19
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XII(吡咯-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮類化合物(XXII).
表23合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXII的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代基色譜流動相％收率d方法193 無 無 (98∶2)-(95∶5) 甲苯∶乙醇65見實施例28
表24合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXII的化合物的物理數(shù)據(jù) 實施例Mp.(℃) 元素分析 碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值193260-2 64.44 64.19 4.16 4.26 11.56 11.21
XIII(吲唑-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮類化合物(XXIII).
表25合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIII的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相％收率d方法 194 無 無NA65見實施例28
表26合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值194 343-5 65.51 65.21 3.78 4.15 14.32 14.42
XIV(噻唑-2-基)亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XXIV).
表27合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIV的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代基色譜流動相％收率d方法 195 無 無(100∶1) CH2Cl2∶乙醇 13見實施例28
表28合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIV的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值195 272-4 55.36 55.31 3.10 3.22 10.76 10.69
XV.(吡唑-3-基)亞甲基苯并噻嗪酮類化合物(XXV)
實施例1962-[(1H-吡唑-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
攪拌下，向2-二乙基膦?；?2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(150mg，0.5mmol)和1H-吡唑-3-甲醛(50mg，0.5mmol)在無水甲醇(20ml)中的混合物內(nèi)加入甲醇鈉(30mg，0.55mmol)的無水甲醇(3ml)溶液。室溫下繼續(xù)攪拌19小時，然后濾出沉淀固體，用甲醇洗滌。
表29合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXV的化合物實施 例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代基色譜流動相％收率d方法 196 無 無NA67見實施例196 197 無5-乙氧基 羰基NA86見實施例196 198 無5-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠NA76見實施例24 199 無5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]NA82見實施例24 200 無5-[(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；鵠NA47見實施例24 201 無5-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰 基]NA69見實施例24
表30合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXV的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析 碳?xì)? 氮計 算值實 測值計算值實 測值計算值實測值196 284-7 59.24 58.69 3.73 3.80 17.27 17.03197(0.7 H2O)1 260-2 54.94 54.96 4.43 4.55 12.81 12.73198 284-6 57.13 57.44 5.30 5.37 17.53 17.42199 276- 80 55.80 56.26 4.68 4.82 16.27 16.28200 273-5 59.51 59.40 5.52 5.64 18.26 18.20201(0.5 H2O)1 265 56.82 56.93 5.83 5.98 1 8.41 18.03
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XVI.(噻唑-5-基)亞甲基苯并噻嗪酮類化合物(XXVI)
表31合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXVI的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基色譜流動相％收率d方法202無2-二甲氨基NA83見實施例196
表32合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXVI的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值202(0.5 EtOH)1258-60 55.19 55.33 4.94 4.88 12.87 12.92
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XVII.(吲哚-4-基)亞甲基苯并噻嗪酮類化合物(XXVII).
表31合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXVII的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代基色譜流動相 ％收率d方法203 無 無 NA 48，Z/E異構(gòu)體混合 物形式見實施例17204 無3-嗎啉代 甲基 (100∶1)-(100∶4)CH2Cl2∶EtOH 43，Z/E異構(gòu)體混合 物形式見實施例17
表34合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXVII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值203 218-20 69.84 69.48 4.14 4.26 9.48 9.58204(0.25 H2O)1 137-40 66.73 66.66 5.47 5.58 10.61 10.56
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XVIII.(吲哚-7-基)亞甲基苯并噻嗪酮類化合物(XXVIII).
表35合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXVIII的化合物實施 例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代基 色譜 流動相 ％收率d方法 205無無NA64見實施例17 206無3-(二甲氨基)甲基NA79見實施例17 207無3-嗎啉代甲基NA90見實施例17 208無3-哌啶子基甲基NA85見實施例17 209無3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基NA74見實施例17
表36合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXVIII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值 205 235-7 69.84 69.73 4.14 4.27 9.58 9.48 206(0.1甲苯)1 185-92 69.32 69.44 5.56 5.66 11.72 11.82 207 219-24 67.50 67.50 5.41 5.57 10.73 10.72 208(0.5 CH3OH)1 110-15 69.60 69.28 6.21 6.19 10.36 10.22 209(0.1 AcOEt)1 220-4 68.00 68.07 6.05 6.25 13.55 13.30
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XIX.(吡咯-2-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXIX).
實施例2102-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
將甲醇鈉(0.65g，0.012mol)一次性加到2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.49g，0.01mol)和吡唑-2-甲醛(1.58g，0.016mol)在無水DMF(10ml)中的混合物內(nèi)?；亓鞣磻?yīng)混合物48小時，然后在室溫下冷卻，倒入碎冰中，4℃放置過夜。過濾收集沉淀固體物，水洗并干燥。將沉淀物與乙醇(150ml)一同沸騰，趁熱過濾除去雜質(zhì)。減壓蒸發(fā)濾液至干，在硅膠柱上層析殘留物，使用(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯作為流動相。
實施例221(Z)和(E)-2-[(1-甲基吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
向2-二乙基膦?；?2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.57g，0.002mol)和1-甲基吡咯-2-甲醛(0.22g，0.002mol)在甲醇(20ml)中的混合物內(nèi)一次性加入0.15g(0.0027mol)甲醇鈉。室溫攪拌反應(yīng)混合物48小時。過濾收集沉淀固體，用冷甲醇洗滌得到相應(yīng)的(E)-異構(gòu)體。蒸發(fā)濾液至干，將殘留物在硅膠柱上層析，使用(97∶3)二氯甲烷∶乙醇作為流動相，從而獲得相應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體。
表37中列出了已合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIX的化合物。表37中的實施例210-222的合成如實施例210所述，使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)?shù)倪量?2-甲醛完成。表37中的實施例221-222的合成如實施例221所述使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)和適當(dāng)?shù)倪量?2-甲醛實現(xiàn)。
表37合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIX的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基色譜流動相％收率(E)-異構(gòu)體％收率(Z)-異構(gòu)體方法 210 無無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯320見實施例 210 211 6-Cl無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯222見實施例 210 212 6-CH3無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯217見實施例 210 213 7-CH3無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯219見實施例 210 214 6- OCH3無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯113見實施例 210 215 7-Cl無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯223見實施例 210 216 7- OCH3無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯119見實施例 210 217 6-CN無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯015見實施例 210 218 5-CH3無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯119見實施例 210 219 6，7- Cl無(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯120見實施例 210 220 無5-CH3(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯09見實施例 210 221 無1-甲基(97∶3)二氯甲烷∶乙醇5723見實施例 221 222 無3，5-二甲基甲苯-(90∶10) 甲苯∶乙醇 39 34 見實施例221 223 鹽 無3，5-二甲基-4-氨基甲基 NA 43 -* 224 無3，5-二甲基-4-氨基甲基 NA - 74*
*這些化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，由前面描述的相應(yīng)(吡咯-2-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物制得.實施例223為氫碘化物.
表38合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXIX的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃)元素分析碳 氫 氮計 算值實 測值計 算值實 測值計算值實測值210(E)-異構(gòu)體233-5 69.02 69.04 4.46 4.45 12.38 12.18210(Z)-異構(gòu)體263-5 69.02 68.91 4.46 4.59 12.38 12.21211(E)-異構(gòu)體259-61 59.90 59.40 3.48 3.52 10.75 10.53211(Z)-異構(gòu)體284-6 59.90 59.89 3.48 3.59 10.75 10.54212(E)-異構(gòu)體243-6 69.99 69.70 5.03 5.28 11.66 11.62212(Z)-異構(gòu)體299-300 69.99 69.86 5.03 5.09 11.66 11.52213(E)-異構(gòu)體205-8 69.99 69.76 5.03 5.01 11.66 11.56 213(Z)-異構(gòu)體(0.25 H2O)1250-2 68.64 68.91 5.10 4.80 11.46 11.32 214(E)-異構(gòu)體230-2 65.62 65.38 4.72 4.96 10.93 10.80 214(Z)-異構(gòu)體250-1 65.62 65.48 4.72 4.54 10.93 10.86 215(E)-異構(gòu)體240-2 59.90 60.03 3.48 3.71 10.75 10.67 215(Z)-異構(gòu)體278-80 59.90 60.11 3.48 3.70 10.75 10.51 216(E)-異構(gòu)體214-7 65.62 65.51 4.72 4.91 10.93 10.82 216(Z)-異構(gòu)體276-8 65.62 65.61 4.72 4.74 10.93 10.92 217(Z)-異構(gòu)體285-7 66.93 66.61 3.61 3.90 16.72 16.53 218(E)-異構(gòu)體220-2 69.99 69.75 5.03 5.10 11.66 11.58 218(Z)-異構(gòu)體256-8 69.99 70.13 5.03 5.24 11.66 11.88 219(E)-異構(gòu)體272-4 52.91 53.04 2.73 2.81 9.49 9.43 219(Z)-異構(gòu)體323-5 64.72 64.48 4.59 4.66 17.41 17.20 220(Z)-異構(gòu)體248-50 69.99 69.81 5.03 5.09 11.66 11.36 221(E)-異構(gòu)體218-20 69.76 69.99 4.94 5.03 11.57 11.66 221(Z)-異構(gòu)體263-5 59.76 69.30 4.94 5.23 11.57 11.41 222 (E)-異構(gòu)體 (0.2 H2O)1 224-6 69-86 69.56 5.63 5.65 10.86 10.69 222 (Z)-異構(gòu)體 (0.2 C2H5OH)1 248- 50 70.19 70.02 5.81 5.57 10.63 10.69 223鹽 (E)-異構(gòu)體 223-5 49.21 49.41 5.05 5.02 9.56 9.99 224 (Z)-異構(gòu)體 (0.3 H2O)1 234-6 68.24 67.85 6.87 6.80 13.26 12.99
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XX.(吲哚-3-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXX).
實施例2252-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
將甲醇鈉(0.65g，0.012)一次性加到2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.49g，0.01mol)和吲哚-3-甲醛(2.32g，0.016mol)在無水DMF(10ml)中的混合物內(nèi)?；亓鞣磻?yīng)混合物24小時，然后室溫冷卻，倒入碎冰，置于冰箱中過夜。過濾收集沉淀固體，水洗并加以干燥。硅膠層析粗產(chǎn)物，使用(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯洗脫。
實施例2312-[(6-甲氧基羰基吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
向2-二乙基膦酰基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(3.42g，0.012mol)和6-甲氧基羰基吲哚-3-甲醛(2.55g，0.012mol)在甲醇(60ml)中的混合物一次性加入1g(0.018mol)甲醇鈉?；亓鞣磻?yīng)混合物21小時，然后在室溫下冷卻，過濾收集沉淀固體，用甲醇洗滌，進(jìn)而干燥。得到2.78g(87％)異構(gòu)體混合物。
實施例232(Z)-2-[(6-羧基吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在氫氧化鈉水溶液(6.5g/110ml)水溶液中加熱回流2-[(6-甲氧基羰基吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.16g，0.008mol)共計2小時。冷卻溶液，用濃鹽酸酸化。過濾沉淀固體物，水洗并加以干燥，從而得到1.8g(69％)(Z)-異構(gòu)體。
實施例233(Z)-2-{[6-(N，N-二甲基-3-氨基丙基氨基甲酰基)吲哚-3-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
氮氣氛下，向(Z)-2-{[6-羧基吲哚-3-基]亞甲基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.9g，0.0028mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中一次性加入0.6g(0.0037mol)羰基二咪唑。40℃加熱反應(yīng)混合物2小時。然后加入N，N-二甲基-3-氨基丙胺(0.92g，0.009mol)，混合物于40℃加熱20小時。減壓蒸發(fā)溶劑至干，將殘留物與二氯甲烷一同攪拌。過濾收集沉淀固體物，用二氯甲烷洗滌和干燥。粗產(chǎn)物進(jìn)而以N，N-二甲基甲酰胺:水重結(jié)晶。
表39中的實施例225-230的合成如實施例225中所述，使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的吲哚-3-甲醛完成。實施例231-233的合成如上所述。表39中實施例234的合成如實施例221所述使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的吲哚-3-甲醛實現(xiàn)。
表39合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXX的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基色譜流動相％收率方法 225 無無(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯24見實施例225 226 無1-(4-羥基 丁基)(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯21見實施例225 227 6-CH3無(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯19見實施例225 228 6-Cl無(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯18見實施例225 229 7-CH3無(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯15見實施例225 230 5-CH3無(9∶1)甲苯∶乙酸乙酯20見實施例225 231 無6-甲氧基羰基NA 87，異構(gòu)體混合物見實施例231 232 (Z)- 異構(gòu) 體 無 6-羧基NA69見實施例232 233 (Z)- 異構(gòu) 體 無6-(N，N-二甲基-3-氨基丙基羰基NA90見實施例233 234 (Z)- 異構(gòu) 體 無6-N，N-二甲基氨基磺?；?8∶2)二氯甲烷∶乙酸乙酯15見實施例221 234 (E)- 異構(gòu) 體 無6-N，N-二甲氨基磺酰基(8∶2)二氯甲烷∶乙酸乙酯55見實施例221
表40合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXX的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析 碳?xì)涞? 算值實 測值計算值實 測值計算值實測值 225 ＞300 73.90 73.42 4.38 4.74 10.14 9.91 226 222-5 71.47 70.96 5.85 6.20 7.94 7.45 227(0.1 H2O)1 235-7 74.01 73.61 4.89 4.90 9.59 9.29 228 315-8 65.71 65.33 3.57 3.61 9.02 8.96 229 309- 12 74.47 74.50 4.86 4.92 9.65 9.46 230 310- 12 74.47 74.15 4.86 5.03 9.65 9.70 231(Z)-異構(gòu)體 215- 20 NA NA NA NA NA NA 232(Z)-異構(gòu)體 ＞350 NA NA NA NA NA NA 233(0.3 H2O)1 250-3 67.40 67.38 6.05 6.23 13.67 13.56 234 (Z)-異構(gòu)體 315-7 59.52 59.41 4.47 4.63 10.96 10.73 234 (E)-異構(gòu)體 248- 50 59.52 59.58 4.47 4.58 10.96 10.87
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XXI.(7-氮雜吲哚-3-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXI)
實施例235的合成如實施例221所述利用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的7-氮雜吲哚-3-甲醛完成。
表41合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXI的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基 色譜 流動相 ％收率 方法 235無無乙醇65，異構(gòu)體混合物形式見實施例221
表42合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXI的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵? 測值計算值實 測值計算值實測值235(0.2 C2H5OH)1＞350 68.75 68.44 4.29 4.19 14.67 14.87
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)。
XXII.(苯基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXII)
實施例2362-[(4-氰基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
向2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.49g，0.01mol)、乙酐(4ml)和三乙胺(2ml)的混合物中加入4-氰基苯甲醛(1.98g，0.015mol)?；亓鞣磻?yīng)混合物7小時，室溫放置過夜之后倒入碎冰中。過濾收集沉淀固體，用乙腈洗滌。粗產(chǎn)物進(jìn)而用DMF∶乙醇重結(jié)晶純化。
實施例2372-[(4-二甲氨基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
向2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.49g，0.01mol)和4-二甲氨基苯甲醛(2.38g，0.016mol)在無水DMF(10ml)中的混合物內(nèi)單批加入甲醇鈉(0.65g，0.012mol)。回流反應(yīng)混合物過夜，之后冷卻至室溫，倒入碎冰中。過濾收集沉淀固體，水洗并干燥。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶純化。
實施例2412-[(4-氨基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
攪拌下，將催化量的阮氏鎳分批加到2-[(4-硝基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.57g，0.002mol)和水合肼(1ml)在乙醇(20ml)中的混合液內(nèi)?；亓鞣磻?yīng)混合物3小時，然后過濾。減壓蒸發(fā)濾液至干。粗產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶純化。
實施例2422-[(4-羥基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
回流2-[(4-乙酰氧基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.49g，0.0016mol)與NaOH 10％(30ml)的混合液共計1小時。冷卻反應(yīng)混合物，用6N HCl酸化。過濾收集沉淀，之后用水洗滌并加以干燥。粗產(chǎn)物以乙醇重結(jié)晶純化。
實施例2452-[(4-偕氨肟基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪3-(4H)-酮
回流鹽酸羥胺(145mg，2mmol)、碳酸鈉(106mg，1mmol)、2-[(4-氰基苯基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(262mg，1mmol)在乙醇(25ml)和水(3ml)中的混合液共計25小時。濾出沉淀固體，以乙醇重結(jié)晶，從而得到180mg(61％)。
表43列出了合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXII的化合物。其中實施例236、241、242和245的合成如上所述。實施例237-240的合成如實施例237所述。實施例243和244的合成如實施例241所述，且實施例246如實施例236所述用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的苯甲醛合成得到。
表43合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXII的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基 重結(jié)晶 溶劑 ％收率 方法236無4-CN DMF-乙醇37見實施例226237無 4-N(CH3)2 乙醇30見實施例2372386-Cl 4-N(CH3)2 DMF-乙醇40見實施例2372396-CH3 4-N(CH3)2 DMF-乙醇45見實施例2372407-CH3 4-N(CH3)2 乙腈35見實施例237 241無4-NH2乙醇64見實施例 241 242無4-OHNA97見實施例 242 2436-NH24-NH2乙醇74見實施例 241 2447-NH24-NH2 乙醇-己烷20見實施例 241 245無 4-C＝NOH-NH2乙醇61見實施例 245 246無3，4-(OCOCH3)2 乙酸乙酯10見實施例 236
表44合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵? 測值計 算值實 測值計算值實測值236 330-2 73.27 73.20 3.84 4.09 10.68 10.61 237 245-7 72.84 72.83 5.75 5.78 9.99 9.89 238 307-9 64.87 64.71 4.80 4.69 8.90 9.17 239 290-2 73.45 73.24 6.16 6.21 9.52 9.51 240 240-3 72.56 72.51 6.22 6.20 9.40 9.37 241 297-299 71.42 71.30 4.79 4.84 11.10 11.02 242 275-7 70.47 70.19 4.68 4.78 5.34 5.28 243 285-7 67.41 67.07 4.90 5.07 15.72 15.56 244 277-9 65.76 65.12 5.78 5.52 14.03 14.59 245 276-8 65.08 65.18 4.44 4.71 14.23 13.87 246 223-5 64.59 64.50 4.28 4.53 3.96 3.86XXIII.(噻吩-3-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXIII).
表45列出了合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIII的化合物。其中實施例247-249的合成如實施例236所述利用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的噻吩-3-甲醛完成。實施例248和249隨后應(yīng)用實施例241所述方法氫化形成實施例250和251。
表45合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIII的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基重結(jié)晶溶劑 ％收率 方法 247無無乙腈50見實施例 236 248 6-NO2無DMF55見實施例 236 249 7-NO2無DMF57見實施例 236 250 6-NH2無乙醇68見實施例 241 251 7-NH2無乙醇97見實施例 241
表46合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃)元素分析碳 氫 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值 247 256-7 64.18 63.97 3.73 3.77 5.76 5.71 248 284-7 54.16 53.99 2.80 2.97 9.72 9.50 249 335-8 54.16 54.09 2.80 2.95 9.72 9.62 250 295-7 60.45 60.39 3.90 3.90 10.85 10.60 251 243-5 60.45 60.66 3.90 4.11 10.85 10.85
XXIV.(噻吩-2-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXIV).
表47-52中的實施例252、256和257的合成如實施例236所述，使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的噻吩-2-甲醛、吡啶-3-甲醛或反式-肉桂醛完成。利用實施例250中描述的反應(yīng)條件，氫化實施例252生成實施例253。
表47合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIV的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基重結(jié)晶溶劑 ％收率 方法252 7-NO2無DMF55見實施例 236 253 7-NH2無乙醇81見實施例 250 254 7-NH23-CH3乙醇90見實施例 241 255 7-NH25-CH3乙醇74見實施例 241
表48合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIV的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃)元素分析碳?xì)涞? 算值實 測值計算值實 測值計算值實測值 252 336-8 54.16 54.13 2.80 2.86 9.72 9.68 253 267-9 60.45 60.60 3.90 4.20 10.85 10.70 254 268-70 61.75 62.07 4.44 4.77 10.29 9.94 255 282-84 61.75 61.98 4.44 4.61 10.29 10.06
XXV.2-[(吡啶-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮化合物(XXXV).
表49合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXV的化合物實施例環(huán)A上的 取代基環(huán)B上的取代基重結(jié)晶溶劑％收率方法256無無 乙醇34見實施例236
表50合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXV的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值256 257-8 70.58 70.46 4.23 4.31 11.76 11.65
XXVI.2-(亞肉桂基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮化合物(XXXVI).
表51合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXVI的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基重結(jié)晶溶劑 ％收率方法257無無DMF-乙腈30見實施例236
表52合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXVI的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值257 295-7 77.55 77.39 4.98 5.26 5.32 5.15
XXVII.(吡咯-3-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXVII).
如實施例210中所述，使用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的吡咯-3-甲醛合成實施例258。
表53合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXVII的化合物實施 例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取 代基色譜流動相％收率d方法 258 無無(95∶5)-(90∶10)甲苯-乙酸乙酯15見實施例210
表54合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXVII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃)元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值258 240 69.02 68.69 4.59 4.42 12.21 12.30
XXVIII.(吡唑-4-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXVIII).
表55中實施例259的合成如實施例210所述。表55-58中實施例260-266的合成則如實施例221所述利用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和適當(dāng)取代的吡唑-4-甲醛、咪唑-5-甲醛或咪唑-2-甲醛實現(xiàn)。
表55合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXVIII的化合物實施例環(huán)A上的取代 基環(huán)B上的取代 基 色譜 流動相 ％收率d(E)-異構(gòu)體 ％收率d(Z)-異構(gòu)體 方法259 無3-CH3(50∶50)乙酸乙酯∶二氯甲烷NA20見實施例210260 無3-CH3(50∶50)-(30∶70)二氯甲烷∶乙酸乙酯6612見實施例221
表56合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXVIII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值259(Z)-異構(gòu)體323-5 64.72 64.48 4.59 4.66 17.41 17.20260(E)-異構(gòu)體(0.5 C2H5OH)1271-3 63.62 63.04 5.33 5.04 15.90 16.07 260(Z)-異構(gòu)體(0.2 C2H5OH)1321-3 64.24 64.44 4.91 4.91 16.78 16.48
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi).
XXXIV.(咪唑-5-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XXXIX)
實施例261(E)-2-[(咪唑-5-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽的合成
向(E)-2-[(咪唑-5-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪酮(0.76g，0.0033mol)的二氯甲烷∶乙醇 2∶1 (120ml)混合液中逐滴加入1M HCl的乙醚溶液(7ml)。反應(yīng)混合物室溫攪拌20小時。過濾收集沉淀固體，用二氯甲烷洗滌并干燥。收率0.58g(66％)。
表57合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIX的化合物實施例環(huán)A上的取代 基環(huán)B上的取代 基色譜流動相 ％收率d(E)-異構(gòu)體 ％收率d(Z)-異構(gòu)體 方法 261 無 無 (95∶5)-(80∶20) 甲苯∶乙醇7017見實施例221 261 (鹽) 無 無 NA66-見實施例261(鹽) 262 無4-CH3 (90∶10) 甲苯∶甲醇6316見實施例221 263 無4-CH2OH NA70-見實施例221 264 無1-甲基-2-甲硫 基 NA64-見實施例221
表58合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XXXIX的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳 氫 氮計算值實 測值計 算值實 測值計算值實測值261(E)-異構(gòu)體272-4 63.43 63.23 3.99 4.06 18.49 18.20261(鹽)(E)-異構(gòu)體(0.3H2O)1268-71 53.56 53.53 3.97 3.84 15.61 15.42261(Z)-異構(gòu)體＞300 63.43 62.82 3.99 4.06 18.49 17.64 262(E)-異構(gòu)體(0.3 C2H5OH)1275-7 63.93 63.54 5.13 4.80 16.33 16.40 262(Z)-異構(gòu)體(0.2 C2H5OH)1297-300 64.26 63.79 4.91 4.98 16.78 16.55 263(E)-異構(gòu)體262-4 15.77 15.88 4.61 4.43 60.40 60.04 264(E)-異構(gòu)體247-9 58.52 58.57 4.56 4.80 14.62 14.64
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi).
XXIX.(咪唑-2-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物(XL)
表59合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XL的化合物實施例環(huán)A上的取代基環(huán)B上的取代 基色譜流動相 ％收率d(E)-異構(gòu)體 ％收率d(Z)-異構(gòu)體 方法 265 無 無 (93∶7) 甲苯∶乙醇63-見實施例221 266 無4-三氟甲基(95∶5)-(90∶10)二氯甲烷∶乙酸乙酯-二氯甲烷∶乙醇6516見實施例221 267 無4-羧基NA71-*
*此化合物系采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法由早已描述的相應(yīng)(咪唑-2-基)亞甲基苯并噁嗪酮化合物制得
表60合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XL的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳 氫氮計算值實 測值計 算值實 測值計算值實測值265(E)-異構(gòu)體304-6 63.43 63.03 3.99 4.01 18.49 18.28266(E)-異構(gòu)體290.2 52.89 52.59 2.73 2.98 14.23 13.90266(Z)-異構(gòu)體314-6 52.89 52.24 2.73 2.83 14.23 13.80267(Z)-異構(gòu)體＞300 57.57 57.38 3.34 3.34 15.49 15.23
XXX.亞乙烯基苯并噻嗪硫酮(XLI)
實施例2682-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮的合成
回流2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(0.36g，2.0mol)、吲哚-3-甲醛(0.33g，2.3mmol)和哌啶(3滴)在無水乙醇(8ml)中的混合物共計9小時。冷卻后過濾收集沉淀物，粗產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶純化。
表61中實施例268-270的合成如實施例268所述，利用適當(dāng)取代的2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮和吲哚-3-甲醛、7-氮雜吲哚-3-甲醛、或吡咯-2-甲醛完成。
表61合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLI的化合物實施例R 重結(jié)晶溶劑 ％收率方法268 吲哚-3-基甲苯83見實施例268269 7-氮雜吲哚-3-基 DMF-乙腈87見實施例268270 吡咯-2-基乙酸乙酯-己烷64見實施例268
表62合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLI的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析 碳?xì)涞嬎阒祵? 測值計 算值實 測值計算值實測值 268 253-6 66.20 66.16 3.92 4.01 9.08 8.96 269 287-90 62.11 61.88 3.58 3.91 13.58 13.57 270 205-6 60.44 60.23 3.90 3.92 10.84 10.71
XXXII.亞乙烯基苯并噁嗪硫酮化合物(XLII)
實施例2712-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮的合成
回流2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(0.33g，0.002mol)、吡咯-2-甲醛(0.2g，0.021mol)和3滴哌啶在乙醇(14ml)中的混合物共計3小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過濾收集沉淀產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用乙醇洗滌，然后以甲苯重結(jié)晶純化。
表63中實施例271和272的合成如實施例271所述應(yīng)用2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮和吲哚-3-甲醛或吡咯-2-甲醛進(jìn)行。
表63合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLII的化合物實施例R重結(jié)晶溶劑％收率方法271 吡咯-2-基 甲苯64見實施例271272 吲哚-3-基 乙醇67見實施例271
表64合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃)元素分析碳?xì)? 氮計算值實 測值計算值實 測值計算值實測值 271 241-3 64.44 64.61 4.16 4.10 11.56 11.30 272 275-7 69.84 69.65 4.14 4.18 9.58 9.34
XXXIII.亞氨基亞乙烯基苯并噻嗪化合物(XLIII)
實施例2733-羥基亞氨基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪的合成
攪拌下回流2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(1.70g，6.6mmol)(實施例270)、鹽酸羥胺(1.38g，20.0mmol)和三乙胺(2.18g，20.0mmol)在無水乙醇(50ml)中的混合物共計24小時。真空除去溶劑，殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜利用(9∶1)己烷∶乙醇作為流動相進(jìn)行純化。
實施例2763-乙酰氧基亞氨基-2[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪的合成
向3-羥基亞氨基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪(0.27g，1.05mmol)(化合物273)的無水吡啶(1.5ml)溶液中加入乙酐(1.3ml，13.78mmol)。室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有機層用10％HCl和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，使用(9∶1)二氯甲烷∶乙醇作為流動相。
實施例2773-苯甲酰氧基亞氨基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪的合成
室溫攪拌3-羥基亞氨基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪(0.28g，1.09mmol)(化合物273)、苯甲酰氯(0.15g，1.09mmol)和無水吡啶(2滴)在無水甲苯(5ml)中的混合物共計4小時。過濾收集沉淀物，用甲苯洗滌，然后通過硅膠色譜純化，使用(25∶1)的二氯甲烷∶乙酸乙酯作為流動相。
表65中化合物274和275的合成如實施例273所述，只是用2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(化合物268)或2-[(7-氮雜吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮(化合物269)替代2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-硫酮。
表65合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLIII的化合物實施例R R3重結(jié)晶溶劑％收率方法273吡咯-2-基 H(9∶1) 己烷∶乙醇55見實施例273274吲哚-3-基 H(9∶1) 己烷∶乙醇18見實施例273275 7-氮雜吲哚-3-基 H(9∶1) 己烷∶乙醇10見實施例273276吡咯-2-基乙酰基(9∶1)二氯甲烷∶乙醇71見實施例276277吡咯-2-基苯甲酰 基(25∶1)二氯甲烷∶乙 酸乙酯46見實施例277
表66合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLIII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實測值計算值實測值計算值實測值 273 204-5 60.68 60.84 4.31 4.48 16.33 16.28 274 295-8 66.43 66.49 4.26 4.28 13.67 13.73 275 ＞330 62.32 62.09 3.92 4.10 18.17 17.81 276 182-5 60.19 60.22 4.38 4.45 14.04 13.98 277 188-9 66.47 66.38 4.18 4.21 11.63 11.56
XXXIV.亞氨基亞乙烯基苯并噁嗪化合物(XLV).
實施例2783-羥基亞氨基-2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪的合成
回流2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮(0.17g，0.7mmol)(實施例271)、鹽酸羥胺(0.45g，6.0mmol)和三乙胺(0.6ml，6.0mmol)在乙醇(10ml)中的混合物共計6小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與乙酸乙酯(30ml)一同攪拌，之后過濾。蒸發(fā)濾液至干，所得粗產(chǎn)物進(jìn)而用乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶純化。
如實施例278所述合成表67中的化合物279，但使用2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮代替2-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-硫酮。
表67合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLIV的化合物實施例RR3重結(jié)晶溶劑％收率方法278吡咯-2-基H乙酸乙酯∶己烷65見實施例278279吲哚-3-基H乙酸乙酯∶己烷84見實施例278
表68合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLIV的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃)元素分析 碳?xì)涞? 算值實 測值計 算值實 測值計算值實測值 278 192-4 64.72 64.43 4.60 4.53 17.42 17.15 279 226-8 70.09 69.75 4.50 4.57 14.42 14.18
XXXV.1，1-二氧代亞乙烯基苯并噻嗪酮化合物(XLV).
實施例2801，1-二氧代-2-[(吲哚-3-基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
回流1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.59g，3.0mmol)、吲哚-3-甲醛(0.48g，3.3mmol)和哌啶(3滴)在無水乙醇(6ml)中的混合物共計17小時。冷卻至室溫之后，過濾數(shù)據(jù)沉淀物，并用乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶純化。
表69中化合物281和282的合成如實施例280所述，只是使用7-氮雜吲哚-3-甲醛或吡咯-2-甲醛代替吲哚-3-甲醛。
表69合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLV的化合物實施例R重結(jié)晶溶劑％收率方法280 吲哚-3-基乙酸乙酯∶己烷94見實施例280281 7-氮雜吲哚-3-基 DMF∶H2O88見實施例280282 吡咯-2-基乙醇97見實施例280
表70合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLV的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳 氫 氮計 算值實 測值計 算值實 測值計算值實測值280 318- 20 62.95 62.73 3.73 3.78 8.64 8.64281 330-2 59.07 58.70 3.41 3.68 12.92 13.03282 225-7 56.92 56.92 3.67 3.62 10.21 10.10
XXXVI. 1-氧代亞乙烯基苯并噻嗪酮化合物(XLVI).
如實施例280所述，使用1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮替代1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮以及用7-氮雜吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛合成表71中的化合物283?；衔?84的合成則如實施例280所述使用1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮替代1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮完成。
表71合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLVI的化合物實施例R重結(jié)晶溶劑 ％收率方法 2837-氮雜吲哚 -3-基 DMF∶H2O63見實施例280 284吲哚-3-基NA36見實施例280
表72合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLVI的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)? 氮計算值實 測值計 算值實 測值計算值實測值283 292-4 62.12 61.91 3.58 3.70 13.58 13.43284 276-8 66.22 65.82 3.92 4.02 9.08 8.98
XXXVII.1，1-二氧代氨基亞甲基苯并噻嗪酮化合物(XLVII).
實施例2851，1-二-2-[(4-甲氧基苯基氨基)亞甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
回流1，1-二氧代-2-二甲氨基亞甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.25g，1.0mmol)和4-甲氧基苯胺(0.27g，2.2mmol)的無水(20ml)混合物1小時。冷卻到室溫后，過濾收集沉淀物，用乙醇洗滌，進(jìn)而使用DMF∶水重結(jié)晶純化。
表73中的化合物286-294采用實施例285的方法合成，只是使用適當(dāng)胺替代4-甲氧基苯胺。
表73合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLVII的化合物實施例R重結(jié)晶溶劑 ％收率方法 2854-甲氧基苯基 DMF∶H2O94見實施例285 2864-甲基苯基 DMF∶H2O94見實施例285 2874-二甲氨基 苯基 DMF∶H2O94見實施例285 288 苯基 DMF∶H2O60見實施例285 289 4-氯苯基 DMF∶H2O78見實施例285 290吡唑-3-基 DMF∶H2O69見實施例285 2911，2，4-三唑-3-基 NA34見實施例285 292吲唑-5-基 DMF∶H2O82見實施例285 293吡啶-3-基 NA24見實施例285 294吲哚-5-基 DMF∶H2O82見實施例285
表74合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLVII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析 碳?xì)?氮計算值實測值計算值實測值計算值實 測值 285 250-1 58.17 58.14 4.27 4.34 8.48 8.51 286 264-6 61.13 61.12 4.49 4.37 8.91 9.02 287 278-80 59.46 59.48 4.99 4.78 12.24 12.34 288 255-6 59.99 59.96 4.03 4.03 9.33 9.44 289 299-300 53.82 53.72 3.31 3.12 8.37 8.36 290 298-300 49.65 49.83 3.47 3.60 19.30 19.23 291 307-9 45.36 45.51 3.11 3.17 24.04 23.90 292 320-3 56.46 56.09 3.55 3.62 16.46 16.30 293(0.25H2O)1 285-6 54.98 55.00 3.79 3.74 13.74 13.56 294 268-70 60.17 59.85 3.86 4.06 12.38 12.34
1)元素分析中分子量的計算包括指示量的溶劑在內(nèi)XXXVIII.亞乙烯基吡啶并噁嗪酮化合物(XLVIII).
實施例2952-[(吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
向2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.50g，0.01mol)和吡咯-2-甲醛(1.58g，0.016mol)在無水DMF(10ml)中的混合物內(nèi)一次性加入0.65g(0.012mol)甲醇鈉?；亓鞣磻?yīng)混合物48小時，然后冷卻到室溫，倒入碎冰中，4℃靜置過夜。濾出沉淀固體，用水洗滌并干燥。深色固體與乙醇(150ml)一起煮沸，然后趁熱過濾除去雜質(zhì)。減壓蒸發(fā)濾液至干，殘留物通過硅膠色譜純化，使用(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯作為流動相。
實施例2972-(苯基亞甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
向2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(1.50g，0.01mol)、乙酐(4ml)與三乙胺(2ml)的混合物中加入苯甲醛(1.59g，0.016mol)。回流反應(yīng)混合物72小時，然后冷卻到室溫。過濾收集沉淀固體，用乙腈洗滌，進(jìn)而利用硅膠色譜純化，使用(8∶2)甲苯∶乙酸乙酯洗脫。
化合物296采用實施例295中描述的方法合成，但使用吲哚-3-甲醛替代吡咯-2-甲醛。
表75合成得到的下列亞乙烯基吡啶并噁嗪化合物(XLVIII)實施例R重結(jié)晶溶劑％收率方法295(E)-異構(gòu)體 吡咯-2-基(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯2見實施例295 295(Z)-異構(gòu) 體 吡咯-2-基(95∶5)甲苯∶乙酸乙酯15見實施例295296吲哚-3-基NA20見實施例295297苯基(8∶2)甲苯∶乙酸乙酯12見實施例297
表76合成得到的具有結(jié)構(gòu)式XLVIII的化合物的物理數(shù)據(jù)實施例Mp(℃) 元素分析碳?xì)涞嬎阒祵崪y值計算值實測值計算值實測值 295(E)-異構(gòu)體 254-5 63.43 63.55 3.99 4.12 18.49 18.20 295(Z)-異構(gòu)體 306-9 63.43 63.65 3.99 4.23 18.49 18.23 296 320-8 69.30 68.97 3.99 4.35 15.15 15.04 297 223-5 70.58 70.52 4.23 4.41 11.76 11.55
XXXIX.起始原料的合成
A.1-取代的吡咯-2-甲醛
實施例2981-(2-羥基乙基)-2-吡咯甲醛的合成.
氮氣氛及攪拌下，向60％氫化鈉(油分散物)(0.96g，0.022ml)的無水DMF(40ml)懸浮液內(nèi)逐滴加入2-吡咯甲醛(1.90g，0.02m)的無水DMF(35ml)溶液，加料期間維持溫度為0℃。加畢后，在同樣溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后逐滴加入乙酸2-溴乙酯(3.63g，0.022m)的無水DMF(10ml)溶液，并且升溫到室溫。反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌48小時。之后加入水(150ml)，并將混合物用二氯甲烷提取。有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑后得到1-(2-乙酰氧基乙基)-2-吡咯甲醛油狀物。向此油狀物在甲醇(50ml)中的溶液內(nèi)加入氫氧化鈉(1.50g)的水(37ml)溶液，60℃加熱混合物1/2小時。除去溶劑，加入50ml水?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?。干燥有機相并且減壓除去溶劑，所得紅色油狀物進(jìn)而通過柱色譜純化，使用甲苯∶乙醇98∶2-95∶5作為洗脫劑。收率1.89g(68％)。
按照實施例298中所述的相同方法制備1-(4-羥基丁基)-2-吡咯甲醛。
B.1-取代的(7-氮雜)吲哚-3-甲醛
實施例2991-苯甲酰氧基乙氧基甲基-7-氮雜吲哚-3-甲醛的合成
氮氣氛下，向攪拌著的60％氫化鈉(油分散物)(0.6g，15mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)懸浮液中逐滴加入7-氮雜吲哚-3-甲醛(2g，13.7mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液，加料期間維持溫度介于5-10℃之間(冰水浴)。加畢后，在相同溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。之后逐滴加入苯甲酰氧基乙基氯甲基醚(3.8g，15mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液。加畢后再加入催化量碘化鈉，并且升溫至室溫。反應(yīng)混合物在室溫下于氮氣氛中放置6天，期間保持?jǐn)嗬m(xù)攪拌。然后加入水(100ml)，混合物用二氯甲烷(3×100ml)提取。有機相用水(100ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并且減壓除去溶劑，從而得到一油狀物(4.4g，99％)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。
實施例3001-羥基乙氧基甲基-7-氮雜-3-甲醛的合成
向1-苯甲酰氧基乙氧基甲基-7-氮雜吲哚-3-甲醛(5.4g，16mmol)的甲醇(45ml)溶液內(nèi)加入氫氧化鈉(1.33g，33mmol)的水(35ml)溶液?；旌衔?0℃加熱1小時，然后濃縮溶劑至原始體積的一半。加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，硫酸鎂干燥、過濾然后蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。收率2.7g(74％)。
實施例3101-(2，3-環(huán)氧丙基)-吲哚-3-甲醛
攪拌下，向吲哚-3-甲醛(1g；6.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入氫氧化鉀(0.38g，6.9mmol)。室溫攪拌混合物15分鐘。除去溶劑，將殘留物用表氯醇(4ml)處理，接著100℃加熱12小時。然后冷卻混合物，濾除沉淀固體。減壓蒸發(fā)濾液，并且層析(硅膠，洗脫劑甲苯∶乙醇97∶3)殘留物，從而得到0.52g(38％)1-(2，3-環(huán)氧丙基)-吲哚-3-甲醛油狀物。
實施例3111-(2-羥基-N，N-二甲基-3-氨基丙基)吲哚-3-甲醛
-30℃下，攪拌1-(2，3-環(huán)氧丙基)吲哚-3-甲醛(0.5g，2.5mmol)、N，N-二甲基胺鹽酸鹽(4g，49mmol)和無水氫氧化鉀(2.75g，49mmmol)在干燥甲醇(50ml)中的混合物共計8小時，然后緩慢溫?zé)岬绞覝?。減壓濃縮混合物到原始體積的一半，之后加入水，混合物用二氯甲烷提取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓除去溶劑，油狀殘留物在硅膠柱上層析(洗脫劑(9∶1)-(8∶2)的二氯甲烷∶甲醇)，從而獲得黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物0.49g(80％)。
實施例3181-[3-四氫呋喃基]吲哚-3-甲醛
120℃在無水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中攪拌吲哚-3-甲醛(0.72g，0.005mol)、3-碘代四氫呋喃(0.99g，0.005mol)與無水碳酸鉀(0.69g，0.005mol)共計6小時。過濾反應(yīng)混合物，并且蒸發(fā)濾液至干。殘留物通過硅膠柱層析，使用甲苯∶乙酸乙酯95∶5作為洗脫劑，從而獲得0.15g(14％)油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
按照制備化合物299、300、310、311和318所述方法，采用適當(dāng)?shù)柠u化衍生物和相應(yīng)的吲哚-3-甲醛或7-氮雜吲哚-3-甲醛制備表77中所列的醛。
表77合成得到的1-取代(7-氮雜)吲哚-3-甲醛化合物
C.吲哚-3-甲醛化合物
實施例3197-甲氧基羰基-3-吲哚甲醛的合成
在攪拌且低于5℃的溫度下，向磷酰氯-二甲基甲酰胺的無水1，2-二氯乙烷混合物(通過向在5℃下冷卻的無水DMF(0.35ml，4.6mmol)/無水1，2-二氯乙烷(6ml)中緩慢加入磷酰氯(0.43ml，4.6mmol)制得)逐滴加入7-甲氧基羰基吲哚(0.69g，4mmol)的無水1，2-二氯乙烷(6ml)溶液。室溫攪拌混合物2小時，然后50℃進(jìn)一步加熱30分鐘。冷卻后濾出沉淀物，用1，2-二氯乙烷洗滌。將沉淀物懸浮于10％碳酸鈉水溶液(30ml)中，在室溫下攪拌20分鐘；加入二氯甲烷，繼續(xù)攪拌10分鐘。分出有機相，水相用二氯甲烷提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得0.75g(93％)標(biāo)題產(chǎn)物。Mp153-4℃.
實施例3206-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-甲醛的合成
氮氣氛下，向6-羧基吲哚(1.5g，9.3mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.51g，9.3mmol)，40℃加熱混合物1小時。然后加入2-甲氧基乙胺(1.39g，18.0mmol)，將混合物在同樣溫度下另加熱20小時。減壓除去溶劑，殘留物用水處理并用二氯甲烷提取。有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾并且減壓除去溶劑，所得油狀物被確定為6-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠吲哚，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接用于下步中。
0℃下，在30分鐘內(nèi)向氫化鋁鋰(0.93g，24.5mmol)的無水四氫呋喃(15ml)懸浮液中分批加入三氯化鋁(3.5g，24.5mmol)，然后再在0℃下于1小時內(nèi)分批加入1g(4.5mmol)6-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吲哚。室溫攪拌過夜后，在冰水冷卻下用20％NaOH猝滅反應(yīng)混合物。濾除沉淀物，并用二氯甲烷洗滌，濾液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑。硅膠層析殘留物(洗脫劑∶二氯甲烷∶甲醇，9∶1)，產(chǎn)物然后用己烷沉淀，得到0.3g(32％)6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚。
向磷酰氯-二甲基甲酰胺混合物的無水1，2-二氯乙烷混合物[通過向在5℃下冷卻的無水DMF(0.19ml，2.9mmol)/1，2-二氯乙烷(5ml)中緩慢加入磷酰氯(0.25ml，2.7mmol)制得]中逐滴加入6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚(0.5g，2.5mmol)的無水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液。室溫攪拌混合物24小時，然后加入水并加10％氫氧化鈉至pH＝9?；旌衔镉枚燃淄樘崛。?0％HCl調(diào)節(jié)水層的pH等于7。減壓蒸發(fā)混合物至干，并用甲醇提取殘留物。濾除沉淀物，然后除去溶劑。所得包含需要產(chǎn)物的油狀殘留物無需進(jìn)一步純化直接使用。
化合物6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基]吲哚-3-甲醛按照與6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-甲醛所述類似的方法制備。
實施例3215-乙酰氨基甲基吲哚-3-甲醛的合成
混合5-氨基甲基吲哚(5.3g，0.036mol)與乙酐(13ml)，在室溫下放置3小時。減壓除去溶劑，將殘留物與甲苯一同攪拌。過濾收集沉淀固體，得到6.1g(89％)5-乙酰氨基吲哚。
0℃、氮氣氛下，向無水N，N-二甲基甲酰胺(1.9ml，0.025mol)中緩慢加入磷酰氯(0.38ml，0.004mol)。攪拌混合物15分鐘，在低于2℃的溫度下逐滴加入5-乙酰氨基甲基吲哚(0.73g，0.0039mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加等體積水稀釋。溶液用1N氫氧化鈉水溶液中和(pH 8)。減壓蒸發(fā)混合物至干，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，從而獲得0.5g(60％)標(biāo)題產(chǎn)物(mp182-184℃)。
實施例3226-(N，N-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-甲醛的合成
0℃、氮氣氛下，向無水N，N-二甲基甲酰胺(3.8ml，0.05mol)中緩慢加入磷酰氯(0.76ml，0.008mol)。攪拌混合物15分鐘，在低于2℃下再逐滴加入6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)吲哚(1.74g，0.0078mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。室溫放置反應(yīng)混合物20小時，之后加水(10ml)稀釋。所得溶液用10％氫氧化鈉水溶液中和(pH 8)。然后冷卻混合物，過濾收集沉淀固體，進(jìn)而以乙醇重結(jié)晶，得1.05g(54％)標(biāo)題產(chǎn)物(mp 250-252℃)。
實施例3238-(乙酰氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]吲哚-10-甲醛
0℃、氮氣氛下，向無水N，N-二甲基甲酰胺(3.8ml，0.05mol)中緩慢加入磷酰氯(0.76ml，0.008mol)。攪拌混合物15分鐘，在低于2℃下再逐滴加入8-(乙酰氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]吲哚(1.9g，0.0078mol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(19ml)溶液?；旌衔?℃攪拌2小時，然后倒入碎冰中，用10％氫氧化鈉水溶液中和所得溶液(pH 8)?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?，并用水、10％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后除去有機溶劑，得1.77g(84％)標(biāo)題產(chǎn)物(mp118-120℃)。
D.咪唑-5-甲醛化合物
實施例3241-(N，N-二乙基-2-氨基乙基)-4(5)-甲基咪唑-5(4H)-甲醛混合物的合成
氮氣氛及攪拌下，向60％氫化鈉(油分散物)(0.73g，18.16mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液內(nèi)逐滴加入4(S)-甲基咪唑-5(4)-甲醛(1g，9.09mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液，加料期間保持溫度介于5-10℃(冰水浴)。加畢后在相同溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后逐滴加入N，N-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽的無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。加入催化量碘化鈉之后升溫至室溫。攪拌反應(yīng)混合物2天。加入水(50ml)，并將混合物用二氯甲烷(3×50ml)提取。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾、減壓除去溶劑，獲得含標(biāo)題化合物之混合物的油狀物(1g，52％)，該油狀物無需進(jìn)一步純化直接使用
按照實施例324所述方法，使用適當(dāng)?shù)柠u化衍生物和4(5)-甲基咪唑-5(4)-甲醛制備實施例325。
表78.合成得到的N-取代的4(5)-甲基咪唑-5(4)-甲醛
實施例3264(5)-羥基甲基醚咪唑-5(4)-甲醛的合成
氮氣氛及冰冷卻下，向氫化鋁鋰(0.33g，0.0088mol)在無水四氫呋喃(40ml)中的攪拌懸浮液內(nèi)分批加入4(5)-二乙氧基甲基-5(4)-甲氧基羰基咪唑(0.75g，0.0033mol)。混合物在室溫下攪拌3小時，然后小心加硫酸鈉飽和水溶液猝滅。過濾反應(yīng)混合物，并且減壓蒸發(fā)濾液，從而獲得0.46g(65％)4(5)-二乙氧基甲基-5(4)-羥基甲基咪唑，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接使用。
室溫攪拌4(5)-二乙氧基甲基-5(4)-羥基甲基咪唑(0.23g，0.0011mol)與乙酸/水(8ml/2ml)共計2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干得到0.13g(95％)標(biāo)題產(chǎn)物，mp 160-162。
E.吡唑-4-甲醛化合物
按照實施例324所述方法，使用適當(dāng)?shù)柠u化衍生物和3-甲基吡唑-4-甲醛制備表79中所列的醛。
表79.合成得到的N-取代的3-甲基吡唑-4-甲醛
F.吲哚-7-甲醛與吲哚-4-甲醛化合物
實施例3303-二甲氨基甲基-7-吲哚甲醛的合成
加熱回流7-吲哚甲醛(0.25g，1.7mmol)和Eschenmoser鹽(0.35g，1.9mmol)在無水乙腈(10ml)中的混合物根據(jù)2小時。冷卻后減壓除去溶劑，向殘留物中加入水。冷卻混合物(冰浴)用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)呈堿性，然后用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，從而得到0.25g(74％)標(biāo)題產(chǎn)物。
實施例3313-嗎啉代甲基-4-吲哚甲醛的合成
0℃下，向冰乙酸(3ml)中加入嗎啉(0.24ml，2.7mmol)和甲醛(37％水溶液；0.21ml，2.7mmol)。攪拌15分鐘后加入4-吲哚甲醛(0.27g，1.9mmol)。0℃攪拌混合物5分鐘，繼而在室溫下再攪拌3小時，然后加入水(6ml)，并用乙醚洗滌。水層用2N NaOH調(diào)節(jié)呈堿性，然后用二氯甲烷提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到0.46g油狀標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。
按照制備化合物320和331所述方法制備表80中所列的醛。
表80合成得到的吲哚-7-甲醛化合物
實施例R21 Mp(℃)收率％ 330二甲氨基甲基205-774 332 嗎啉代甲基 148-5086 333哌啶子基甲基84-7100 334(4-甲基哌嗪-1-基)甲基NA(油狀物)93 335 [4-(2-羥基乙 基)哌嗪-1-基]甲基87-9093
G.實施例1366-氰基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的合成
維持在0℃下，向2-氨基-4-氰基苯酚(4.96g，37mmol)、三乙胺(10.98ml，78mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.09g，0.74mmol)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液內(nèi)逐滴加入氯乙酰氯(3.12ml，38mmol)?；亓魉萌芤?4小時。冷卻反應(yīng)混合物，有機層用磷酸(0.5M)、飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。過濾有機層，之后蒸發(fā)至干。殘留物用乙醇重結(jié)晶，得3.9g(60％)標(biāo)題化合物(mp243-245℃).
H.2H-1，4-苯并噻嗪-3-酮類化合物的合成
實施例3371-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
攪拌下，向2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.10g，6.6mmol)的無水二氯甲烷(100ml)冰冷溶液中逐滴加入3-氯過苯加水(1.35g，6.6mmol)的無水二氯甲烷(40ml)溶液。溫?zé)岱磻?yīng)混合物達(dá)到室溫，然后攪拌過夜。過濾收集產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌。收率0.54g(45％)，mp 184-6℃
實施例3387-(N，N-二甲基-3-氨基丙氧基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮的合成
氮氣氛下，向7-羥基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.95g，5.2mmol)和三苯膦(1.37g，5.2mmol)在無水四氫呋喃(30ml)中的混合物內(nèi)加入N，N-二甲基-3-氨基丙醇(0.27g，5.2mmol)，接著再加入偶氮二羧酸二乙酯(1g，5.7mmol)。室溫攪拌混合物48小時，真空濃縮，并將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇梯度液(9∶1)-(7∶3)作為流動相。收率1.1g(75％)，mp 120-121℃.
雖然已經(jīng)對本發(fā)明作了詳細(xì)闡述并且也利用優(yōu)選實施方案給予了說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解，在不違背附加權(quán)利要求限制的本發(fā)明的主題與范圍情形下，人們可以從形式與具體內(nèi)容上作出各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種抑制一種或多種蛋白激酶活性的方法，該方法包括施用下式所示化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O-，-S-，-SO-或-SO2-；
R和R1各自獨立地為氫，或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族、芳族或芳烷基基團(tuán)；和
n為整數(shù)0-1。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為立體異構(gòu)體的混合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述立體異構(gòu)體為對映體。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述立體異構(gòu)體為E和Z異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述結(jié)構(gòu)異構(gòu)體為互變異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述蛋白激酶為受體性酪氨酸激酶或非受體性酪氨酸激酶。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述酪氨酸激酶選自KDR，flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和yes。
9.一種治療受藥者增殖性疾病的方法，該方法包括對所述受藥者施用有效量的下式化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O-，-S-，-SO-或-SO2-；
R和R1各自獨立地為氫，或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族、芳族或芳烷基基團(tuán)；以及
n為整數(shù)0-1。
10.一種影響受藥者血管生成的方法，該方法包括對所述受藥者施用有效量的下式化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O-，-S-，-SO-或-SO2-；
R和R1各自獨立地為氫，或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族、芳族、芳烷基基團(tuán)；且
n為整數(shù)0-1。
11.權(quán)利要求10的方法，其中對所述受藥者的影響是抗血管原作用。
12.一種治療需此治療的哺乳動物疾病的方法，其中所述疾病選自癌癥、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管瘤、心肌血管生成、冠狀與大腦側(cè)突血管形成，局部缺血性肢體血管生成、角膜病、發(fā)紅、新生血管性青光眼、黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、創(chuàng)傷愈合、潰瘍、Helicobacter相關(guān)疾病、骨折、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病性視網(wǎng)膜病、貓抓熱、甲狀腺性增生、燒傷、創(chuàng)傷、急性肺損傷、慢性肺病、發(fā)作、息肉、囊腫、滑膜炎、慢性與過敏性炎癥、卵巢刺激過多綜合癥、肺和腦水腫、瘢痕瘤、纖維變性、肝硬化、腕管綜合征、膿毒癥、成人呼吸窘迫綜合癥、多器官機能不良綜合癥、腹水和腫瘤相關(guān)的滲漏與水腫，該方法包括施用式(I)化合物及其生理上可接受的鹽的步驟
其中
環(huán)A是取代或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O-，-S-，-SO-或-SO2-；
R和R1各自獨立地為氫，或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；且
n為整數(shù)0-1。
13.一種抑制受藥者血管通透性過高或水腫生成的方法，該方法包括對所述受藥者施用有效量的下式化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O-，-S-，-SO-或-SO2-；
R和R1各自獨立地為氫或取代或未取代的脂族、芳族、或芳烷基基團(tuán)；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族、芳族、芳烷基基團(tuán)；且
n為整數(shù)0-1。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述蛋白激酶為絲氨酸激酶。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述的蛋白激酶為蘇氨酸激酶。
16.下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物及其生理上可接受的鹽
其中
環(huán)A是取代的或未取代的；
Q為-N＝或-CR2＝；
X為S，O，或NOR3；
Y為-O，-S-，-SO-或-SO2-；
R2為-H或取代基；
R3為-H或-C(O)R4；
R4為取代或未取代的脂族或芳族基團(tuán)；
n為0或1；
當(dāng)X為S或NOR3時，R為取代或未取代的芳基或芳烷基基團(tuán)，且R1為氫或取代或未取代的脂族基；
當(dāng)X為O和n為0時，R1為氫或取代或未取代的脂族基，且R為取代或未取代的芳基或芳烷基基團(tuán)，條件是R不能為噻吩基、苯并噁唑基、3-呋喃基、3-吡啶基或
其中R14為H，CF3，苯基，-OCH3，-O-苯基，NO2或-OC(O)CH3；和
當(dāng)X為0和n為1時，R1為H或取代或未取代的脂族基，且R為取代或未取代的芳基或芳烷基基團(tuán)，條件是R不能為
其中R15為H，Cl，CH3或CF3。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R所定義的芳基和芳烷基基團(tuán)的芳基部分為雜芳基基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中n為0，且R選自取代或未取代的吲哚、吡咯、7-氮雜吲哚、吡唑、咪唑和吲唑。
19.權(quán)利要求16的化合物，其中n為1，且R選自取代或未取代的吲哚、吡唑基、苯基、三唑基、吡啶基和吲唑基。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中Q為CH2；Y為O或S；且R選自取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮雜吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并-嘧啶、吡唑并-嘧啶、咪唑并-吡啶、咪唑并-嘧啶、咪唑并-吡啶、吡咯并-吡啶、吡咯并-吡啶、吡咯并-喹啉、吡咯并-吡嗪、6，7，8，9-四氫吡啶并-吲哚和四氫呋喃。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R選自取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、四唑、吲哚、7-氮雜吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、咪唑并[4，5-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]喹啉、吡咯并[2，3-b]吡嗪、6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-a]吲哚，和四氫呋喃。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中的R任選被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代鹵素，三鹵甲基，氰基，羥基，硝基，-NR5R6，氨基甲酰基，羧基，偕氨肟基，-SO2NR5R6，-NHSO2R5，R7-O-R8-，R7-O-R8-O-R9-，R11-，R11O-，R11OC(O)-，R11N(R5)C(O)-，R11C(O)-，R11C(O)O-，R11S-，R11S(O)-，R11S(O)2-，(R5R6)NC(O)-，R11(R5)NC(O)N(R5)-，R11C(O)N(R5)-，R12(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)N(R5)-，R12(CH2)mO-，R12(CH2)mN(R5)-，[R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)-，R12(CH2)mN(R5)C(O)-，R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)O-，R12(CH2)mN(R5)C(O)O-，R12(CH2)mOC(O)N(R5)-，R12(CH2)mOC(O)O-，R12(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)-，R12C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-，[R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-，R12(CH2)mC(O)-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2-，R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH2)m-，
其中
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R5和R6彼此獨立地選自氫，低級烷基，芐基，雜芳基甲基和任選被鹵素、氰基或羥基取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R7獨立地為氫，R10C(O)-，低級烷基和任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R8和R9各自獨立地選自-C(O)-、低級烷基和任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R10獨立地選自低級烷基或任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代的芳基；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R11獨立地為氫或選自任選取代的低級烷基、飽和或不飽和的雜環(huán)、芳基或芳烷基，其中所述各基團(tuán)任選被一個或多個鹵素、氰基、羥基或-NR5R6取代；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的R12獨立地選自鹵素，羧基，氨基甲?；?，低級烷氧基羰基，低級鏈烯基，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基和-NR5R6；或者選自任選取代的下述基團(tuán)嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、高哌嗪、吡啶、三唑、四唑、咪唑和四氫吡喃，其中所述各基團(tuán)任選被一個或多個羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級羥基烷基、低級氨基烷基、低級烷氧基烷基、飽和或不飽和的雜環(huán)、環(huán)烷基或-NR5R6基團(tuán)取代；
各基團(tuán)中出現(xiàn)的m獨立地為整數(shù)0-4。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中X為O，且n為0。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中X為S。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中X為NOR3。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中R選自
吡咯-2-基，
5-甲基吡咯-2-基，
3，5-二甲基吡咯-2-基，
4，5-二甲基吡咯-2-基，
4-乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基，
4-乙氧基羰基-3，5-二甲基吡咯-2-基，
1-甲基吡咯-2-基，
1-(4-羥基丁基)吡咯-2-基，
1-(2-羥基乙基)吡咯-2-基，
1-(3-二甲氨基丙基)吡咯-2-基，
4-溴吡咯-2-基，
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠吡咯-2-基，
1-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2-基，
1-(羧甲基)吡咯-2-基，
1-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基]吡咯-2-基，
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]吡咯-2-基，
吲哚-3-基，
1-(4-羥基丁基)吲哚-3-基，
5-甲氧基吲哚-3-基，
1-(2-羥基乙氧基甲基)吲哚-3-基，
1-(3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基，
6-甲氧基羰基吲哚-3-基，
2-甲基吲哚-3-基，
1-甲基吲哚-3-基，
1-異丙基吲哚-3-基，
1-(2-羥基-3-二甲氨基丙基)吲哚-3-基，
5-羥基吲哚-3-基，
6-羧基吲哚-3-基，
5-氨基-2-甲基吲哚-3-基，
6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)吲哚-3-基，
6-(2-嗎啉代乙氧基羰基)吲哚-3-基，
6-(3-二甲氨基丙基氨基甲?；?吲哚-3-基，
1-(氨基甲?；谆?吲哚-3-基，
8-羥甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[1，2-a]吲哚-10-基，
1-(乙氧基羰基甲基)吲哚-3-基，
4-甲氧基羰基吲哚-3-基，
1-(2-乙氧基羰基乙基)吲哚-3-基，
7-甲氧基羰基吲哚-3-基，
2-乙氧基羰基吲哚-3-基，
1-環(huán)戊基吲哚-3-基，
1-(3-四氫呋喃基)吲哚-3-基，
6-(N，N-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，
5-(乙酰氨基甲基)吲哚-3-基，
1-(二乙基氨基甲酰基)吲哚-3-基，
5-羥基-1-甲基吲哚-3-基，
6-甲氧基吲哚-3-基，
6-羥基吲哚-3-基，
6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基]吲哚-3-基，
6-(2-二甲氨基乙氧基羰基)-1-甲基吲哚-3-基，
6-(3-二甲氨基丙氧基羰基)吲哚-3-基，
6-羧基-1-(2-羥基乙基)吲哚-3-基，
6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
6-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
6-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基，
6-{N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
6-{[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
5-(3-二甲氨基丙氧基)吲哚-3-基，
5-(2-嗎啉代乙氧基)吲哚-3-基，
5-(3-二甲氨基丙氧基)-1-(異丙氧基羰基)吲哚-3-基，
5-(3-二甲氨基丙氧基)-1-甲基吲哚-3-基，
5-(2-嗎啉代乙氧基)-1-甲基吲哚-3-基，
5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
5-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-3-基，
6-(3-二甲氨基丙氧基)吲哚-3-基，
6-(2-嗎啉代乙氧基)吲哚-3-基，
6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
6-(2-二甲氨基乙氧基)吲哚-3-基，
6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]吲哚-3-基，
6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]吲哚-3-基，
6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-羥基吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-(2-嗎啉代乙氧基)吲哚-3-基，
2-甲基-5-(N′-乙基脲基)吲哚-3-基，
2-甲基-5-(對-甲苯磺酰氨基)吲哚-3-基，
6-[(3-二甲氨基丙基)氨基甲基]吲哚-3-基，
6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲基]吲哚-3-基，
1-(羧甲基)吲哚-3-基，
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基，
1-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基，
1-[N-(3-二甲氨基丙氧基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基，
1-{N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基，
1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆鶀吲哚-3-基，
7-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲?；谆鵠吲哚-3-基，
1-[N，N-雙(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基甲基]吲哚-3-基，
1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]吲哚-3-基，
1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；谆鶀吲哚-3-基，
7-羧基吲哚-3-基，
7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
7-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吲哚-3-基，
7-氮雜吲哚-3-基，
1-(4-羥基丁基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(2-羥基乙氧基甲基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(3-二甲氨基丙基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(2-嗎啉代乙基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(4-乙酰氧基丁基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(2-羥基乙基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-甲基-7-氮雜吲哚-3-基，
1-甲氧基甲基-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(2-二甲氨基甲基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-(乙氧基羰基甲基)-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；谆鵠-7-氮雜吲哚-3-基，
1-羧甲基-7-氮雜吲哚-3-基，
1-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；谆鶀-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基甲?；谆鵠-7-氮雜吲哚-3-基，
1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基甲基}-7-氮雜吲哚-3-基，
1-{[N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲?；谆鶀-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]甲基]-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[N，N-雙(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-7-氮雜吲哚-3-基，
7-芐氧基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基，
7-羥基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基，
1-(2-二甲氨基乙基)-7-羥基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基，
咪唑-2-基，
4-三氟甲基咪唑-2-基，
4-氰基咪唑-2-基，
1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基，
咪唑-5-基，
4(5)-甲基咪唑-5(4)-基，
2-甲基咪唑-5-基，
2-乙基-4(5)-甲基咪唑-5(4)-基，
3-(2-二乙基氨基乙基)-4-甲基咪唑-5-基，
1-(2-二乙氨基乙基)-4-甲基咪唑-5-基，
1-(2-嗎啉代乙基)-4-甲基咪唑-5-基，
3-(2-嗎啉代乙基)-4-甲基咪唑-5-基，
1-甲基-2-甲硫基咪唑-5-基，
4(5)-甲氧基羰基咪唑-5(4)-基，
4(5)-羥甲基咪唑-5(4)-基，
呋喃-3-基，
3-甲基吡唑-4-基，
3-苯基吡唑-4-基，
1-(2-二乙基氨基乙基)-3-甲基吡唑-4-基，
1-(2-二乙氨基乙基)-5-甲基吡唑-4-基，
1-(2-嗎啉代乙基)-3-甲基吡唑-4-基，
1-(2-嗎啉代乙基)-5-甲基吡唑-4-基，
1-甲基吡唑-4-基，
1-叔丁基吡唑-4-基，
1-乙氧基羰基甲基-3-甲基吡唑-4-基，
1-乙氧基羰基甲基-5-甲基吡唑-4-基，
1-羧甲基-3-甲基吡唑-4-基，
1-羧甲基-5-甲基吡唑-4-基，
1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基吡唑-4-基，
1-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；谆鶀-3-甲基吡唑-4-基，
1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-5-甲基吡唑-4-基，
1-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基，
1-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基，
1-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲?；谆鶀-3-甲基吡唑-4-基，
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]-5-甲基吡唑-4-基，
1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基甲基]-3-甲基吡唑-4-基，
1-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲?；谆鶀-3-甲基吡唑-4-基，
1-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基}-5-甲基吡唑-4-基，
1-{[4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基]羰基甲基}-5-甲基吡唑-4-基，
吲哚-2-基，
吡咯-3-基，
吲唑-3-基，
噻唑-2-基，
吡唑-3-基，
5(3)-乙氧基羰基吡唑-3(5)-基，
5(3)-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠吡唑-3(5)-基，
5(3)-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠吡唑-3(5)-基，
5(3)-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；鶀吡唑-3(5)-基，
5(3)-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吡唑-3(5)-基，
2-(二甲氨基)噻唑-5-基，
吲哚-4-基，
3-(嗎啉代甲基)吲哚-4-基，
吲哚-7-基，
3-(二甲氨基甲基)吲哚-7-基，
3-(嗎啉代甲基)吲哚-7-基，
3-(哌啶子基甲基)吲哚-7-基，
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基，
3，5-二甲基-4-二甲氨基甲基吡咯-2-基，
4-羧基咪唑-2-基，
7-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
7-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
7-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
7-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基，
7-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
7-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吲哚-7-基，
3-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]吲哚-7-基，
1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]-7-氮雜吲哚-3-基，
1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]吲哚-3-基，
1-[(哌嗪-1-基)羰基甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基，
1-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲?；谆鵠-3-甲基-1H-吡唑-4-基，
1-[N-(2-二甲氨基丙基)氨基甲?；谆鵠-3-甲基-1H-吡唑-4-基，
3-(2-二甲氨基乙?；?吲哚-7-基，
6-[(2-嗎啉代乙基)氨基甲基]吲哚-3-基，
6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲基]}吲哚-3-基，
6-[(3-甲氧基羰基丙基)氧基]吲哚-3-基，
6-{[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基，
6-{3-[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠丙氧基}吲哚-3-基，
6-[(2-羥基乙基)氧基甲氧基]吲哚-3-基，
6-{3-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基，
6-{3-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}丙氧基}吲哚-3-基，
6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-3-基，
6-{[N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲基}吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-(3-甲氧基羰基丙氧基)吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-羥基乙基)氧基甲氧基]吲哚-3-基，
6-(2-甲氧基乙氧基)-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基，
6-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基，
6-[(2-羥基乙基)氧基甲氧基]-7-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-3-基，
7-[[(吡咯烷-1-基)甲基]-6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氧基}吲哚-3-基，
6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-(2-哌啶子基乙氧基)-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[(2-二甲氨基-2-甲基)丙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[(2-羥基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基，
6-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-[(2-二乙氨基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基，
4-氨基甲?；溥?2-基，
4(5)-甲基-2-(甲硫基)咪唑-5(4)-基，
4(5)-甲基-2-(甲磺?；?咪唑-5(4)-基，
2-氨基-4(5)-甲基咪唑-5(4)-基，
4(5)-二甲氨基甲基咪唑-5(4)-基，
4(5)-甲基氨基甲基咪唑-5(4)-基，
4(5)-二乙基氨基甲基咪唑-5(4)-基，
6-(N-甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，
6-[N-(3-二甲氨基丙基)磺?；鵠吲哚-3-基，
6-{N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基，
6-{N-[2-哌啶子基乙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基，
6-[N-(2-嗎啉代乙基]氨基磺?；鶀吲哚-3-基，
6-{N-[2-(哌啶子基甲基]氨基磺酰基}吲哚-3-基，
6-{N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基磺酰基}吲哚-3-基，
7-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
7-[N-(2-哌啶子基乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
7-{[N-(2-N′，N′-二乙基氨基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基，
7-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基，
7-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]吲哚-3-基，
7-[(哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
7-{N-[2，2，N′，N′-四甲基)丙基]氨基甲酰基}吲哚-3-基，
7-{N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基，
7-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-{N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)羰基]吲哚-3-基，
6-[(哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
6-{N-[(2，2，N′，N′-四甲基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-{N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酰基}吲哚-3-基，
6-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
6-[(4-丁基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
6-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吲哚-3-基，
6-{[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基]羰基}吲哚-3-基，
6-{[N-(3-二甲氨基)丙-2-基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-{N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基甲?；鶀吲哚-3-基，
6-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}吲哚-3-基，
3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基，
3-[(吡咯烷-1-基)甲基]吲哚-7-基，
3-[(4-甲基高哌嗪-1-基)甲基]吲哚-7-基，
3-(二乙基氨基甲基)吲哚-7-基，
3-{[N-(2-N′，N′-二甲氨基乙基)-N-甲基]氨基甲基}吲哚-7-基，
3-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基]吲哚-7-基，
3-(2-哌啶子基乙酰基)吲哚-7-基，
3-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吲哚-7-基，
3-(2-二乙基氨基乙酰基)吲哚-7-基，
3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]吲哚-7-基，
3-[2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙?；鵠吲哚-7-基，
3-(2-嗎啉代乙?；?吲哚-7-基，
3-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙?；鶀吲哚-7-基，
3-{2-[(2-哌啶子基乙基)氨基]乙?；鶀吲哚-7-基，
3-{2-{[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基}乙酰基}吲哚-7-基，
6-[3-(羧基丙基)氧基]吲哚-3-基，
6-{3-[(4-甲基高哌嗪-1-基)羰基]丙氧基}吲哚-3-基，
6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
6-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]吲哚-3-基，
6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基，
6-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基，
6-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基，
6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基，
6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基，
6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基，
6-{[(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基]氧基}吲哚-3-基，
7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基，
7-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基，
7-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基，
7-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基，
7-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基，
7-{[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基]氧基}吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基，
7-(二甲氨基甲基)-6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(2-羥基乙基)氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[2-(異丙氧基)乙氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[2-(甲氧基乙基)氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(3-甲氧基丙基)氧基]吲哚-3-基，
7-[(吡咯烷-1-基)甲基)]-6-[(3-甲氧基丁基)氧基]吲哚-3-基，
6-[(2-高哌啶-1-基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[(2-二乙基氨基-1-甲基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-{2-[(四氫吡喃-2-基)氧基]乙氧基}-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[(2-羥基乙基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[2-(異丙氧基)乙氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[2-(甲氧基乙基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[(3-甲氧基丙基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-[(3-甲氧基丁基)氧基]-7-氮雜吲哚-3-基，
6-{[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基]氧基}-7-氮雜吲哚-3-基，
6-{4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基}吲哚-3-基，
6-[(4-甲基高哌嗪-1-基)]甲基吲哚-3-基，
6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基]吲哚-3-基，
6-{[3-(異丙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基，
6-{[3，3-雙(乙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基，
6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基)氨基甲基]吲哚-3-基，
6-{3-[(2-甲氧基乙基)氧基丙基]氨基甲基}吲哚-3-基，
6-{[3-(乙氧基)丙基]氨基甲基}吲哚-3-基，
6-[3-(丁氧基)丙基]氨基甲基]吲哚-3-基，
6-[(3-甲氧基丙基)氨基甲基]吲哚-3-基，
6-(氯甲基羰基)吲哚-3-基，
6-[2-(異丙氧基乙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基，
6-{[(2-哌啶-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-{[(2-高哌啶-1-基)乙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-{4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基羰基}吲哚-3-基，
6-{[(4-甲基高哌嗪-1-基)]甲基}羰基吲哚-3-基，
6-[(4-哌啶子基哌啶-1-基)甲基羰基]吲哚-3-基，
6-{[3-(異丙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-{[3，3-雙(乙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基，
6-{3-[(2-甲氧基乙基)氧基丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-{[3-(乙氧基)丙基]氨基甲基羰基}吲哚-3-基，
6-[3-(丁氧基)丙基]氨基甲基羰基]吲哚-3-基，或
6-[(3-甲氧基丙基)氨基甲基羰基]吲哚-3-基。
27.一種抑制受藥者體中一種或多種蛋白激酶活性的方法，該方法包括對所述受藥者施用權(quán)利要求16的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物為立體異構(gòu)體的混合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述立體異構(gòu)體為對映體。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述立體異構(gòu)體為E和Z異構(gòu)體。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物為結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述結(jié)構(gòu)異構(gòu)體為互變異構(gòu)體。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述蛋白激酶選自KDR，flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和yes。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述酪氨酸激酶的活性影響增殖性疾病。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述酪氨酸激酶的活性影響血管生成。
36.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求16的化合物或其生理上可接受的鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Q為－N＝或CR2；X為S，O或NOR3；Y為－O－，S－，－SO－或－SO2－；R和R1各自獨立地為H，取代或未取代的脂族、芳族、雜芳族或芳烷－基；基團(tuán)；R2為H或取代基；R3為H，或－C(O)R4；R4為取代或未取代的脂族或芳族基團(tuán)；n為整數(shù)0－1。具有化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽是絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶活性的抑制劑。一些其活性能被這些化合物抑制的酪氨酸激酶與血管生成過程有關(guān)。因此，這些化學(xué)化合物能夠改善血管生成或內(nèi)皮細(xì)胞增殖為因素的疾病狀態(tài)。這些化合物可用于治療癌癥和過度增殖性疾病。
文檔編號C07D413/14GK1636005SQ0081111
公開日2005年7月6日 申請日期2000年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月3日
發(fā)明者P·拉菲蒂, D·卡爾德伍德, L·D·阿諾, B·貢扎萊茨帕斯庫爾, J·L·奧爾特戈馬蒂尼茨, M·J·佩雷茨德維加, I·F·菲爾南德茨 申請人:克諾爾股份有限公司