新型dpp-iv抑制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年1月8日提交的No. 13/744, 795的美國(guó)實(shí)用專利申請(qǐng)的優(yōu)先 權(quán)，后者2012年1月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/587, 826的優(yōu)先權(quán)，它們的公開 內(nèi)容作為參照并入到本申請(qǐng)中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及具有P受體阻斷劑活性的二肽基肽酶IV(DPP-IV)的新型改進(jìn)抑制劑 以及新的改進(jìn)治療方法和相關(guān)用途。根據(jù)本發(fā)明的抑制劑可用于治療和檢測(cè)各種疾病和其 他異常狀態(tài)，包括影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
【背景技術(shù)】
[0004] 二肽基肽酶-IV(DPP-IV，EC3. 4. 14. 5)是在人體中由DPP4基因編碼的蛋白。該 蛋白是在大多數(shù)類型細(xì)胞的表面上表達(dá)的抗原性酶，與免疫調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡有關(guān)。更 具體而言，它是牽涉N端二肽從蛋白和其他類型或形式的肽釋放的膜錨定氨基肽酶。該酶 是一種II型膜絲氨酸肽酶，并且具有優(yōu)先選擇在其N端的倒數(shù)第二位攜帶脯氨酸的蛋白或 肽的底物。在脯氨酸殘基之前和之后的肽鍵相對(duì)耐普通蛋白酶的裂解。據(jù)推測(cè)，在肽鏈的 倒數(shù)第二位的脯氨酸的存在一許多免疫活性肽、神經(jīng)肽和肽激素所共有的一個(gè)特征一保護(hù) 了這種肽類不被非特異性外肽酶所降解。DPP-IV的生理作用在于通過從底物肽的N端區(qū)域 特異性釋放含脯氨酸的二肽而激活、失活或降解其底物。
[0005] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DPP-IV存在于腎臟、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小腸、前列腺、大腦、胎 盤和肝臟中。在T細(xì)胞中，已經(jīng)表明它等同于記憶細(xì)胞表面抗原⑶26。顯示DPP-IV 樣活性的其他蛋白包括成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP)、由上皮癌和愈合傷口的反應(yīng)性 間質(zhì)成纖維細(xì)胞選擇性表達(dá)的誘導(dǎo)II型細(xì)胞表面糖蛋白[Niedermeyer等人，Eur. J.Biochem. 1998254(1998) :650_4]和誘引素 / 紅木蛋白（mahoganyprotein)，其以膜結(jié)合 和分泌的形式存在，并且參與色素沉著、能量代謝和CNS髓鞘形成的控制[Tang等人，Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A. 97 (2000) 6025-30. ] 〇
[0006]DPP-IV活性也在血清、尿、精漿和羊水中被發(fā)現(xiàn)。據(jù)推測(cè)，該可溶性DPP-IV活性 能夠歸因于膜結(jié)合形式的DPP-IV的裂解和其催化部分釋放到血流中[Augustyns，K.等 人，CurrentMedicinalChemistry, 6 (1999) 311-327]。另外，在人血衆(zhòng)中的一種不同形式 的DPP-IV，其似乎是T細(xì)胞表面抗原DPPT-L的分解產(chǎn)物，已經(jīng)被描述[Duke-Cohan等人，J. Immunol. 156(1996) 1714-21]。
[0007] DPP-IV的生理作用還沒有被完全闡明。據(jù)認(rèn)為，DPP-IV尤其在脂肪攝入的調(diào) 節(jié)、尿鈉排泄、傷害感受、T細(xì)胞激活、血糖調(diào)節(jié)和消化道的調(diào)節(jié)上起作用。DPP-IV牽涉疾 病狀態(tài)如HIV感染、糖尿病、關(guān)節(jié)炎和某些癌癥。例如，已發(fā)現(xiàn)DPP-IV活性和/或表達(dá)在 前列腺癌[Wilson等人，JAndrol. 21 (2000) 220-6]、結(jié)腸癌[Fric等人，Eur.J.Cancer Prev.9(2000):265-8]、皮膚癌[Vanden0ord，Br.J.Dermatol. 138(1998)615-21]和肺癌
[Sedo等人，JCancerRes.Clin.Oncol. 117 (1991) 249-53]中升高，并且升高的DPP-IV也 在良性前列腺增生患者中被發(fā)現(xiàn)。DPP-IV的高活性也與在人、牛、馬精液中發(fā)現(xiàn)的膜泡相 關(guān)，在那里它被認(rèn)為在精子活力和存活率的調(diào)節(jié)中起著作用[MinelliA等人，JReprod. Fertil. 114 (1998) 237-43;Agrawal等人，JReprod.Fertil. 79 (1987) 409-19;Arienti等 人，F(xiàn)EBSLett. 410 (1997) 343-6]。
[0008] 也研究了DPP-IV在II型糖尿病中的作用，因?yàn)橐雀哐撬貥与模℅LP-I)可以是 DPP-IV裂解的底物，并且已經(jīng)證實(shí)了某些DPP-IV抑制劑在糖尿病的動(dòng)物模型中的效力。另 外，
[0009] DPP-IV牽涉HIV感染，由于它與⑶26相關(guān)。
[0010] 對(duì)患有牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和扁平苔蘚的人類患者的皮膚成纖維細(xì)胞已經(jīng)報(bào) 告了高水平DPP-IV表達(dá)[Raynaud等人，JCellPhysiol. 151 (1992) 378]。已經(jīng)表明DPP-IV 的抑制增加了TGF-P-一種具有神經(jīng)保護(hù)性能的蛋白的釋放。DPP-IV抑制本身牽涉與神 經(jīng)變性有關(guān)的細(xì)胞機(jī)制[參見PCT出版物WO01/34594]。
[0011] 從以上可以得出，DPP-IV的抑制劑可以用作治療許多疾病的藥物。尤其，它們可 以用作免疫抑制劑、抗炎劑、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移形成的藥物、抑制HIV感染的藥物、糖尿 病患者血糖水平調(diào)節(jié)劑、用于避孕和家畜繁殖的影響精子活力和存活率的藥劑、治療皮膚 疾病例如牛皮癬的藥物以及治療神經(jīng)疾病的藥物。
[0012] DPP-IV抑制在自身免疫病例如糖尿病、關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化的治療中已經(jīng)被研 究。參見PCT公開WO97/40832 和WO98/19998。另外，PCT出版物WO94/03055 討論了 用DPP-IV抑制劑增產(chǎn)造血細(xì)胞。PCT出版物WO95/11689公開了DPPIV抑制劑阻斷HIV 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的用途。美國(guó)專利No. 5, 543, 396公開了抑制劑（某些脯氨酸膦酸酯衍生物） 治療腫瘤侵襲的用途。PCT出版物WO95/34538提及了某些絲氨酸蛋白酶抑制劑（例如 某些DPP-IV和PEP抑制劑）用于治療炎癥相關(guān)性神經(jīng)疾病/自身免疫病如多發(fā)性硬化的 用途。對(duì)于具有DPP-IV抑制活性的化合物還描述了在炎癥性疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械男ЯΓ?表明此類化合物可用于治療疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。Augustyns等人（Curr. Med.Chem.6(1999)311-327)和Hildebrandt等人（ClinicalScience99(2000)93-104) 評(píng)述了各種DPP-IV抑制劑的廣泛治療潛力。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)口服DPP-IV抑制劑改善了葡萄 糖依賴性胰島素分泌和減低胰高血糖素的不適當(dāng)分泌[Rosenstock等人，"Dipeptidyl peptidase_4inhibitorsandthemanagementoftype2diabetesmellitus(二月太 基肽酶_4抑制劑和2型糖尿病的管理）〃，CurrOpinEndocrinolDiabetesObes 14(2):98-107(April2007)]〇
[0013] 在該領(lǐng)域中已經(jīng)調(diào)查了以攜帶脯氨酸類似物的分子為基礎(chǔ)的DPP-IV抑制劑。例 如，PCT出版物WO95/11689公開了脯氨酸的a-氨基硼酸類似物。PCT出版物WO98/19998 公開了N-取代2-氰基吡咯烷類作為DPP-IV抑制劑。PCT出版物WO95/34538公開了各種 含有脯氨酸的化合物及其膦酸酯衍生物。作為DPP-IV抑制劑的脯氨酸膦酸酯衍生物也在 美國(guó)專利No. 5, 543, 396中被公開。分別地，美國(guó)專利No. 6, 172, 081公開了具有強(qiáng)力DPP-W 抑制活性的系列四氫異喹啉3-羧酰胺（carboxaminde)衍生物；美國(guó)專利Nos. 6, 166, 063 和6, 107, 317公開了N-取代的2-氰基吡咯烷和4-氰基噻唑烷。WO95/15309公開了作為 DPP-IV抑制劑的各種氨酰基化合物。WO01/68603公開了作為DPP-IV抑制劑的一類環(huán)丙 基稠合的吡咯烷衍生物。作為DPP-IV抑制劑的N-取代的2-氰基吡咯衍生物及其藥物組 合物在美國(guó)專利申請(qǐng)出版物2001/0031780中被教導(dǎo)用于治療各種代謝疾病.
[0014] P -受體阻斷劑（有時(shí)簡(jiǎn)寫為P -阻斷劑）或者P -腎上腺素能阻斷劑、P -腎 上腺素能拮抗劑、P_腎上腺素能受體拮抗劑或P_受體拮抗劑是一類用于各種適應(yīng)癥的 藥物。它們尤其用于控制心律失常、心肌梗死（心臟病發(fā)作）后心臟保護(hù)和高血壓。作為 0 -腎上腺素能受體拮抗劑，它們減小腎上腺素和其他應(yīng)激激素的效應(yīng)。在1958年，第一個(gè) 0-受體阻斷劑二氯異丙腎上腺素由EliLillyLaboratories合成，但JamesW.Black先 生在1962年第一次發(fā)現(xiàn)了 (6-受體阻斷劑普萘洛爾和普羅納賽洛的臨床意義上的使用；它 徹底改革了心絞痛的醫(yī)療管理，被許多人認(rèn)為是20世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)上的最重要的 貢獻(xiàn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 因此，本發(fā)明的目的是提供新型治療產(chǎn)品、方法和另外具有其他活性例如P_受 體阻斷活性的新型二肽基肽酶抑制劑。在完成該目的和其他目的的過程中，根據(jù)本發(fā)明的 一個(gè)方面，提供了包括以下詳細(xì)描述的通式的改性N取代氰基吡咯烷化合物的二肽基肽酶 IV的抑制劑。
【附圖說明】
[0016] 用于進(jìn)一步理解本發(fā)明、結(jié)合到本申請(qǐng)中并構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分的附圖與說明書 一起用于解釋本發(fā)明的原理。在附圖中：
[0017]圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的用于生產(chǎn)1-(2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨 基）乙?；┻量┩?2-甲腈鹽酸鹽的示例性合成程序。
[0018] 圖2是根據(jù)本發(fā)明的示例性DPP IV抑制劑的IC50值的表格。
[0019] 圖3是圖2的化合物（7)的腎上腺素能0 1受體試驗(yàn)和腎上腺素能P2受體試驗(yàn) 的結(jié)果表。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明提供了具有其他活性例如P_受體阻斷劑活性的二肽基肽酶IV的新型抑 制劑，其包括以下通式（I)的改性N-取代的吡咯烷化合物：
[0021]
[0022]式I
[0023]其中由X、Z、N以及它們所連接的碳原子形成的吡咯烷環(huán)是飽和的，或者任選地含 有一個(gè)雙鍵；
[0024] A可以是H、F或CN;
[0025] X選自CH2、CH、S、0、NH、N、C= 0、CF2、CF、CH-Y和C-Y，其中Y是鹵素、羥基或C1-C3 烷氧基；
[0026] Z選自CH2、CH、CF2、CF、C-Y和CH-Y;
[0027] 其中X或Z的一個(gè)必須是CH2;或者是CH，如果所述吡咯