一種緩釋型他克莫司眼用制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，更具體涉及一種他克莫司眼用制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他克莫司（Tacrolimus)又名 FK506，是從鏈霉菌屬（streptomyces tsukubaensis)中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。為一種強(qiáng)力 的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2 (L-2)的釋放，全面抑制T淋巴細(xì)胞的作用，較 環(huán)孢素（CsA)強(qiáng)100倍。它幾乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。
[0003] 他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它藥理學(xué)活性的大環(huán) 內(nèi)酯化合物，而且對(duì)于器官或組織移植的排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和 傳染病的治療或預(yù)防很有價(jià)值。近年來，作為肝、腎移植的一線用藥，已在日本、美國(guó)等14 個(gè)國(guó)家上市。臨床實(shí)驗(yàn)表明，其在心、肺、腸、骨髓等移植中應(yīng)用有很好的療效。同時(shí)FK506 在治療特應(yīng)性皮炎（AD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也 發(fā)揮著積極的作用。
[0004] 對(duì)于眼部疾病而言，局部用藥較之全身用藥具有諸多好處。結(jié)膜下和玻璃體內(nèi)注 射用藥可以在眼組織內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，但眼內(nèi)注射給藥畢竟是一種創(chuàng)傷性的給藥方 法，多次重復(fù)注射給藥會(huì)大大增加感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率。眼科局部用藥的最佳方式是滴 眼液，但他克莫司難溶于水，而且在水溶液中很容易降解，限制了其在臨床上尤其是眼科臨 床上的廣泛應(yīng)用。
[0005] 添加黃芪和/或三七作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)，可以將水和活性分子他克 莫司包埋在其中，形成穩(wěn)定的水性凝膠狀滴眼液，解決他克莫司在單純水溶液中溶解性和 穩(wěn)定性差的問題。同時(shí)，黃芪內(nèi)含而多種抗菌有效成分，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，而三七則 具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、活血化瘀、促進(jìn)蛋白質(zhì)、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)合成 等療效。將其用于制備他克莫司眼用制劑，有助于增強(qiáng)他克莫司的免疫抑制效果和眼組織 穿透性。按本發(fā)明方法制備的他克莫司滴眼劑眼局部外用具有良好的眼內(nèi)穿透性，眼內(nèi)生 物利用度較高，毒副作用小，治療及預(yù)防自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎、同種異體兔角膜緣移 植排斥反應(yīng)、眼過敏性炎癥反應(yīng)等眼部免疫相關(guān)性疾病，提高了臨床用藥安全性。
[0006] 因此，添加黃芪和/或三七作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)，將他克莫司制備成 一種緩釋型眼用制劑具有一定科學(xué)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種輔料配方，用其與主藥他克莫司制作成適當(dāng)劑型，既 方便臨床使用，又能夠保留他克莫司的藥效。
[0008] 以他克莫司為藥效原料，以黃芪和三七作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)所配以眼 局部可以接受的藥劑學(xué)上所說的制劑輔料所制備成的緩釋型制劑，其中每100重量份藥劑 中他克莫司的含量為0. 01~1. 0重量份，他克莫司與黃芪以及三七的用量按其重量比表示 為：他克莫司：黃芪和/或三七=1 : 0. 5~5. 0,如添加黃芪和三七混合物，黃芪和三七 的重量比為：黃芪：三七=1 : 3。本發(fā)明所涉及的劑型為滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥 劑學(xué)上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。
[0009] 三七和黃芪均為我國(guó)常用中草藥，是一種優(yōu)良的天然增稠劑，是安全性較高的醫(yī) 藥原料、性能卓越的藥用輔料和有相當(dāng)發(fā)展前景的生物醫(yī)學(xué)材料。將三七和黃芪混合或單 獨(dú)制成水提液或醇提液，在進(jìn)行水提取前，白芨原料采用80%乙醇流提取5h，藥渣回收乙 醇后用廢水提取3次，提取液減壓濃縮后，進(jìn)行醇沉回收，而后對(duì)所述的提取液進(jìn)行初步澄 清處理；進(jìn)一步對(duì)所述的提取液進(jìn)行超濾處理后，將超濾液濃縮制成浸膏，與他克莫司混 合。
[0010] 應(yīng)用以上藥用原料和輔料制備的緩釋型他克莫司眼用制劑包括滴眼液、眼用凝 膠、眼藥膏或藥劑學(xué)上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。就其功能，屬于緩釋型眼科 免疫抑制劑。
[0011] 制備本發(fā)明緩釋型他克莫司眼用制劑的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌 劑、增稠劑、助溶劑。它們的品種選擇和用量分別敘述如下。
[0012] 1.當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時(shí)，原料組分還包括抑菌劑。所述抑菌 劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、三梨酸中任何一種或所 述品種的任意組合；抑菌劑的用量以與他克莫司的重量比表示為，他克莫司：抑菌劑= 1. 0 : 0. 002 ~0. 5。
[0013] 2.當(dāng)所制作的劑型為滴眼液時(shí)，原料組分還包括增稠劑。所述增稠劑為羥丙甲 纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纖維素、卡波 姆、硫酸軟骨素中的任何一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與他克莫司的重量 比表示為，他克莫司：增稠劑=1.0 : 0. 1~1.0?？刹捎貌煌酆隙龋罱K使滴眼液達(dá)到 合適黏度。
[0014] 3.當(dāng)所制作的劑型為眼用凝膠時(shí)，原料組分還包括增稠劑；所述增稠劑選自羥丙 甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸 軟骨素、聚卡波非中的一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與他克莫司的重量比 表示為，他克莫司：增稠劑=1. 〇 : 〇. 5~5. 0。
[0015] 4.當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時(shí)，使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)成品藥劑的pH值 為5. 5~7. 5 ;所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一 種或所述品種的任意組合。
[0016] 5.當(dāng)所制作的劑型為滴眼液時(shí)，使用滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滴眼液的滲透壓摩爾濃度 為250~350m0smol/kg。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、甘露醇的一種或兩品種的任意組合。
[0017] 6.當(dāng)所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時(shí)，使用助溶劑促進(jìn)西莫羅司溶解，所述 助溶劑為聚山梨酯-80、氫化蓖麻油的一種或兩品種的任意組合。
[0018] 7.當(dāng)所制作的劑型為眼藥膏時(shí)，原料組分還包括以下品種和用量的輔料：他克莫 司：無水羊毛脂：液狀石蠟：黃凡士林=1 : 8~15 : 2~10 : 75~95。
[0019] 本發(fā)明由于添加黃芪和三七混合物作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統(tǒng)，可以將水和 活性分子他克莫司包埋在其中，形成穩(wěn)定的水性凝膠狀滴眼液，解決他克莫司在單純水溶 液中溶解性和穩(wěn)定性差的問題。同時(shí)，黃芪和三七均為我國(guó)常用中草藥，黃芪內(nèi)含而多種抗 菌有效成分，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，而三七則具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、活血化瘀、促進(jìn)蛋 白質(zhì)、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)合成等療效。將其用于制備他克莫司眼用制劑， 有助于增強(qiáng)他克莫司的免疫抑制效果和眼組織穿透性。按本發(fā)明方法制備的他克莫司滴眼 劑眼局部外用具有良好的眼內(nèi)穿透性，眼內(nèi)生物利用度較高，毒副作用小，治療及預(yù)防自身 免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎、同種異體兔角膜緣移植排斥反應(yīng)、眼過敏性炎癥反應(yīng)等眼部免疫 相關(guān)性疾病，提高了臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡(jiǎn)單可行，產(chǎn)率高不良反應(yīng) 發(fā)生率低，、成本低，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下通過實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0021] 實(shí)施例1-3制備緩釋型他克莫司滴眼液原料組分和用量
[0023] 按本發(fā)明技術(shù)方案，配制他克莫司滴眼液可選用的輔料不限于上表所列品種，還 可以有多種選擇，例如抑菌劑，可以使用藥劑學(xué)上所稱的任何抑菌劑，其用量按藥劑學(xué)上常 規(guī)劑量。如，①0. 002%~0. 005%硫柳汞；②季銨鹽類（包括苯扎氯銨、苯扎溴銨）、杜米 芬、冼必泰等，有效濃度為〇· 002%~0· 01% ;③醇類，常用0· 3~0· 6%三氯叔丁醇；④尼 泊金類，常用〇. 03~0. 06%羥苯乙酯；⑤酸類，如0. 01~0. 08%三梨酸。以上各物質(zhì)濃度 均為容積-重量百分比，即每百毫升含有克數(shù)。
[0024] 制備方法為，用黃芪三七浸膏溶解他克莫司全量，將增稠劑用注射用水使其分散 放冷，另用注射用水溶解pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑，攪勻過濾，合并二液，再加入已 溶解好的他克莫司，加注射用水至全量，過濾，分裝，即得。使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)成品滴眼液 的pH值為5. 5~7. 5。
[0025] 實(shí)施例4-6制備緩釋型他克莫司眼用凝膠原料組分和用量
[0027] 按本發(fā)明技術(shù)方案，配制他克莫司眼用凝膠可選用的輔料品種不限于上表所列品 種，還可以有以下多種選擇：
[0028] 其中，抑菌劑的品種選擇和用量同實(shí)施例1~3。
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