取代脲衍生物及其在藥物中的應用
【專利說明】取代脲衍生物及其在藥物中的應用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一類新的取代脲衍生物及其組合物和用于治 療FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病的用途。此類化合物是一種治療、緩解或預防與酪氨 酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥,或其一種或多種癥狀的新型取代脲類化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 酪氨酸激酶(RTK)活性的失調(diào)或過度、不規(guī)律的活性已經(jīng)在許多疾病狀況下被觀 察到,包括良性的和惡性的增殖紊亂、炎癥紊亂、免疫系統(tǒng)紊亂,其是由免疫系統(tǒng)不適當?shù)?激活引起的,會導致例如自身免疫疾病。到目前為止,大約有58種受體酪氨酸激酶,包括 VEGF受體,PDGF受體(PDGF受體(PDGFR)家族由4種RTK組成:PDGFR-a和-b、c-KIT和 FLT3),和flk受體家族等。這些受體可以將信號轉(zhuǎn)導至其他酪氨酸激酶,如Src,Raf,F(xiàn)rk, Btk,Csk,Abl,F(xiàn)es/Fps,F(xiàn)ak,Jak,Ack等。
[0004]FLT3在造血干細胞的增殖和變異中起重要作用,該受體的激活突變或超表達 在AML(急性髓性細胞性白血?。┲斜话l(fā)現(xiàn)(參見HeinrichMini-Reviews,藥物化學 (2004) 4(3) :255-271;Kiyoi等,lntJHematol(2005) 82:85-92)。研究顯示FLT3 抑制劑 CEP-701能有效地降低自身免疫腦脊髓炎(EAE)實驗,多發(fā)性腦硬化老鼠模型中的髓磷脂 損失(參見Whartenby等,PNAS(2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏細胞組織細胞增多 癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者血清中發(fā)現(xiàn)高水平的FLT3配體,這進一步暗示著,F(xiàn)LT3在那 些自身免疫疾病的樹突狀細胞前體失調(diào)中進行信號傳導(參見Rolland等,JImmunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005]FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復的ITD被激活(FLT3-ITD),在大約20 %的急性髓細胞性 白血病人中發(fā)現(xiàn),且與一些不良預后相關(guān)聯(lián)。有研究表明,F(xiàn)LT3-ITD抑制劑起著阻礙 誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)病機理的角色和在AML病人中有效治療目標的作用(參見Catherine 等,Nature(2012) 485:260-263)。FLT3的突變經(jīng)常發(fā)生在AML患者和包含膜旁內(nèi)部串聯(lián)的 重復(ITD)的編碼區(qū)域或點的突變的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突變由 于FLT3受體的二聚作用和活性引起配體獨立擴散。FLT3-ITD的高變異野生型等位基因的 比例與成人和小孩的不良預后相關(guān)(參見ASMoore等,Leukemia(2012) 26:1462-1470)。
[0006]bcr-Abl是抑制pH陽性的慢性髓性白血?。–ML)和急性成淋巴細胞白血?。ˋLL) 細胞的癌化、無限增殖的酪氨酸激酶。bcr-Abl蛋白質(zhì),其是在慢性髓性白血?。–ML)全部 患者的90%中和急性成淋巴細胞白血病(ALL)成人患者的15-30%中存在的組成型活性的 細胞質(zhì)的酪氨酸激酶。許多研究已展示bcr-Abl的激活是該嵌合型蛋白質(zhì)致癌能力所需 要。
[0007] 近年來,在AML中III型受體酪氨酸激酶家族中的成員c-KIT基因的異常引起人 們的重視。c-KIT基因突變導致其活化不依賴與受體配基結(jié)合,從而使細胞出現(xiàn)異常增殖, 導致癌癥的發(fā)生。白血病細胞中c-KIT基因突變與白血病的發(fā)生、治療劑預后有密切關(guān)系。 c-KIT受體也可以通過突變被組成性激活,導致細胞異常增殖并發(fā)展成諸如肥大細胞增多 癥(D816V突變)等疾病,和多種癌癥,如GIST(c-KITA27,近膜缺失)。
[0008] 研究者們對于開發(fā)激酶抑制劑用于癌癥的治療有相當大的興趣。本發(fā)明提供一種 新型的取代脲類化合物用于治療、緩解或預防與酪氨酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥,特別 是c-KIT突變,RET、roGFR、Bcr-ABL和FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病及其相關(guān)并發(fā)癥, 可用于治療增殖性疾病,特別是血癌,尤其是用于治療AML及其相關(guān)的并發(fā)疾病。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明提供了用于藥物治療的取代脲類衍生物及其藥物組合物和用于調(diào)節(jié)Abl 和FLT3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD的一系列取代脲類化合物及用于治療c-KIT突變, RET、roGFR、Bcr-ABL和FLT3介導或FLT3-ITD引起的疾病的藥物的用途。本發(fā)明的化合物 顯示出對FLT3/ITD突變型MV4-11細胞增殖具有較強的抑制活性。
[0010] 一方面,本發(fā)明提供一種如式(I)的所示的取代脲類化合物或如式(I)所示的化 合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、酯、 藥學上可接受的鹽或它的前藥,
[0012] 其中:
[0013] E1和E2各自獨立地為N或CH;
[0014] E3為-0_、-S-、-CH2-或-NH-;
[0015] E4為一個鍵、-0-、-S-、-CH2_ 或-NH-;
[0016] E為C112亞雜芳基;
[0017] G為-0_、-S-、-CH2_、-C( = 0)_、-C( = 0)NH-或-NH-;
[0018] R為C3 12雜環(huán)基;
[0019] η為 1、2、3 或 4;
[0020] 其中,所述的Q12亞雜芳基和C3 12雜環(huán)基任選獨立地被氫、烷基、氟、氯、溴、硝基、 三氟甲基、氨基、羧基或羥基單取代或相同或不同的多取代。
[0022] 其中,X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地為N或CH;
[0023] T為-〇-、-S-、_NH_ 或者-CH2-。
[0024] 另外一些實施例中,E為
[0026]其中,各X1、X2和X3獨立地為-CH2_、-0-、-C( = 0) _、-NH-或-S-;
[0027] q為 0、1、2、3 或 4。
[0028] 另外一些實施例中,R為
[0029] 另一方面,本發(fā)明提供一種化合物,或其立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互變異構(gòu)體,氮 氧化物,水合物,溶劑化物,代謝產(chǎn)物,酯,藥學上可接受的鹽或它的前藥,具有以下其中之 一的結(jié)構(gòu):
[0031] 另一方面,本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物包含本發(fā)明所述的化 合物,更進一步地包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物中至少一種。
[0032] 在一些實施例中,本發(fā)明所述的藥物組合物,其更進一步地包含用于治療增殖性 疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥劑,其中其他活性藥劑為化學治療藥物,抗增 殖劑,抗炎性試劑,免疫抑制劑,免疫刺激劑,用于治療動脈粥樣硬化的藥物,用于治療肺纖 維化的藥物,CDK4/6激酶抑制劑,ABL抑制劑,ABL/Scr抑制劑,極光激酶抑制劑,Bcr-ABL的 非-ATP競爭性抑制劑,c-KIT突變抑制劑,RET抑制劑,TOGFR抑制劑,VEGFR抑制劑,F(xiàn)LT3 抑制劑,F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合。
[0033] 在一些實施例中,本發(fā)明所述的藥物組合物,其中所述的其他活性藥劑是苯丁 酸氮芥,美法侖,環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺,白消安,卡莫司汀,洛莫司汀,鏈脲佐菌素,順鉑, 卡鉑,奧沙利鉑,達卡巴嗪,替莫唑胺,丙卡巴肼,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,吉西他 濱,巰基嘌呤,氟達拉濱,長春堿,長春新堿,長春瑞濱,紫杉醇,多西紫杉醇,拓撲替康,伊 立替康,依托泊苷,曲貝替定,更生霉素,多柔比星,表柔比星,道諾霉素,米托蒽醌,博來 霉素,絲裂霉素C,伊沙匹隆,他莫昔芬,氟他胺,戈那瑞林類似物,甲地孕酮,強的松,地塞 米松,甲潑尼龍,沙利度胺,干擾素α,亞葉酸鈣,西羅莫司,西羅莫司脂化物,依維莫司, 阿法替尼,alisertib,amuvatinib,阿帕替尼,阿西替尼,硼替佐米,波舒替尼,brivanib, cabozantinib,西地尼布,crenolanib,克卓替尼,dabrafenib,dacomitinib,danusertib, 達沙替尼,dovitinib,厄洛替尼,foretinib,ganetespib,吉非替尼,ibrutinib,埃克 替尼,伊馬替尼,iniparib,拉帕替尼,lenvatinib,linifanib,linsitinib,馬賽替尼, momelotinib,莫替沙尼,來那替尼,尼羅替尼,niraparib,oprozomib,olaparib,帕挫 帕 尼,pictilisib,ponatinib,quizartinib,regorafenib,rigosertib,rucaparib, ruxolitinib,塞卡替尼,saridegib,索拉非尼,舒尼替尼,tasocitinib,telatinib, tivantinib,tivozanib,tofacitinib,trametinib,凡德他尼,veliparib,威羅菲尼, vismodegib,volasertib,阿侖單抗,貝伐單抗,brentuximabvedotin,卡妥索單抗,西妥昔 單抗,地諾單抗,吉妥珠單抗,伊匹單抗,尼妥珠單抗,奧法木單抗,帕尼單抗,利妥昔單抗, 托西莫單抗,曲妥珠單抗,卡博替尼,普納替尼,Midostaurin,Pacritinib,quizartinib, gilteritinib,AKN-028,AT-9283,Crenolanib,ENMD-2076,F(xiàn)amitinib,Dovitinib, PLX-3397,palbociclib,abemaciclib,ribociclib,rigosertibsodium,Selinexor, Roniciclib,AT-7519,Seliciclib,Alvocidib或它們的組合。
[0034] 另一方面,本發(fā)明涉及所述的化合物或藥物組合物在制備用于預防、處理、治療、 緩解、或減輕患者增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的藥物中的用途。
[0035] -些實施例中,本發(fā)明所述的用途,其中所述增殖性疾病是慢性髓性白血病,胃 腸道間質(zhì)瘤,急性早幼粒細胞白血病,急性粒單核細胞白血病,急性單核細胞白血病,急性 紅白細胞白血病,急性巨核細胞白血病,急性微分化型粒細胞白血病,急性髓細胞白血病 (AML),突變的慢性髓性白血?。–ML),急性淋巴細胞白血?。ˋLL),白血病,慢性淋巴細胞 白血病,原發(fā)性巨球蛋白血癥,單核細胞白血病,類白血病反應,再生障礙性貧血,紫癜,繼 發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病,半分子病,結(jié)直腸癌,胃癌,乳腺癌,肺癌,肝癌,前列腺癌, 胰腺癌,甲狀腺癌,腎癌,腦瘤,頸癌,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥,惡性膠質(zhì)瘤,骨髓增生病,貧血,動 脈粥樣硬化,肺纖維化,風濕性疾病,丘疹性黏蛋白沉積癥,家族性脾性貧血,淀粉樣變,傳 染性單核細胞增多癥,惡性組織細胞病,淋巴癌,冷球蛋白血癥,非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤,多發(fā) 性骨髓瘤,粒細胞肉瘤,孤立性漿細胞瘤,重鏈病,輕鏈病,惡性淋巴瘤,溶骨性病變,淋巴母 細胞瘤,非霍奇金淋巴瘤,Sezary綜合征,傳染性單核細胞增多癥,急性組織細胞增多癥,霍 奇金淋巴瘤,毛細胞白血病,結(jié)腸癌,直腸癌,腸道息肉,小細胞肺癌,神經(jīng)母細胞瘤,神經(jīng)內(nèi) 分泌細胞腫瘤,胰島細胞瘤,甲狀腺髓樣癌,黑色素瘤,視網(wǎng)膜母細胞瘤,子宮癌,卵巢癌,頭 頸部鱗癌,消化道惡性腫瘤,非小細胞肺癌,宮頸癌,睪丸腫瘤,膀胱癌,骨髓瘤或AML相關(guān) 的并發(fā)癥。
[0036] 另外一些實施例中,本發(fā)明所述的用途,其中AML相關(guān)的并發(fā)癥是指患者表現(xiàn)出 來的癥狀,即感染、出血、成人呼吸窘迫綜合征、結(jié)節(jié)病、胸腔積液、肺纖維化、心包積液、心 律失常、高血壓、心臟功能衰竭、急腹癥、門脈高壓、腎功能不全、肝脾膿腫、貧血、血栓、糖尿 病、尿崩癥、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、顱內(nèi)出血、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)病變、皮膚損害、 網(wǎng)膜出血、視盤水腫、結(jié)膜充血、水腫、前房積膿脈絡(luò)膜浸潤、虹膜浸潤、玻璃體混濁視力減 退、眼眶腫塊、眼球突出、急性青光眼、綠色瘤、牙齦增生、口腔黏膜病變、Sweets綜合征、壞 疽性膿皮病、關(guān)節(jié)炎及血管炎綜合征等。
[0037] -些實施例中,本發(fā)明所述的用途,其中所述自體免疫疾病是白血病,慢性髓性白 血病,胃腸道間質(zhì)瘤,急性髓細胞白