吲哚并喹啉類生物堿類似物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物堿類似物領(lǐng)域，尤其涉及一種吲哚并喹啉類生物堿類似物的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Cryptolepine,neocryptolepine,isocryptolepine是從西非植物 的根中提取的三種吲噪并喹啉類生物堿[(a)TetrahedronLett. 1996， 37, 1703 - 1706. (b)MagedH.M.Sharaf，Twonewindoloquinolinealkaloids fromcryptolepissanguinolenta:Cryptosanguinolentineandcryptotackieine,J.Heterocycl.Chem. 1996, 33,239 - 243. (c)Phytochemistry1995, 39, 735 - 736. ]〇 基于以上三種結(jié)構(gòu)的吲哚并喹啉衍生物合成及生物活性的研究顯得十分活躍，它們可用 作細胞毒素劑、DNA抑制劑，而且有抗瘧疾和抗腫瘤活性等作用[(a) 皿Pharm.Bull .38(11 )3048, 1990 ；(b)J.Org.Chem. 2004, 69, 5760 - 57629 (c)J.Med.Chem. 2005, 48, 2701-2709 ；(d)J.Org.Chem. 2009,74 (21),8369 (e)CurrentOrganic Chemistry, 2011,17(7), 1036-1057 ]。我們也曾對生物堿cryptolepine類似物的合成 進行過研究，該研究是以N-烴基-2-乙氧基-3-乙?；胚釣榈孜锱c靛紅或取代靛紅在乙 醇-水為溶劑，氫氧化鉀為催化劑的條件下合成了N-烴基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧 酸化合物[CN102924448B]。然而，上述工藝路線所存在的反應(yīng)步驟長，目標產(chǎn)物收率低， 成本高等問題始終未能從技術(shù)層面加以解決。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種反應(yīng)步驟短，目標產(chǎn)物收率高， 成本低廉的吲哚并喹啉類生物堿類似物的制備方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
[0005] -種吲哚并喹啉類生物堿類似物的制備方法，可按如下步驟依次實施。
[0006] (1)將堿催化劑溶于水中，加入靛紅或取代靛紅，待反應(yīng)成一相。
[0007] (2)加入溶劑及取代的-2-氯-3-乙?；胚幔挥驮〖訜嶂?00~130°C，同時用 白熾燈照射。
[0008] (3)將反應(yīng)體系冷卻至室溫，反應(yīng)混合物倒入冰水中，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，出現(xiàn)的 沉淀經(jīng)抽濾、干燥、水洗和甲醇重結(jié)晶即得目的產(chǎn)物。
[0009] 作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述堿催化劑為氫氧化鉀。
[0010] 進一步地，本發(fā)明所述取代的-2-氯-3-乙?；胚?、靛紅或取代靛紅及氫氧化鉀 的摩爾比依次為1: 2. 4~3. 5: 10~21。
[0011] 更進一步地，本發(fā)明所述步驟（2)中，溶劑為乙醇、甲醇或1，4-二氧六環(huán)溶液。
[0012] 更進一步地，本發(fā)明以體積百分含量（v%)計，所述乙醇溶液濃度為10%~20% ;所 述甲醇溶液濃度為10%~20% ;所述1，4-二氧六環(huán)溶液濃度為30%~50%。
[0013] 更進一步地，本發(fā)明所述步驟（3)中，采用3M鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為4~5。
[0014] 更進一步地，本發(fā)明所述步驟（2)中，采用光照光源為200W白熾燈照射，油浴加熱 溫度l〇〇°C~130°C，反應(yīng)時間是10~48h。
[0015] 本發(fā)明反應(yīng)原理如下。
[0016] 取代的-2-氯-3-乙?；胚幔↖);靛紅或取代靛紅（II);目的產(chǎn)物(III)。
[0017] 其中R1SR4為氫、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴或碘中的一種；R2或民可 以為氫、甲基、乙基或溴中的一種；R3為甲基、乙基、正丁基、芐基或?qū)β绕S基中的一種。
[0018] 本發(fā)明以N-烴基-2-乙氧基-3-乙?；胚岬那绑w化合物N-烴基-2-氯-3-乙 ?；胚釣榈孜锱c靛紅或取代靛紅在乙醇-水為溶劑，氫氧化鉀為催化劑，光照條件下，也 成功合成出一系列取代的N-烴基-6H-吲哚[2, 3-b]喹啉-11-羧酸類化合物。與現(xiàn)有技術(shù) 相比，本發(fā)明具有總合成步驟短、產(chǎn)率大幅提高（由原來的22~45%提高到58. 2%~69. 5%) 和成本低等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。本發(fā)明的保護范圍不僅局限于下列 內(nèi)容的表述。
[0020] 實施例1。
[0021]N-(4-氯芐基）-2-乙基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸的制備。
[0022] 氫氧化鉀（21mmol，I. 178g)溶解于8mL水中，加入5-乙基靛紅（2. 4mmol， 0. 420g)，待反應(yīng)成一相后，再加入2mL乙醇和N-4-氯芐基-2-氯-3-乙酰基吲噪（lmmol， 0. 318g)，油浴加熱至100°C，同時用200W白熾燈照射，反應(yīng)llh。將反應(yīng)體系冷卻至室溫后， 反應(yīng)混合物倒入冰水中，用3M的鹽酸溶液酸化反應(yīng)體系至pH為4~5,出現(xiàn)的沉淀經(jīng)抽濾、 水洗、干燥和甲醇重結(jié)晶得N-(4-氯芐基）-2-乙基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸，其 為黃色針狀晶體，產(chǎn)率為69. 5%，m.p. >300 °C。
[0023] IR(KBr): K:3409，1718，1604, 1469, 1491，1406, 760cnf1。
[0024]1HNMR(600MHz,DMS〇-d6) : 8 14.6 (s, 1H,C00H), 8.14 (d,J= 8.0Hz, 1H,ArH), 8.04 (d,J= 8.0Hz, 1H,ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.72 (t,J = 7. 2Hz, 1H,ArH), 7.71-7.32 (7H,m,ArH), 5.78 (s, 2H,CH2), 2.87 (t,J= 7. 2 Hz, 2H, CH2), 1.31ppm(t,J= 7. 8Hz, 3H,CH3) 〇
[0025]13C匪R(150MHz,DMSO) 8 181.14, 164.58, 164.29, 164.00, 155.29, 148.74,147.59, 142.11, 139.60, 136.64, 136.25, 136.21, 135.88, 132.49, 132.34, 132.25, 131.04,126.79, 126.61, 124.87, 124.76, 123.91, 119.44, 117.90，117.57，117.21，116.03，115.69,115.34，113.81，66.49。
[0026]HRMSm/z[M+H]+ 415. 1240(CalcdforC25H19ClN2O2H415. 1241〇
[0027] 實施例2。
[0028]N-芐基-2, 4-二溴-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸的制備。
[0029]氫氧化鉀（21mmol，1. 178)溶解于8mL水中，加入5, 7-二溴靛紅（3. 4mmol， I. 037g)，待反應(yīng)成一相后，再加入2mL甲醇和N-芐基-2-氯-3-乙?；旁耄↖mmol, 0. 284g)，油浴加熱至110°C，同時用200W白熾燈照射，反應(yīng)40h。將反應(yīng)體系冷卻至室溫后， 反應(yīng)混合物倒入冰水中，用3M的鹽酸溶液酸化反應(yīng)體系至pH為4~5,出現(xiàn)的沉淀經(jīng)抽濾、 水洗、干燥和甲醇重結(jié)晶得N-芐基-2, 4-二溴-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸，其為黃 色粉末，產(chǎn)率 60. 2%，m.p. >300°C。
[0030]IR(KBr) :V3438，2933，1718，1619，1463，751cnT1O
[0031]1HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 14.67 (s, 1H,C00H), 8.21 (d,J=8.IHz, 1H,ArH), 8. 14 (d,J=8.IHz, 2H,ArH), 7.84 (m, 1H,ArH), 7.69-7.61 (m, 2H, ArH), 7.41-7. 34 (m, 5H,ArH), 5.79 (s, 2H,CH2)〇
[0032]13CNMR(101MHz,DMS0-d6) 8 168.19, 152.11, 144.78, 142.52, 136.50, 132.43, 132.36, 130.28, 130.22, 130.11, 129.44, 129.08, 128.73, 124.28, 123.83, 121.42, 120.62, 118.37，114.21, 110.80，43.94。
[0033]HRMSm/z[M+H]+ 508. 9437(CalcdforC23H14Br2N2O2H508. 9410)〇
[0034] 實施例3。
[0035] 2-乙基-6, 7-二甲基-6丨吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸的制備。
[0036] 氫氧化鉀（5mmol，0. 28g)溶解于4. 5mL水中，加入5-乙基靛紅（I. 2mmol， 0. 210g)，待反應(yīng)成一相后，再加入0. 5mL乙醇和1，7-二甲基-2-氯-3-乙?；胚幔?. 5 mmol, 0.Illg)，油浴加熱至IKTC，同時用200W白熾燈照射，反應(yīng)10h。將反應(yīng)體系冷卻至 室溫后，反應(yīng)混合物倒入冰水中，用3M的鹽酸溶液酸化反應(yīng)體系至pH為4~5,出現(xiàn)沉淀經(jīng) 抽濾、水洗、干燥和甲醇重結(jié)晶得2-乙基-6, 7-二甲基-6f吲哚[2, 3-A]喹啉-11-羧酸， 黃色固體，產(chǎn)率 64. 7%，m.p. 290. 7-292. 5°C。
[0037]IR(KBr)K: 3442，2915，1651，1604，744，579cnT1O
[0038]1HNMR(400MHz,DMSO-成）814. 52 (s, 1H,C00H), 8. 03 (d,/ =8. 2Hz, 1H,ArH), 7.96 (d, / = 7.7Hz, 1H,ArH), 7.80 (s, 1H,ArH), 7.69 (d,J=8.8Hz, 1H,