專利名稱：一種生物堿的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及過渡金屬催化新型碳-碳鍵、碳-氮鍵形成的方法學(xué)和4-氮雜芴酮類天然生物堿Onychine的全合成方法。
背景技術(shù)：
Onychine是具有5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮結(jié)構(gòu)的天然生物堿，主要存在于Annonaceae物種之中。一些A環(huán)上羥基、甲氧基取代的5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮生物堿相繼被發(fā)現(xiàn)，并且經(jīng)過測試具有明顯的抗念珠菌、真菌活性。(De Almeida，M.E.I.；Braz，F(xiàn).R.；von Bulow，M.V.；Gottleib，O.R.；Maia，J.G.S.Phytochemistry 1976，15，1186.Arango，G.J.；Cortes，D.；Cassels，B.K.；Cave，A.；Merienne，C.Phytochemistry1987，26，2093.) 結(jié)構(gòu)式一
化學(xué)家最初對于這類具有6-5-6三環(huán)結(jié)構(gòu)生物堿的合成興趣源于驗證Onychine分子結(jié)構(gòu)中甲基位置的錯誤歸屬，后來由于這類化合物具有有效的生物學(xué)活性，逐漸發(fā)展了多種合成方法。合成策略一從AB環(huán)構(gòu)造C環(huán)。Koyama從茚酮肟-O-2-丁烯基醚(1)高溫?zé)峤夂铣?-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶，然后經(jīng)過KMnO4氧化生成Onychine。(Koyama，J.；Ogura，T.；Tagahara，K.；Miyashita，M.；Irie，H.Chem.Pharm.Bull.1993，41，1297.)Nitta采用三丁基-茚-3-基亞胺基正磷(2)與2-丁烯-1-醛進行Michael加成/氮雜Wittig/脫氫芳構(gòu)化聯(lián)串反應(yīng)合成出4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，然后在催化量CrO3和摩爾量過氧化叔丁基氫協(xié)同氧化亞甲基生成酮羰基。(Nitta，M.；Ohnuma，M.；Lino，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1991，1115.)Okatani使用茚烯胺(3)與4-甲基-1，2，3-三嗪經(jīng)過反向電子需求的Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)造出4-甲基吡啶環(huán)，然后KMnO4氧化生成Onychine。(Okatani，T.；Koyama，J.；Suzuta，Y.；Tagahara，K.Heterocycles 1988，27，2213.)Hong利用茚(4)與E-4-苯磺酰亞胺基-2-丁烯酸乙酯進行雜Diels-Alder反應(yīng)生成4-酯基-二氫5H-茚并[1，2-b]吡啶，接著經(jīng)過DDQ脫氫、酯基還原和SmI2脫氧后KMnO4氧化生成Onychine。(Hong，B.-C.；Hallur，M.S.；Liao，J.-H.Synth.Commun.2006，36，1521.) 結(jié)構(gòu)式二
合成策略二從AC環(huán)構(gòu)造B環(huán)。Bracher使用苯甲酰乙酸乙酯和巴豆醛Michael加成產(chǎn)物與羥胺5+1成環(huán)反應(yīng)生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(5)，然后在多聚磷酸作用下分子內(nèi)Friedel-Crafts反應(yīng)生成Onychine。(Bracher，F(xiàn).Arch.Pharm.1989，322，293.)Snieckus運用Pd(PPh3)4催化芳基硼酸和2-溴-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(6)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯，然后分子內(nèi)環(huán)合(Alves，T.；de Oliveira，A.B.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.1988，29，2153.)。
合成策略三從A環(huán)構(gòu)造BC環(huán)。Padwa運用Pummerer成環(huán)反應(yīng)/去質(zhì)子化/環(huán)加成聯(lián)串反應(yīng)從側(cè)鏈烯鍵取代的亞胺基亞砜(7)一步生成五元環(huán)和4-甲基-吡啶-2-酮環(huán)，然后經(jīng)過多步修飾生成生物堿Onychine。(Padwa，A.；Heidelbaugh，T.M.；Kuethe，J.T.J.Org.Chem.2000，65，2368.)Aoyagi采用Yb(OTf)3催化聯(lián)烯基三甲硅基硫代烯酮與亞胺4+2環(huán)加成產(chǎn)物δ-硫代內(nèi)酰胺(8)，經(jīng)過氧化、分子內(nèi)Heck反應(yīng)、去三甲硅基反應(yīng)等多步轉(zhuǎn)換合成Onychine。(Aoyagi，S.；Ohata，S.；Shimada，K.；Takikawa，Y.Synlett.2007，615.) 結(jié)構(gòu)式三
從前面總結(jié)的合成方法可以看出(1)從茚結(jié)構(gòu)底物進行高溫?zé)峤忾]環(huán)反應(yīng)或者Diels-Alder成環(huán)反應(yīng)面臨條件苛刻、產(chǎn)率低和反應(yīng)區(qū)域選擇性差(通常伴有副產(chǎn)物2-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶生成)等缺點；(2)從取代吡啶合成Onychine需要強酸強堿條件，并且底物來源受到限制；(3)而采用鏈狀底物分步成環(huán)的方法步驟冗長，合成效率不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種新型合成具有抗菌活性天然生物堿Onychine的方法。與文獻報道方法比較原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和、化學(xué)區(qū)域選擇性好。
本發(fā)明目的是這樣實現(xiàn)的生物堿Onychine的合成方法，其步驟是(1)金屬鹽催化劑作用下，茚酮與2-丁炔-1-胺經(jīng)過聯(lián)串反應(yīng)生成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶。(2)選擇性氧化4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶中芐基位C-H至酮羰基生成Onychine。
反應(yīng)式一
合成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶反應(yīng)過程中2-丁炔-1-胺的用量是茚酮的1.0當量至3.0當量。催化劑為Au鹽如AuCl、AuPPh3OTf、AuPPh3SbF6、AuCl3、HAuCl4和NaAuCl4·2H2O；或者是鉑鹽如PtCl4、PtCl2和K2PtCl4。催化劑用量為茚酮0.01當量至1.0當量。溶劑為質(zhì)子溶劑醇，使用的醇碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑回流溫度。反應(yīng)時間為10分鐘至24小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮；濃縮液在冰水浴作用下與鹽酸成鹽后，用有機溶劑提取未反應(yīng)原料和一些有機雜質(zhì)。
提取后的水層用氫氧化鈉溶液中和、接著用有機溶劑提取，提取后合并有機層。有機層經(jīng)過干燥、濃縮，然后柱層析提純或經(jīng)過后處理重結(jié)晶得到4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶。后處理過程中使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷和三氯甲烷等。
反應(yīng)式二
4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶在有機溶劑中經(jīng)過選擇性C-H鍵氧化生成Onychine。氧化劑為金屬氧化劑高錳酸鉀、三氧化鉻；或者金屬銅鹽、鐵鹽與分子氧和過氧化氫的組合。氧化劑用量為4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的0.1當量至10當量。采用的溶劑為丙酮、乙腈等有機溶劑。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑回流溫度。氧化反應(yīng)完畢，經(jīng)過過濾、母液濃縮后濃縮液經(jīng)過重結(jié)晶后得到黃色固體Onychine。
本發(fā)明的有益效果是與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明方法的原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和、化學(xué)區(qū)域選擇性好。這種物質(zhì)具有抗菌活性，具有很好的藥物方面的用途。
具體實施例方式 實施例14-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的合成 單頸瓶中盛有茚酮(1.0mmol)、2-丁炔-1-胺(2.0mmol)和2.0mL無水乙醇，室溫攪拌下加入NaAuCl4·2H2O(0.05mmol)。然后升溫至回流反應(yīng)12小時。減壓濃縮除去溶劑乙醇；濃縮液中加入10mL 6.0M鹽酸后，溶液用乙醚提取(10mL×2)。然后向水溶液中加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH值為9左右。接著用乙醚提取(10mL×3)，合并有機相。經(jīng)過水洗后干燥(Na2SO4)、濃縮。濃縮液經(jīng)柱層析提純(硅膠；乙酸乙酯/石油醚1/8)，得到90mg固體4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，產(chǎn)率為50％。mp90-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.12(1H，d，J＝6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝6.9Hz)，7.50-7.40(m，2H)，7.03(1H，d，J＝5.4Hz)，3.79(s，2H)，2.44(s，3H)。
實施例24-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的合成 單頸瓶中盛有茚酮(1.0mmol)、2-丁炔-1-胺(2.0mmol)和2.0mL無水乙醇，室溫攪拌下加入PtCl2(0.1mmol)。然后升溫至回流反應(yīng)10小時。減壓濃縮除去溶劑乙醇；濃縮液中加入10mL6.0M鹽酸后，溶液用二氯甲烷提取(10mL×2)。然后向水溶液中加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH值為9左右。接著用二氯甲烷提取(10mL×3)，合并有機相。經(jīng)過水洗后干燥(MgSO4)、濃縮。濃縮液經(jīng)柱層析提純(硅膠；乙酸乙酯/石油醚1/8)，得到54mg固體4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，產(chǎn)率為30％。也可以在干燥(MgSO4)、濃縮后用乙醇重結(jié)晶得到4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶。
實施例34-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮(Onychine)的合成 單頸瓶中盛有4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶(1.0mmol)和10mL丙酮，室溫攪拌下加入KMnO4(5.0mmol)。然后室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時后，加入0.1mL乙醇淬滅反應(yīng)。過濾后母液濃縮有固體出現(xiàn)，濃縮液用乙醇重結(jié)晶得到0.15g黃色固體4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮，產(chǎn)率為80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.42(1H，d，J＝5.1Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，2.64(3H，s)。采用三氧化鉻得到相同結(jié)果。
實施例44-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮(Onychine)的合成 三單頸瓶中盛有4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶(1.0mmol)和10mL乙腈，室溫攪拌下加入CuCl(0.1mmol)。并通入氧氣(或滴加雙氧水)在氧氣氛條件下，升溫至回流反應(yīng)8小時。過濾后濃縮母液，濃縮液用乙醇重結(jié)晶0.1g黃色固體4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮，產(chǎn)率為60％。也可以用FeCl3(0.1mmol)代替銅鹽。
權(quán)利要求
1、生物堿Onychine的合成方法，其特征是步驟為(1)金屬鹽催化劑作用下，茚酮與2-丁炔-1-胺經(jīng)過聯(lián)串反應(yīng)生成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶；其中2-丁炔-1-胺的用量是茚酮的1.0當量至3.0當量；催化劑為Au鹽或者是鉑鹽，催化劑用量為茚酮0.01當量至1.0當量；
反應(yīng)溫度為0℃至溶劑回流溫度，反應(yīng)時間為10分鐘至24小時；反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮；濃縮液在冰水浴作用下與鹽酸成鹽后，用有機溶劑提取未反應(yīng)原料和一些有機雜質(zhì)；提取后的水層用氫氧化鈉溶液中和、接著用有機溶劑提取，提取后，合并有機層；有機層經(jīng)過干燥、濃縮，然后柱層析提純或經(jīng)過后處理重結(jié)晶得到4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶；所述有機溶劑為質(zhì)子溶劑醇，使用的醇的碳鏈為C1-C4及其異構(gòu)體；后處理過程中使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷；
(2)選擇性氧化4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶中芐基位C-H至酮羰基生成Onychine，
合成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶反應(yīng)過程中4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶經(jīng)過選擇性C-H鍵氧化生成Onychine；氧化劑為金屬氧化劑高錳酸鉀、三氧化鉻；或者金屬銅鹽、鐵鹽與分子氧和過氧化氫的組合；氧化劑用量為4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的0.1當量至10當量，采用的溶劑為丙酮或乙腈等有機溶劑；反應(yīng)溫度為0℃至溶劑回流溫度；氧化反應(yīng)完畢，經(jīng)過過濾、母液濃縮后濃縮液經(jīng)過重結(jié)晶后得到黃色固體Onychine。
反應(yīng)式(1)
反應(yīng)式(2)
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物堿Onychine的合成方法，其特征是合成所用的催化劑為AuCl、AuPPh3OTf、AuPPh3SbF6、AuCl3、HAuCl4或NaAuCl4·2H2O，或者是PtCl4、PtCl2或K2PtCl4；催化劑用量為茚酮0.01當量至1.0當量。
全文摘要
生物堿Onychine的合成方法，其步驟是(1)金屬鹽催化劑作用下，茚酮與2-丁炔-1-胺經(jīng)過聯(lián)串反應(yīng)生成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶；其中2-丁炔-1-胺的用量是茚酮的1.0當量至3.0當量；催化劑為Au鹽或者是鉑鹽，催化劑用量為茚酮0.01當量至1.0當量；(2)選擇性氧化4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶中芐基位C-H至酮羰基生成Onychine，4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶經(jīng)過選擇性C-H鍵氧化生成Onychine；氧化劑為金屬氧化劑高錳酸鉀、三氧化鉻；或者金屬銅鹽、鐵鹽與分子氧和過氧化氫的組合。
文檔編號C07D221/00GK101445482SQ20081002489
公開日2009年6月3日 申請日期2008年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者王少仲, 李舒衡 申請人:南京大學(xué)