一種厄貝沙坦的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體是一種厄貝沙坦的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 厄貝沙坦是抗高血壓藥物。血管緊張素II-1型（AII1)-受體拮抗劑。用于治療 高血壓。該品是法國賽諾菲圣德拉堡與百時(shí)美施貴寶公司共同開發(fā)的產(chǎn)品，1997年先后在 英國、德國、意大利和西班牙上市，爾后在多國上市。其復(fù)方制劑為Coaprovel(IRBesartan/ HCTZ)。2000年，百時(shí)美施貴寶銷售的厄貝沙坦已達(dá)3.81億美元，同比增長了49%。賽諾 菲圣德拉堡的銷售額為3億歐元，同比增長54%。厄貝沙坦的上市，帶動(dòng)了沙坦類藥物格局 的調(diào)整，促進(jìn)了其廣泛使用。2001年該產(chǎn)品在全球的銷售額估計(jì)同比增長28%左右，兩大 公司的銷售額達(dá)8. 89億美元。在口服非肽類AngII受體抑制劑的銷售排名中上升至第2 位。厄貝沙坦為長效及強(qiáng)效ATl受體抑制劑，口服后迅速吸收，副反應(yīng)小，比氯沙坦鉀和纈 沙坦的降壓效果更好。該藥還是歐盟首次批準(zhǔn)用于治療高血壓、2型糖尿病、腎病患者的主 要降壓用藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種厄貝沙坦的合成方法，其合成方法簡單，收 率高。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0005] -種厄貝沙坦的合成方法，具體包括以下步驟：
[0006] (1)、首先在反應(yīng)容器中加入氫氧化鉀，然后依次加入2- 丁基-1，3-二氮雜螺環(huán) [4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽、5-(4'_溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑、四丁基硫酸氫銨和甲 苯，加熱回流，同時(shí)攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次進(jìn)行冷卻、攪拌、過濾、沖洗、 靜置分液、減壓濃縮，濃縮液再經(jīng)加熱至結(jié)晶溶解，再冷卻析晶后，最后保溫、過濾得化合物 (I)的濾餅；
[0007]
[0008] (2)、向反應(yīng)容器中加入丙酮，再加入化合物（1)攪拌，然后加入鹽酸水溶液攪拌 反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次進(jìn)行冷卻、調(diào)節(jié)pH值至12-13、沖洗分液、調(diào)節(jié)pH值至 4-5、攪拌結(jié)晶、過濾得化合物（II)的濾餅，即厄貝沙坦的粗品；
[0009] (3)、向反應(yīng)容器中加入乙醇，再加入化合物（II)攪拌，然后加熱回流、溶解結(jié)晶， 溶解完成后，溶解液冷卻析晶、過濾、濾餅清洗得精制的厄貝沙坦產(chǎn)品。
[0010] 所述的步驟（1)中的氫氧化鉀、2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4,4]壬-1-烯-4-酮 鹽酸鹽、5-(4' -溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑和四丁基硫酸氫銨的摩爾比為 2. 5_3. 5:1. 5_2:1:0. 1_0. 2。
[0011] 所述的步驟（1)中的過濾采用硅藻土過濾；沖洗采用甲苯?jīng)_洗；靜置分液是先將 沖洗液靜置分液，分液后的有機(jī)層添加精制水?dāng)嚢琛⒗^續(xù)分液；減壓濃縮的濃縮液加入丙酮 后再加熱溶解結(jié)晶。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0013] 本發(fā)明合成的厄貝沙坦質(zhì)量好，純度高，合成方法簡單，能耗少，成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 一種厄貝沙坦的合成方法，具體包括以下步驟：
[0015] (1)、首先在反應(yīng)容器中加入40ml氫氧化鉀，然后依次加入30g2- 丁基-1，3-二氮 雜螺環(huán)[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽（14.11(：1)、7(^5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑 (TBM)、四丁基硫酸氫銨（TBA-HS)和200ml甲苯（Toluene)，加熱回流，同時(shí)攪拌反應(yīng)1小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次進(jìn)行冷卻、加水?dāng)嚢?、硅藻土過濾、甲苯?jīng)_洗；沖洗液靜置分液， 分液后的有機(jī)層添加精制水?dāng)嚢?、繼續(xù)分液，有機(jī)層減壓濃縮，濃縮液再加丙酮加熱至結(jié)晶 溶解，再冷卻析晶后，最后保溫、過濾得化合物（I)的濾餅；
[0017] (2)、向反應(yīng)容器中加入丙酮（Acetone)，再加入化合物（1)攪拌，然后加入鹽酸水 溶液攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次進(jìn)行冷卻、調(diào)節(jié)PH值至12-13、沖洗分液、調(diào) 節(jié)pH值至4-5、攪拌結(jié)晶、過濾得化合物（II)的濾餅，即厄貝沙坦的粗品；
[0018]
[0019] (3)、向反應(yīng)容器中加入乙醇，再加入化合物（II)攪拌，然后加熱回流、溶解結(jié)晶， 溶解完成后，溶解液冷卻析晶、過濾、濾餅清洗得精制的厄貝沙坦產(chǎn)品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種厄貝沙坦的合成方法，其特征在于：具體包括w下步驟： (1) 、首先在反應(yīng)容器中加入氨氧化鐘，然后依次加入2-下基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4,4] 壬-1-締-4-酬鹽酸鹽、5-(4' -漠甲基聯(lián)苯-2-基）四氮挫、四下基硫酸氨錠和甲苯，加 熱回流，同時(shí)攬拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次進(jìn)行冷卻、攬拌、過濾、沖洗、靜置分 液、減壓濃縮，濃縮液再經(jīng)加熱至結(jié)晶溶解，再冷卻析晶后，最后保溫、過濾得化合物（I) 的濾餅；:， (2) 、向反應(yīng)容器中加入丙酬，再加入化合物（1)攬拌，然后加入鹽酸水溶液攬拌反應(yīng)1 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次進(jìn)行冷卻、調(diào)節(jié)抑值至12-13、沖洗分液、調(diào)節(jié)抑值至4-5、 攬拌結(jié)晶、過濾得化合物（II)的濾餅，即厄貝沙坦的粗品； (3) 、向反應(yīng)容器中加入乙醇，再加入化合物（II)攬拌，然后加熱回流、溶解結(jié)晶，溶解 完成后，溶解液冷卻析晶、過濾、濾餅清洗得精制的厄貝沙坦產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種厄貝沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步驟（1)中 的氨氧化鐘、2-下基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4,4]壬-1-締-4-酬鹽酸鹽、5-(4' -漠甲基聯(lián) 苯-2-基）四氮挫和四下基硫酸氨錠的摩爾比為2. 5-3. 5:1. 5-2:1:0. 1-0. 2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種厄貝沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步驟（1)中 的過濾采用娃藻±過濾；沖洗采用甲苯?jīng)_洗；靜置分液是先將沖洗液靜置分液，分液后的 有機(jī)層添加精制水?dāng)埌琛⒗^續(xù)分液；減壓濃縮的濃縮液加入丙酬后再加熱溶解結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種厄貝沙坦的合成方法，首先2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽和5-(4ˊ-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(TBM)合成中間體化合物（Ⅰ），中間體化合物（Ⅰ）與鹽酸、丙酮繼續(xù)反應(yīng)生成厄貝沙坦粗品，粗品精制后得厄貝沙坦的成品。本發(fā)明合成方法簡單，合成的厄貝沙坦質(zhì)量好，純度高，合成方法簡單，能耗少，成本低。
【IPC分類】C07D403/10
【公開號(hào)】CN105001209
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510374496
【發(fā)明人】楊會(huì)來, 毛杰, 孫學(xué)喜
【申請(qǐng)人】千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年6月29日