專利名稱：一種依普羅沙坦的精制方法
技術領域：
本發(fā)明涉及依普羅沙坦(Eprosartan)的精制方法，屬藥物化學領域。
背景技術：
依普羅沙坦(式(4)化合物)，化學名為(E)-a -[[2-丁基-1-[(4-羧基苯 基)甲基]-l氫-咪唑-5-基]-2-噻吩丙酸。依普羅沙坦是血管緊張素II受 體阻斷劑，是最新一代的抗高血壓藥物。臨床研究表明該藥對于輕度、 中度和嚴重高血壓病人在降低心臟收縮壓和心臟舒張壓兩方面都有 療效.且具有良好的安全性及耐受性。作為一種高效的選擇性的血管 緊張素亞型1 (ATI)受體拮抗劑，依普羅沙坦通過阻斷血管緊縮素 II受體而起到抗高血壓的作用。美國專利US5185351描述了其合成 方法及用途。
US5185351描述了一系列咪唑類化合物的合成方法，其中也包括 依普羅沙坦的合成。其中方法之一采用式(1)與式(2)化合物以甲
苯為溶劑，在哌啶和苯甲酸催化體系催化脫水回流分水反應，然后濃
縮至干后過柱，得到中間體式(3)化合物后，進一步水解脫酯基， 從而得到式(4)化合物依普羅沙坦。
關于依普羅沙坦的精制，目前未見文獻報道其精制方法。 EP5185351報道了一種甲磺酸依普羅沙坦的精制方法，即在冰乙酸與 乙酸乙酯溶劑中精制甲磺酸依普羅沙坦。本申請發(fā)明人在實驗中發(fā) 現(xiàn)，將沒有精制的依普羅沙坦制備成甲磺酸依普羅沙坦后，其中雜質 通過重結晶的方法很難除去，且脫色困難。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種依普羅沙坦的精制方法，使 得制備得到的依普羅沙坦粗品經一次精制后即可達到藥用要求。
本發(fā)明采用的技術方案如下 一種依普羅沙坦的精制方法，是將 依普羅沙坦粗品進行重結晶，所述重結晶溶劑為冰乙酸或通過先后加 入冰乙酸與水進行重結晶。
本發(fā)明所說的"依普羅沙坦粗品"可以采用現(xiàn)有技術，如中國專
利CN101215284公開的合成路線，以如下化合物A (2—正丁基一1 一[(4一甲酯基苯基)亞甲基]一 1H—咪唑一5—甲醛)和化合物B ((2 一噻吩基甲基)丙二酸單乙酯)及苯甲酸為原料，以甲苯為溶劑，加 入哌啶，在7(TC的溫度下回流反應20小時，得到依普羅沙坦粗品， 反應結構式如下-
<formula>formula see original document page 5</formula>
所述的精制方法具體可為將依普羅沙坦粗品加入到冰乙酸中， 加熱攪拌至溶清，再冷卻析晶，過濾后干燥即得到精制的依普羅沙坦。 或者也可以為將依普羅沙坦加入到冰乙酸中，加熱攪拌至溶清，冷 卻析晶后，再加入水使析晶更完全，過濾后干燥即得到精制的依普羅 沙坦。
其中所述重結晶溫度為30'C 118'C。
其中當所述的重結晶溶劑為冰乙酸，冰乙酸用量為2 20 (mL/g) 依普羅沙坦。
其中所述方法還可以通過先后加入冰乙酸與水進行重結晶，冰乙 酸用量為依普羅沙坦質量的2~20倍(mL/g)，水的用量為依普羅沙坦 質量的0.1 20倍(mL/g)。
優(yōu)選的重結晶溶劑為冰乙酸。 推薦所述的重結晶步驟如下將依普羅沙坦粗品加入到重結晶溶 劑中，所述重結晶溶劑的體積用量為依普羅沙坦粗品質量的4倍
(mL/g)，加熱至80。C溶清，再冷卻至15 2(TC析晶，抽濾真空干燥后 即得到產物依普羅沙坦。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比的優(yōu)點是1、依普羅沙坦重結晶收率高達 90%以上；2、依普羅沙坦粗品顏色除去明顯，后續(xù)操作不用脫色操 作即可得到類白色成品，解決了后續(xù)成品脫色的難題；3、精制效果 明顯，精制一次后雜質可低于0.1%，從而解決了成品中雜質難以精 制的難題從而達到藥用要求。
具體實施例方式
下面以具體實施例說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不限 于此。
制備例一 依普羅沙坦粗品的制備
實施例中所用的依普羅沙坦粗品采用如下方法制備(參考 C畫1215284A):
裝有攪拌磁子、溫度計及分水器的500mL三口瓶中加入 15.0g(0.05mol)式化合物A (2—正丁基一1 —[ (4一甲酯基苯基)亞甲 基]—1H—咪唑一5—甲醛)、34.3g(0.15mol)化合物B ((2—噻吩基甲 基)丙二酸單乙酯)、O.lg苯甲酸、及100mL甲苯，室溫下磁力攪拌 器上攪拌溶清，然后加入2.9g哌啶，抽真空至約0.075，加熱回流分 水，回流溫度約7(TC;回流約20小時后停止加熱，冷卻至室溫。
移除真空，加入90mL水，滴加入氫氧化鈉水液(12.0g氫氧化鈉 溶于44mL水中)，常壓下加熱回流約15小時。
冷卻，分層，水層中加入乙醇75mL， 4N鹽酸調節(jié)PH-5，析出 固體，冰水浴下攪拌約2小時，抽濾，得到黃色固體，真空干燥至恒 重，得依普沙坦粗品17.0g，收率80.2%, HPLC純度95。/。。
實施例一
lOOmL茄形瓶中加入依普羅沙坦粗品5.0g和冰乙酸20ml，加熱 回流溶清，回流溫度為118'C，然后冷卻至室溫攪拌，觀察析出繼續(xù) 攪拌3小時抽濾至干，然后5(TC真空干燥，得類白色固體4.4g，收 率88%,純度99.8%。
實施例二
2L三口瓶中加入依普羅沙坦粗品46.4g和冰乙酸卯0ml，加熱回 流溶清，回流溫度為118'C，然后冷卻至15"C攪拌，觀察析出繼續(xù)攪 拌3小時抽濾至干，然后5(TC真空干燥，得類白色固體21.3g，收率 46%，純度99.8%。
實施例三
15L三口玻璃瓶中加入依普羅沙坦粗品1179g，冰乙酸4300mL， 加熱至80'C攪拌溶清，冷卻至2(TC，攪拌析晶，抽濾，得到固體； 70。C干燥，稱重1069g，收率90.7%， HPLC純度99.87%。
實施例四
100L反應釜中抽入102Kg冰乙酸，投入依普羅沙坦粗品24.5Kg (HPLC純度87.11%， 2-噻吩丙酸雜質較多)，加熱至80'C攪拌溶清， 冷卻析晶2小時，抽濾，65t:真空干燥，得依普羅沙坦精制品19.5Kg， 收率79.6%， HPLC純度99.69%。
實施例五
15L三口玻璃瓶中加入依普羅沙坦粗品1228g，冰乙酸4.9L，加 熱至8(TC攪拌溶清，冷卻至20。C，加入水7L，攪拌析晶，抽濾，得 到固體；7(TC干燥，稱重1159g，收率94%。
實驗例六
100mL茄形瓶中加入依普羅沙坦粗品5.0g和冰乙酸50mL，加熱 至5(TC溶清，然后冷卻至室溫攪拌1小時，然后滴加入水100mL， 觀察晶體析出后繼續(xù)攪拌3小時抽濾至干，然后5(TC真空干燥，得 類白色固體4.1g，收率84%，純度99.5%。
權利要求
1.一種(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1氫-咪唑-5-基]-2-噻吩丙酸即依普羅沙坦的精制方法，其特征在于所述的精制方法是將依普羅沙坦進行重結晶，所述重結晶溶劑為冰乙酸或通過先后加入冰乙酸與水進行重結晶。
2. 根據(jù)權利要求1所述的依普羅沙坦的精制方法，其特征在于所述 的重結晶步驟如下將依普羅沙坦粗品加入到冰乙酸中，加熱攪 拌至溶清，再冷卻析晶，過濾后干燥即得到精制的依普羅沙坦。
3. 根據(jù)權利要求1所述的依普羅沙坦的精制方法，其特征在于所述 的重結晶步驟如下將依普羅沙坦加入到冰乙酸中，加熱攪拌至 溶清，冷卻析晶后，再加入水使析晶更完全，過濾后干燥即得到 精制的依普羅沙坦。
4. 根據(jù)權利要求1所述的依普羅沙坦的精制方法，優(yōu)選的重結晶溶 劑為冰乙酸。
5. 根據(jù)權利要求1~3之一所述的依普羅沙坦的精制方法，重結晶溫 度為30°C~118°C，即將依普羅沙坦在此溫度范圍下在冰乙酸中攪 拌溶解。
6. 根據(jù)權利要求2所述的依普羅沙坦的精制方法，其特征在于所述 的重結晶溶劑為冰乙酸，用量為依普羅沙坦質量的2~20倍(mL/g)。
7. 根據(jù)權利要求3，所述冰乙酸用量為依普羅沙坦質量的2~20倍 (mL/g)，水的用量為依普羅沙坦質量的0.1 20倍(mL/g)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種依普羅沙坦的精制方法，即將依普羅沙坦粗品進行重結晶，所述重結晶溶劑為冰乙酸或通過先后加入冰乙酸與水進行重結晶。本發(fā)明收率高，不僅解決了后續(xù)成品脫色的難題，而且解決了成品中雜質難以精制的難題，精制一次后雜質可低于0.1％。
文檔編號A61P9/00GK101367797SQ200810168188
公開日2009年2月18日 申請日期2008年9月27日 優(yōu)先權日2008年9月27日
發(fā)明者黃想亮 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司