α晶型高烏甲素及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定的a晶型高烏甲素及其制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 高烏甲素（Lappaconitine)，其化學名稱為（Ia，14a，16 0 )-20-乙 基-1，14,16-三甲氧烏頭烷-4,8,9三醇-4-2-(乙酰氨基）苯甲酸酯，具有式 I所示的化學結(jié)構(gòu)，在我國作為非成癮性鎮(zhèn)痛藥生產(chǎn)使用。高烏甲素具有強效鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn) 痛效果相當于嗎啡，其鎮(zhèn)痛作用是普通鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍，與杜冷丁相當，且鎮(zhèn)痛效果 維持時間更長，更是曲馬多的替代品種。臨床證明高烏甲素局部麻醉作用等同于可卡因，作 用持久；高烏甲素神經(jīng)傳導阻滯作用是可卡因的5. 25倍，是普魯卡因的13倍，且高烏甲素 浸潤麻醉作用遠遠強于普魯卡因和可卡因。同時高烏甲素還具有高度安全性，無成癮性、致 突變和致癌作用，對免疫系統(tǒng)也無蓄積、刺激，變態(tài)反應(yīng)以及毒性作用等臨床優(yōu)勢。經(jīng)臨床 應(yīng)用證明，在規(guī)定的用法與用量范圍內(nèi)，使用高烏甲素無一例中毒病例發(fā)生。臨床還證實高 烏甲素對各種發(fā)熱有顯著的解熱作用，其解熱作用優(yōu)于氨基比林，降溫作用等同于阿司匹 林等西藥。
[0003] 晶型（crystallineforms,polymorphs)是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。 同一藥物由于藥物晶型的不同，其物理、化學(溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面）性 質(zhì)可能會有顯著不同，直接影響藥物的質(zhì)量與藥效，因此藥物晶型研宄也是新藥研宄中的 重要內(nèi)容之一。目前還沒有高烏甲素晶型研宄與高烏甲素晶型專利的有關(guān)報道。
【主權(quán)項】
1. a晶型高烏甲素，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，其以2 0角度表示的X-射線粉末 衍射在 9.6±0.2。，10.2±0.2。，16.5±0.2。，16.9±0.2。，19.0±0.2。，19.3±0.2。 處有特征峰。 2. a晶型高烏甲素，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，其以2 0角度表示的X-射線粉末 衍射在 9.6±0.2°，10.2±0.2°，12.3±0.2°，13.7±0.2°，16.5±0.2°，16.9±0.2°， 19.0±0.2°，19.3±0.2°，25.4±0.2° 處有特征峰。 3. a晶型高烏甲素，其特征在于：使用Cu-K a輻射，其以2 0角度表示的X-射線粉 末衍射在 5.6±0.2°，6.0±0.2°，9.4±0.2°，9.6±0.2°，10.2±0.2°，11.2±0.2°， 12. 0±0. 2°，12. 3±0. 2°，13. 7±0. 2°，15. 2±0. 2°，16. 5±0. 2°，16. 9±0. 2°， 17.4±0.2 °，18.2±0.2 °，19.0±0.2 °，19.3±0.2 °，19.8±0.2 °，20.5±0.2 °， 21.5±0.2 °，22.4±0.2 °，24.1±0.2 °，25.1±0.2 °，25.4±0.2 °，25.9±0.2 °， 26.4±0.2°，27.0±0.2°，29.2±0.2°，29.6±0.2°，31.1±0.2°，42.0±0.2° 處有特 征峰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的a晶型高烏甲素，其特征在于：a晶型高烏甲素使用Cu-K a 輻射，其以2 0角度表示的X-射線粉末衍射具有如圖1所示的圖譜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意之一所述a晶型高烏甲素，其特征在于：所述a晶型高烏 甲素的差示掃描量熱分析檢測結(jié)果顯示在231 土 2°C處有尖銳的熔解吸熱峰。
6. 權(quán)利要求1-3任意之一所述a晶型高烏甲素的制備方法，其特征在于包括以下步 驟： (1) 將高烏甲素粗品加入到乙腈和其他溶劑的混合液中，加熱溶解； (2) 將步驟（1)所得有機溶劑溶液降溫至析晶溫度，自然析晶； (3) 過濾，干燥，得晶體形式的a晶型高烏甲素； 所述其他溶劑選自C1-5的飽和直鏈或支鏈醇、酯、酮、醚及C4-6的環(huán)醚中的一種或多 種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：其他溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：乙腈與其他溶劑的體積比為1: 0. 1-10〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述析晶溫度為0-20°C，析晶時間為 l-12h〇
10. 權(quán)利要求1-3所述a晶型高烏甲素在制備高純度a晶型高烏甲素中的用途，其特 征在于：將IOg高烏甲素無定型粗品加熱溶于體積比為1:0. 5的250ml乙腈-乙醇溶液，降 溫析晶，抽濾，干燥，得到高純度的a晶型高烏甲素，其中，所述高純度是指其HPLC純度在 99. 7%以上，單個雜質(zhì)含量在0. 1%以下。
【專利摘要】本發(fā)明公開了α晶型高烏甲素及其制備方法，使用Cu-Kα輻射，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.6±0.2°，10.2±0.2°，16.5±0.2°，16.9±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°處有特征峰。本發(fā)明α晶型高烏甲素具有較高的純度和較好的收率，其純度在99.7%以上，單個雜質(zhì)含量在0.1%以下，制備方法工藝簡單，操作方便，條件溫和，不需要特殊的反應(yīng)條件，適合規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】C07D221-22
【公開號】CN104876866
【申請?zhí)枴緾N201510217463
【發(fā)明人】梁承遠, 王學川, 張選軍, 宋慧慧, 王楠, 王蘭, 周軍輝, 羅宇
【申請人】陜西科技大學
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月4日