一種樂(lè)伐替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種樂(lè)伐替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 樂(lè)伐替尼Lenvatinib，化學(xué)名為4_[3_氯-4-(環(huán)丙胺基羰基）氨基苯氧基]-7-甲 氧基-6-喹啉甲酰胺，是日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)的一種口服有效的多激酶抑制劑，主要作用于 c_Kit、Ret和VEGFR-2等多個(gè)祀點(diǎn)，用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺瘤、腎癌、肝癌和卵巢癌等 實(shí)體瘤。2013年2月獲得美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定，臨床用于治療濾泡狀、髓樣、未分化的轉(zhuǎn)移 性或局部晚期甲狀腺乳頭狀癌。
[0003]EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US7683172A1 等文獻(xiàn)介紹 了一種樂(lè)伐替 尼的合成方法，其合成路線如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種樂(lè)伐替尼的制備方法，其特征在于：以4-氨基-3-氯苯酷為起始原料，先氨基 Boc保護(hù)，與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺進(jìn)行對(duì)接，脫氨基Boc保護(hù)基，在⑶I的作用下 與環(huán)丙胺反應(yīng)，制備得到樂(lè)伐替尼。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種樂(lè)伐替尼的制備方法，其特征在于：（2-氯-4-羥基-苯基） 氨基甲酸叔丁酯的合成， 向二氯甲烷中加入4-氨基-3-氯苯酚、二碳酸二叔丁酯以及三乙胺，室溫?cái)嚢?3-8小時(shí)，反應(yīng)液用水洗滌，加入適量正己烷打漿，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到 (2-氯-4-羥基-苯基）氨基甲酸叔丁酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種樂(lè)伐替尼的制備方法，其特征在于：4_ (6-氨基甲?；?7-甲 氧基喹啉-4-氧基）-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯的合成， 向二甲基亞砜中加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羧酰胺、（2-氯-4-羥基-苯基）氨 基甲酸叔丁酯以及碳酸銫，在60-98°C下加熱攪拌8-12小時(shí)，將反應(yīng)液降至室溫，把反應(yīng) 液傾倒入水中，攪拌20-60分鐘，過(guò)濾，干燥得到4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-氧 基）-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種樂(lè)伐替尼的制備方法，其特征在于：4-(4-氨基-3-氯苯氧 基）-7_甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽的合成， 向甲醇中加入4- (6-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉-4-氧基）-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯， 適量的鹽酸甲醇溶液，室溫?cái)嚢?-8小時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙醚，攪拌20-60分鐘，過(guò)濾，干 燥得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種樂(lè)伐替尼的制備方法，其特征在于： 向二氯甲烷中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽、環(huán)丙 胺、N，N-羰基二咪唑以及三乙胺，40-60°C加熱回流攪拌3-12小時(shí)，反應(yīng)液用水洗滌，無(wú)水 硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到樂(lè)伐替尼。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種樂(lè)伐替尼的制備方法，其特征在于： 向二氯甲烷中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽、環(huán)丙 胺、N，N-羰基二咪唑以及三乙胺，C02保護(hù)，40-60°C加熱回流攪拌3-12小時(shí)，反應(yīng)液用水 洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到樂(lè)伐替尼。
7. -種樂(lè)伐替尼的片劑，其特征在于：組分是：10-100g樂(lè)伐替尼，2-10g二氧化硅、 IO-100g磷酸二氫鉀、2-50g低取代羥丙基纖維素、2-50g羥乙基纖維素、100-300g乳糖。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的一種樂(lè)伐替尼的片劑，其特征在于：作為血管新生抑制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的一種樂(lè)伐替尼的片劑，其特征在于：作為抗腫瘤劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的一種樂(lè)伐替尼的片劑，其特征在于：作為c-Kit激酶抑制劑。
【專利摘要】本發(fā)明以4-氨基-3-氯苯酚為起始原料，先氨基保護(hù)，再與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺進(jìn)行對(duì)接，脫氨基保護(hù)基，與環(huán)丙胺反應(yīng)，制備得到樂(lè)伐替尼，此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】A61P35-00, C07D215-48, A61P11-06, A61P37-08, A61K9-20, A61K31-47, A61P35-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104876864
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510300819
【發(fā)明人】程剛
【申請(qǐng)人】北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月5日