專利名稱：氫溴酸高烏甲素口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種口腔崩解片，特別涉及一種氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，還涉及該口腔崩解片的制備方法。
背景技術(shù)：
高烏甲素是從毛茛科植物高烏頭(Aconitum sinomonatum)的根中提取的一種二萜類生物堿，臨床上常用其氫溴酸鹽，為我國首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥以及衛(wèi)生部《癌癥病人三階梯止痛療法的指導(dǎo)原則》中推薦的中度止痛藥，適用于胃腸潰瘍、胃炎、肝炎、膽囊炎、 風(fēng)濕病、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、術(shù)后疼痛、癌痛等癥。其鎮(zhèn)痛效果與哌替啶相當(dāng)，雖然起效時間較慢，但藥效維持時間較長。此外，氫溴酸高烏甲素還具有局部麻醉、降溫、解熱和抗炎作用?，F(xiàn)有的氫溴酸高烏甲素制劑有注射劑、貼劑和普通片劑等，但由于注射劑不便于攜帶、貼劑吸收慢、普通片劑起效慢等問題而限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此，開發(fā)一種攜帶使用方便、起效迅速的氫溴酸高烏甲素制劑具有很強(qiáng)的實用價值?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能快速崩解或溶解的新型片劑，具有攜帶使用方便、患者依從性高、起效快等優(yōu)點，特別適合于老人、兒童、吞咽困難、飲水不便或昏迷的患者。因此，可以將氫溴酸高烏甲素制成口腔崩解片以滿足臨床治療的多方面需求。目前，國內(nèi)外尚未見有關(guān)氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的研究報道。由于口腔崩解片在口腔內(nèi)即發(fā)生崩解或溶解，對口感的要求很高，而氫溴酸高烏甲素味苦且有麻舌感，因此，口感問題是氫溴酸高烏甲素口腔崩解片研制中的技術(shù)難題，否則該口腔崩解片很可能因不良口感而喪失患者用藥順應(yīng)性，使治療方案不能順利展開。但是，苦味的掩蓋并不容易，人的口內(nèi)至少有25種苦味受體，人們對苦味的感知閾極低，且苦味比甜味、酸味持續(xù)時間長，不易消除。因此，有效掩蓋藥物苦味，提高制劑質(zhì)量，是藥物制劑工作者面對的一大挑戰(zhàn)。盡管目前已有許多掩蓋苦味的方法，包括香料、甜味劑和氨基酸等矯味劑；苦味阻滯劑；環(huán)糊精包合；微囊化；粉末包衣；藥物-離子交換樹脂復(fù)合物等，但尚未有一種方法對改善苦味具有普適性。而且，添加矯味劑等簡單的掩味方法對于苦味強(qiáng)、 水溶性好的藥物的掩味效果往往不甚理想，而環(huán)糊精包合、微囊化、粉末包衣等掩味方法則存在工藝復(fù)雜、收率低以及容易影響藥物溶出等問題。因此，在開發(fā)氫溴酸高烏甲素口腔崩解片時，要解決的主要問題在于如何使口腔崩解片既具有良好的口感又不影響藥物的釋放，而且制備工藝簡單、收率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，既具有良好的口感又不影響藥物的釋放，而且制備工藝簡單、收率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案
1.氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5 10份、崩解劑3 10份、填充劑3(Γ100份、矯味劑2 10份、粘合劑(Γ60份、潤滑劑(Γ3份、胃溶型丙烯酸樹脂(Γ50份；
所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和檸檬酸-碳酸氫鈉中的任一種或多種；
所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖和糖粉中的任一種或多種；
所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、甜蜜素、索馬甜、紐甜、檸檬酸、桔子香精、 橙味香精、菠蘿香精、草莓香精、巧克力香精和薄荷香精中的任一種或多種；
所述粘合劑為水、乙醇、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或多
種；
所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000和富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或多種。上述技術(shù)方案根據(jù)處方中是否含有胃溶型丙烯酸樹脂組分可分為兩種類型一種類型是處方中不含有胃溶型丙烯酸樹脂組分，即該類口腔崩解片僅采用添加矯味劑的方法來掩蓋氫溴酸高烏甲素的苦味，工藝簡單，成本低廉；另一種類型是處方中含有胃溶型丙烯酸樹脂組分，即該類口腔崩解片是采用胃溶型丙烯酸樹脂聯(lián)合矯味劑的方法來掩蓋氫溴酸高烏甲素的苦味并改善口感，將氫溴酸高烏甲素與胃溶型丙烯酸樹脂混合制成掩味顆粒， 由于胃溶型丙烯酸樹脂在ΡΗ>5的口腔中不溶解，則氫溴酸高烏甲素在口腔中的釋放受到阻滯，達(dá)到掩味的效果，崩解后的顆粒隨唾液吞咽入胃，在ρΗ<5的胃液中胃溶型丙烯酸樹脂迅速溶解，釋放出氫溴酸高烏甲素，快速起效。上述第一種類型的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，優(yōu)選的，按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5 10份、崩解劑3、份、填充劑3(Γ70份、矯味劑5、份、粘合劑(Γ50 份、潤滑劑0.5 2份。更優(yōu)選的，按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4. 8份、微晶纖維素15份、甘露醇30份、阿司帕坦5份、水30份、硬脂酸鎂 0. 5 份。上述第二種類型的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，優(yōu)選的，按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5 10份、崩解劑3、份、填充劑3(Γ70份、矯味劑2飛份、粘合劑(Γ50 份、潤滑劑0. 5^2份、胃溶型丙烯酸樹脂5 25份。所述胃溶型丙烯酸樹脂優(yōu)選為丙烯酸樹脂IV、Eudragit ElOO或Eudragit EPO0更優(yōu)選的，所述氫溴酸高烏甲素口腔崩解片按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素10份、低取代羥丙基纖維素8份、微晶纖維素20份、 木糖醇40份、阿司帕坦4份、滑石粉1份、聚乙二醇6000 1份、Eudragit ElOO 10份。2.氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的制備方法，根據(jù)處方的不同類型，其制備方法分別如下
A.處方中不含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片采用濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法或直接壓片法制備口腔崩解片，優(yōu)選采用濕法制粒壓片法；
所述濕法制粒壓片法是將氫溴酸高烏甲素、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120 目篩，加入粘合劑制軟材，制粒，4(T60°C干燥至水份彡3%，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；
5所述干法制粒壓片法是將氫溴酸高烏甲素、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120 目篩，干法制粒，粉碎，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；
所述直接壓片法是將氫溴酸高烏甲素、崩解劑、填充劑、矯味劑和潤滑劑混勻，過 50 120目篩，壓片，控制片劑硬度為2飛Kg，即得；
B.處方中含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片先將胃溶型丙烯酸樹脂用溶劑溶解后，在攪拌條件下加入氫溴酸高烏甲素，攪拌均勻， 揮干溶劑，所得固形物粉碎過8(Γ150目篩制得掩味顆粒，再采用濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法或直接壓片法制備口腔崩解片，優(yōu)選采用直接壓片法；
所述濕法制粒壓片法是將掩味顆粒、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120目篩，加入粘合劑制軟材，制粒，4(T60°C干燥至水份彡3%，整粒，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；
所述干法制粒壓片法是將掩味顆粒、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120目篩，干法制粒，粉碎，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；
所述直接壓片法是將掩味顆粒、崩解劑、填充劑、矯味劑和潤滑劑混勻，過5(Γ120目篩，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得。在濕法制粒壓片法和干法制粒壓片法中，崩解劑可部分內(nèi)加(在制粒前加入)、部分外加(在制粒后加入)，也可全部內(nèi)加或外加。粘合劑在濕法制粒壓片法中需要加入，而在干法制粒壓片法和直接壓片法中不需要加入。潤滑劑可視原料或顆粒的流動性、粘著性等情況酌情加入。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明根據(jù)氫溴酸高烏甲素的理化性質(zhì)設(shè)計其口腔崩解片的處方和制備工藝，通過大量的創(chuàng)造性勞動，最終優(yōu)化出一種氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，既具有良好的口感又不影響藥物的釋放，在口腔內(nèi)能迅速崩解，對口腔粘膜無刺激，在體內(nèi)能快速溶出、起效，而且制備工藝簡單、重現(xiàn)性好，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，對輔料和設(shè)備的要求不高、成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其中，處方中不含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片相對制備工藝更簡單、收率更高、成本更低廉，藥物溶出更快； 而處方中含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片相對掩味效果更好。


圖1為氫溴酸高烏甲素口腔崩解片給藥側(cè)口腔粘膜部分病理切片圖(100倍放大)，其中A為口腔粘膜組織結(jié)構(gòu)正常，未見明顯病理變化，評0分；B為口腔粘膜上皮細(xì)胞變性或變平，評1分；C為白細(xì)胞極小浸潤(每個高倍視野小于25個)，評1分；D為口腔粘膜血管極少充血，評1分；E為口腔粘膜血管輕度充血，評2分；F為口腔粘膜極少水腫，評1分。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合附圖對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實施例1.處方中不含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的制備(濕法制粒壓片法)及檢查
處方氫溴酸高烏甲素5g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4. Sg、微晶纖維素15g、甘露醇30g、阿司帕坦5g、水30g、硬脂酸鎂0. 5g，共制成1000片。制備工藝將氫溴酸高烏甲素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、甘露醇和阿司帕坦混勻，過100目篩2次，加水制軟材，20目篩制粒，60°C干燥至水份< 3%，再加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，控制片劑硬度為Ig，即得氫溴酸高烏甲素口腔崩解片。按照上述處方和制備工藝制備三批氫溴酸高烏甲素口腔崩解片(101、102、103 批，每批1萬片)，進(jìn)行下述各項檢查
(1)工藝重現(xiàn)性考察
三批氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的制備結(jié)果見表1，可見三批氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的收率穩(wěn)定，說明制備工藝重現(xiàn)性好。表1三批氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的制備結(jié)果
權(quán)利要求
1.氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，其特征在于按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5 10份、崩解劑3 10份、填充劑3(Γ100份、矯味劑2 10份、粘合劑(Γ60份、潤滑劑 (Γ3份、胃溶型丙烯酸樹脂(Γ50份；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的任一種或多種；所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚糖中的任一種或多種；所述矯味劑為阿司帕坦、甜菊苷、甘草甜素、甜蜜素、索馬甜、紐甜、檸檬酸、桔子香精、 橙味香精、菠蘿香精、草莓香精、巧克力香精和薄荷香精中的任一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或多種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇6000和富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，其特征在于按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5 10份、崩解劑3、份、填充劑3(Γ70份、矯味劑5、份、粘合劑0 50份、潤滑劑0. 5 2份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，其特征在于按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4. 8份、微晶纖維素15份、甘露醇 30份、阿司帕坦5份、水30份、硬脂酸鎂0. 5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，其特征在于按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5 10份、崩解劑3、份、填充劑3(Γ70份、矯味劑2飛份、粘合劑(Γ50份、潤滑劑0. 5 2份、胃溶型丙烯酸樹脂5 25份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，其特征在于所述胃溶型丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂IV、Eudragit ElOO或Eudragit EPO0
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，其特征在于按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素10份、低取代羥丙基纖維素8份、微晶纖維素20份、木糖醇40 份、阿司帕坦4份、滑石粉1份、聚乙二醇6000 1份、Eudragit ElOO 10份。
7.權(quán)利要求1所述氫溴酸高烏甲素口腔崩解片的制備方法，其特征在于 Α.處方中不含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片采用濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法或直接壓片法制備口腔崩解片；所述濕法制粒壓片法是將氫溴酸高烏甲素、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120目篩，加入粘合劑制軟材，制粒，4(T60°C干燥至水份< 3%，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；所述干法制粒壓片法是將氫溴酸高烏甲素、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120 目篩，干法制粒，粉碎，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；所述直接壓片法是將氫溴酸高烏甲素、崩解劑、填充劑、矯味劑和潤滑劑混勻，過 50 120目篩，壓片，控制片劑硬度為2飛Kg，即得；B.處方中含有胃溶型丙烯酸樹脂組分的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片先將胃溶型丙烯酸樹脂用溶劑溶解后，在攪拌條件下加入氫溴酸高烏甲素，攪拌均勻，揮干溶劑，所得固形物粉碎過8(Γ150目篩制得掩味顆粒，再采用濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法或直接壓片法制備口腔崩解片；所述濕法制粒壓片法是將掩味顆粒、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120目篩，加入粘合劑制軟材，制粒，4(T60°C干燥至水份彡3%，整粒，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；所述干法制粒壓片法是將掩味顆粒、崩解劑、填充劑和矯味劑混勻，過5(Γ120目篩，干法制粒，粉碎，再加入潤滑劑，混勻，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得；所述直接壓片法是將掩味顆粒、崩解劑、填充劑、矯味劑和潤滑劑混勻，過5(Γ120目篩，壓片，控制片劑硬度為2、Kg，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氫溴酸高烏甲素口腔崩解片，按重量份計由以下組分組成氫溴酸高烏甲素5~10份、崩解劑3~10份、填充劑30~100份、矯味劑2~10份、粘合劑0~60份、潤滑劑0~3份、胃溶型丙烯酸樹脂0~50份；處方中不含有胃溶型丙烯酸樹脂的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片可采用濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法或直接壓片法制備；處方中含有胃溶型丙烯酸樹脂的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片是將氫溴酸高烏甲素先用胃溶型丙烯酸樹脂制成掩味顆粒，再采用濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法或直接壓片法制備口腔崩解片；本發(fā)明的氫溴酸高烏甲素口腔崩解片既具有良好的口感又不影響藥物的釋放，而且制備工藝簡單、收率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102178658SQ20111011264
公開日2011年9月14日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月3日
發(fā)明者張恩娟, 枉前, 胡雪蓮, 邢茂, 陳琳, 雷健 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院