專利名稱：一種氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑。
背景技術(shù)：
氫溴酸高烏甲素是從毛茛科烏頭屬植物高烏頭(Aconitumsinomoutanum Nakai)中提取的生物堿—拉巴烏頭堿(Lappaconitine)的氫溴酸鹽。分子量為683.64，熔點(diǎn)為217～221℃，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，難溶于氯仿等有機(jī)溶劑，其分子結(jié)構(gòu)式為 氫溴酸高烏甲素臨床上主要用于治療中度以上疼痛、手術(shù)后疼痛及頑固性疼痛，特別是癌癥疼痛。它是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，是氨基比林的7倍，且作用時(shí)間長(zhǎng)，不成癮，長(zhǎng)期使用不會(huì)產(chǎn)生身體依賴，無曲馬多樣副作用(鎮(zhèn)靜、口干、出汗、惡心、嘔吐、頭痛和非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如眩暈等不良反應(yīng))，同時(shí)還具有局部麻醉、降溫、解熱和抗炎消腫等功能。
現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的氫溴酸高烏甲素主要為口服制劑和注射劑，口服制劑生物利用度較低，半衰期較短，需長(zhǎng)時(shí)間口服給藥，且存在藥物首過效應(yīng)。注射劑質(zhì)量要求高，制備過程需要特定的條件和設(shè)備，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高，使用不便，注射疼痛。
公開號(hào)CN1686120A公開了一種以氫溴酸高烏甲素為原料制備的藥物組合口服劑片，補(bǔ)充了治療中度以上疼痛的口服藥物的不足，提供了一種生物利用度高，并且有快速釋藥，快速顯效，價(jià)格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的藥物組合物口服劑氫溴酸高烏甲素滴丸。
公開號(hào)1850077A公開了一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法，此分散片由氫溴酸高烏甲素、微品纖維素、交聯(lián)聚維酮和微粉硅膠組成，被患者服用后，崩解快，溶出度高，身體能迅速吸收，起效快。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種生物利用度高、給藥方便且滲透性好的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑及其制備方法。
氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑原料包括主藥氫溴酸高烏甲素、基質(zhì)材料、乙醇和水，為增強(qiáng)滲透效果，還可加入透皮吸收促進(jìn)劑。
主藥氫溴酸高烏甲素分子中含有極性基團(tuán)和非極性基團(tuán)，容易穿透皮膚組織，且鎮(zhèn)痛效果好，是一類較理想的經(jīng)皮給藥藥物。
所述的基質(zhì)材料優(yōu)選卡波姆。該凝膠基質(zhì)材料屬于常用的水性凝膠劑，水性凝膠劑無油膩感，易涂展，易洗除，不妨礙皮膚正常功能。
卡波姆按分子量不同有Cb930、Cb934、Cb940等規(guī)格。其1％水溶液PH3.0，為低粘度的酸性溶液。當(dāng)加入適量堿性溶液中和后，迅速溶脹成高粘度半透明或溶解成高粘度溶液，在PH6～11有最大粘度和稠度。
所述的透皮吸收促進(jìn)劑選用月桂氮卓酮和油酸中的一種或多種。月桂氮卓酮又稱氮酮，對(duì)皮膚、黏膜的刺激性小，毒性小，有效濃度在1％～6％，可與其它促進(jìn)劑合用，如丙二醇、油酸等。
油酸能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高藥物的經(jīng)皮滲透。
所述的乙醇既是溶解氫溴酸高烏甲素的溶劑，又是透皮凝膠劑的透皮吸收促進(jìn)劑。藥物溶于乙醇中，能夠使藥物充分分散，增加透皮速率。
本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑原料組成為氫溴酸高烏甲素0.5～2.5％、凝膠基質(zhì)材料1～3％、透皮吸收促進(jìn)劑0～3％，乙醇為8～40％，水為余量。優(yōu)選為氫溴酸高烏甲素2％、卡波姆1％、透皮吸收促進(jìn)劑3％，乙醇為8～40％，水為余量。
本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑制備方法為取凝膠基質(zhì)材料，加水使之溶脹，氫溴酸高烏甲素溶解在乙醇中，然后把溶液加入到基質(zhì)材料中，均勻混合后，加透皮吸收促進(jìn)劑，然后用水定量，不斷攪拌，使之成均勻透明狀凝膠。
在使用卡波姆作為凝膠基質(zhì)時(shí)，需要在均勻混合后添加三乙醇胺，調(diào)節(jié)溶液的PH值，增加卡波姆的粘度和稠度。
本發(fā)明凝膠劑具有水溶性的特點(diǎn)，局部經(jīng)皮給藥后，患處表面皮膚吸收良好，不僅避免了口服給藥存在的胃腸道首過效應(yīng)，而且使副作用大大減小，同時(shí)，給藥后皮膚表面的藥膜不粘衣物，也使患者樂于接受。在通常情況下，氫溴酸高烏甲素飽和溶液的透皮速率僅為0.57μg/cm2·h；本發(fā)明組合物的透皮速率可高達(dá)4.96μg/cm2·h，可滿足治療需要。


圖1為對(duì)照例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖2為實(shí)施例1的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖3為實(shí)施例2的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖3為實(shí)施例3的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖5為實(shí)施例4的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖6為實(shí)施例5的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖7為實(shí)施例6的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；圖8為實(shí)施例7的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線；具體實(shí)施方式
本發(fā)明通過以下的實(shí)施例做進(jìn)一步闡述。除另有說明，所述的百分比按總量計(jì)。
對(duì)照例稱取氫溴酸高烏甲素100mg，制得其水飽和溶液。采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液。用HPLC來測(cè)定氫溴酸高烏甲素，采用Agilent ZORBAXEclipse×DB-C18色譜柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱溫35℃，流動(dòng)相為0.1mol·L-1磷酸二氫鈉∶甲醇(1∶1)，檢測(cè)波長(zhǎng)252nm，流速1.0ml/min。滲透速率為0.57μg/cm2·h。圖1為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例1將0.1g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.2g氫溴酸高烏甲素溶于2ml乙醇后，加入卡波姆水凝膠中，邊加邊攪拌，再緩慢滴加0.06g三乙醇胺，使其成凝膠狀，加蒸餾水至10g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為2.81μg/cm2·h。圖2為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例2將0.05g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.1g氫溴酸高烏甲素溶于0.5ml乙醇后，加入到卡波姆水凝膠中，邊加邊攪拌，再緩慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝膠狀，加蒸餾水至5g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為1.11μg/cm2·h。圖3為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例3將0.05g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.1g氫溴酸高烏甲素溶于1.5ml乙醇后，加入到卡波姆水凝膠中，邊加邊攪拌，再緩慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝膠狀，加蒸餾水至5g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.64μg/cm2·h。圖4為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例4將0.05g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.1g氫溴酸高烏甲素溶于2.0ml乙醇后，加入到卡波姆水凝膠中，邊加邊攪拌，再緩慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝膠狀，加蒸餾水至5g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.86μg/cm2·h。圖5為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例5將0.05g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.1g氫溴酸高烏甲素溶于2.5ml乙醇后，加入到凝膠基質(zhì)中，邊加邊攪拌，再緩慢滴加0.03g三乙醇胺，使其成凝膠狀，加蒸餾水至5g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.42μg/cm2·h。圖6為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例6將0.05g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.1g氫溴酸高烏甲素溶于1ml乙醇后，加入到卡波姆水凝膠中，邊加邊攪拌，加透皮吸收促進(jìn)劑氮酮0.15g，再緩慢滴加0.03g三乙醇胺，然后加蒸餾水至5g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為4.96μg/cm2·h。圖7為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
實(shí)施例7將0.05g卡波姆均勻撒于適量蒸餾水面上，靜置，使之充分溶脹，配成卡波姆水凝膠，將0.1g氫溴酸高烏甲素溶于1ml乙醇后，加入到卡波姆水凝膠中，邊加邊攪拌，加透皮吸收促進(jìn)劑油酸0.15g，再緩慢滴加0.03g三乙醇胺，然后加蒸餾水至5g，攪拌，使成均勻透明狀凝膠。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為1.21μg/cm2·h。圖8為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線(時(shí)間為小時(shí))。
本發(fā)明以對(duì)照例作為空白對(duì)照組，其透皮速率僅為0.54μg/cm2·h，實(shí)施例1～6，都是以卡波姆作為基質(zhì)材料，加入不同濃度的乙醇，其透皮速率要高于空白組。實(shí)施例6和7加入了混合促進(jìn)劑，其中實(shí)施例6的透皮速率高達(dá)了4.96μg/cm2·h。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑，其特征在于原料重量組成為氫溴酸高烏甲素 0.5～2.5％透皮吸收促進(jìn)劑 0～3％凝膠基質(zhì)材料1～3％乙醇8～40％水 余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑，其特征在于原料重量組成為氫溴酸高烏甲素 2％透皮吸收促進(jìn)劑 3％卡波姆 1％乙醇8～40％水 余量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑，其特征在于所述的透皮吸收促進(jìn)劑為月桂氮卓酮和油酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑的制備方法，其特征在于(1)取卡波姆，加水使之溶脹；(2)氫溴酸高烏甲素溶解在乙醇中，然后把溶液加入到步驟(1)制備的基質(zhì)材料中，均勻混合后，加三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值，加透皮吸收促進(jìn)劑，然后用水定量，不斷攪拌，使之成均勻透明狀凝膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑，其原料組成為，氫溴酸高烏甲素0.5－2.5％，透皮吸收促進(jìn)劑0～3％，凝膠基質(zhì)材料1－3％，乙醇8～40％，水為余量。本發(fā)明還公開了上述凝膠劑的制備方法取凝膠基質(zhì)材料，加水使之溶脹，氫溴酸高烏甲素溶解在乙醇中，然后把溶液加入到基質(zhì)材料中，均勻混合后，加透皮吸收促進(jìn)劑，然后用水定量，不斷攪拌，使之成均勻透明狀凝膠。本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮凝膠劑具有良好皮膚滲透性，可用于鎮(zhèn)痛經(jīng)皮給藥治療。
文檔編號(hào)A61P25/04GK101062034SQ20071006878
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2007年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日
發(fā)明者高建青, 鐘韻偉, 吳爭(zhēng), 梁文權(quán) 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)