三環(huán)化合物及其制備方法和用圖
【專利說明】三環(huán)化合物及其制備方法和用途
[0001] 與有關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年11月5日提交的U.S.臨時專利申請61/722, 455的優(yōu)先權(quán)， 此處通過援引加入。
【背景技術(shù)】
[0003] 據(jù)報告全世界有超過11億人超重。據(jù)估計僅在美國肥胖就影響超過9千萬人。在 美國超過20歲的人群中有25%在臨床上視為肥胖。在超重或肥胖帶來各種問題（例如活 動受限、不適合狹小空間比如劇院或飛行器坐位、社交困難等）的同時，這些狀況尤其是臨 床肥胖還影響健康的其它方面，即與超重或肥胖有關(guān)的、被超重或肥胖惡化的或被超重或 肥胖加快的疾病和其它不利健康條件。在美國肥胖相關(guān)性病癥的估計死亡率超過300, 000 例 /年（O'Brien等人AmerJSurgery(2002) 184 :4S_8S;和Hill等人（1998)Science， 280 :1371)〇
[0004] 對超重或肥胖不存在治愈性的治療。用于治療超重或肥胖受試者的傳統(tǒng)藥物療 法，比如5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇 性的5-羥色胺再攝取抑制劑、腸脂酶抑制劑或手術(shù)比如胃間隔或胃捆扎，已顯示提供低效 的短期益處或顯著復(fù)發(fā)率并且還進(jìn)一步顯示對患者的有害副作用。
[0005] MetAP2編碼至少部分通過從一些新翻譯的蛋白質(zhì)酶促除去氨基末端甲硫氨酸 殘基起作用的蛋白質(zhì)，比如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（Warder等人（2008)JProteomeRes 7:4807)。歷史上，增加的MetAP2基因表達(dá)已與各種形式的癌建立關(guān)聯(lián)。抑制MetAP2酶活性 的分子已被鑒定和已開發(fā)其在治療各種腫瘤類型（Wang等人（2003)CancerRes. 63:7861) 和傳染病比如微孢子蟲病，利什曼病，和瘧疾（Zhang等人（2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的 效用。顯著地，在肥胖和肥胖糖尿病性動物中的MetAP2活性抑制一部分通過增加脂肪氧 化和一部分通過降低食品消耗導(dǎo)致體重降低（Rupnick等人（2002)Proc.Natl.Acad.Sci. USA99:10730)〇
[0006] 所述MetAP2抑制劑還可以用于患過度肥胖和肥胖有關(guān)病癥包括2型糖尿病、肝皮 脂腺病和心血管疾?。ń?jīng)由例如改善胰島素抗性、降低肝脂質(zhì)含量和降低心臟工作負(fù)荷） 的患者。因此，需要能調(diào)節(jié)MetAP2的化合物來進(jìn)行肥胖和有關(guān)疾病以及有利地響應(yīng)MetAP2 調(diào)節(jié)劑治療的其它病恙的治療。 發(fā)明概要
[0007] 本發(fā)明提供例如可以是MetAP2調(diào)節(jié)劑的化合物，和它們作為藥劑的用途，它們的 制備方法，和含有它們單獨(dú)或與其它試劑組合作為活性成分的藥物組合物，以及提供它們 作為藥物的用途和/或制備在溫血動物比如人類中抑制MetAP2活性的藥物的用途。尤其 是，本發(fā)明涉及用于治療肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相關(guān)的病癥的化合物。還提供藥物組 合物，其包含至少一種所公開的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 在一種實(shí)施方式中，本文提供式I代表的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.下式代表的三環(huán)化合物： 其中：
B是3-5元飽和的雜環(huán)或飽和的碳環(huán)；其中環(huán)B可以任選在任意可取代的碳上被一個、 兩個或更多個氟原子取代； D是5-6元飽和的雜環(huán)或飽和的碳環(huán)；其中B稠合至D從而B和D共享的兩個原子均 是碳；并且其中B和D環(huán)共享的鍵是單鍵或雙鍵； X 選自：+-C (RdiRd2)-*，+-W1-*，+-C (RdiRd2)-C (Rd3Rm)-*，+-W2-C (Rd3Rm)-*，和 +-C(RdiRd2)-W3-* ;其中+和*指出X的連接點(diǎn)，如式I中所指； Y 選自：鍵，*-ch2」，*-〇-#，*-ch2-ch2」，*-o-ch 2」，*-ch2-o-#，其中 * 和 #指出 Y 的連接 點(diǎn)，如式I中所指； W1是 O 或 N(Rm); W2是 O 或 N(RN2); W3是 O 或 N(RN3); Rbi和Rb2各自獨(dú)立地選自：氫，氟，羥基，氰基，C η烷基和C i_2烷氧基，其中C i_3烷基和 CV2烷氧基可以任選被C i_2烷氧基或一個或多個氟原子取代； Rei和RE2各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，C i_3烷基和C i_2烷氧基，其中C i_3烷基或C i_2烷 氧基可以任選被一個或多個氟原子取代；條件是如果基團(tuán)Rei和Re2之一是氫則另一個不是 氫； A是環(huán)，選自苯基和具有1、2或3個各自選自S、N或O的雜原子的5-6元雜芳基； Rai每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氣，羥基，氛基，鹵素 ，C n烷基或C n烷氧基；其中C n烷基 或Cp3烷氧基可以任選由一個、兩個或多個氟取代； η是1或2 ; Ra2選自氫，RfN-，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基-(NRa)-;其中所述雜環(huán)基可以任選被 一個或多個選自Rg的取代基取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH部分則所述氮可以任 選被一個或多個基團(tuán)R h取代；或 Ra2選自：C K烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C 3_6環(huán)烷基，C K烷氧基，C 3_6條氧基，C 3_6塊氧基， c3_6環(huán)烷氧基，C ^烷基-S (O) w-(其中W是0,1或2)，Cp6烷基-N(R a) -，CV6烷基-N(R a)-羰 基 _，Cp6烷基羰基-N (R a) -，Cp6烷基-N (R a)-羰基-N (Ra) -，CV6烷基-N (R a) -S02-，CV6烷 基-SO2-N (Ra) -，Cp6 烷氧基羰基-N (Ra) -，CV6 烷基羰基-N (Ra) -Cp6 烷基-，C η 烷基-N (Ra)-羰 基-CV6烷基_，C ^烷氧基C ^烷基-;其中C ^烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C 3_6環(huán)烷基， CV6烷氧基，C 3_6烯氧基，C 3_6炔氧基，C 3_6環(huán)烷氧基，C ^烷基-S(O) w-，Cp6烷基-N(Ra)-， CV6烷基-N (R a)-羰基-，Cp6烷基羰基-N (R a) -，Cp6烷基-N (R a)-羰基-N (Ra) -，Cp6烷 基-N (Ra) -SO2-，CV6烷基-SO 2-N (Ra) -，Cp6烷氧基羰基-N (R a) -，CV6烷基羰基-N (R a) Cp6烷 基_，Cp6烷基-N (R a)-羰基-Cp6烷基-，C η烷氧基-C η烷基可以任選地被R p，苯基，苯氧 基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基-(NRa)-，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-N(Ra)-取代；和其中 所述雜芳基或苯基可以任選地用一個或多個選自￥的取代基取代；和其中所述雜環(huán)基可以 任選地被一個或多個選自1^的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH部分則所述 氮可以任選被一個或多個基團(tuán)R h取代； Rdi和R1)2各自獨(dú)立地選自氫，氟，羥基，C i_2烷基或C i_2烷氧基；其中C i_2烷基和C i_2烷 氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的基團(tuán)取代：氰基或羥基； Rra和Rm各自獨(dú)立地選自氫，氟，羥基，氰基，Cl_3烷基或 Cl_3烷氧基；其中Cl_3烷基和 CV3烷氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的基團(tuán)取代：氰基，羥基或N(RaR b); Rni選自氫或C i_2烷基； Rn2選自氫或C i_2烷基； Rn3選自氛，C 烷基或C 烷基幾基；其中C 烷基和C 烷基幾基可以任選被一個或 多個選自下述的取代基取代：一個或多個氟，氰基，羥基或N(RaRb); RlP Rb每次出現(xiàn)時獨(dú)立選自氫和C ^烷基；其中C ^烷基可以任選地被一個或多個選 自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羥基； 或R5P Rb與它們連接至的氮一起可以形成4-6元雜環(huán)，其可以具有選自0、S或N的額 外雜原子；其中4-6元雜環(huán)可以任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟，氰基，氧 代或羥基； Rf每次出現(xiàn)時獨(dú)立選自R p，氣，Cp6烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C K烷氧基， CV6烷基-S (0) w-，（其中W是0,1或2)，Cp6烷基羰基-N(R a)-和CV6烷氧基羰基-N(R a)-; 其中CV6烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C ^烷氧基，C ^烷基-S(O) w-，Cp6烷基羰 基-N (Ra)-,Cp6烷氧基羰基-N (Ra)-可以任選由一個或多個選