制備2-(烷氧基亞烷基)-3-氧代羧酸酯、嘧啶化合物的方法及鐵作為催化劑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯的方法，尤其涉及用鐵催化劑 由3-氧代羧酸酯制備2-(烷氧基亞烷基）_3_氧代羧酸酯(或2-(烷氧基燒叉基）_3_氧代 羧酸酯，2-(烷氧基次烷基）-3-氧代羧酸酯)，還涉及合成雜環(huán)化合物，例如作為藥物，農(nóng)業(yè) 和其他相關(guān)工業(yè)化學(xué)制品的重要中間體的嘧啶。
【背景技術(shù)】
[0002] 用一個(gè)含有活潑亞甲基的羧酸酯類化合物，例如：1，3-二酮、乙酰乙酸酯、丙二酸 酯、丙二腈或氰基乙酸酯等，來制備2-(烷氧基亞烷基)化合物的方法已有報(bào)道，參見Robert H. DeWolfe Carboxylic Ortho Acid Derivatives,pp231-235,Academic Press, New York，1970。
[0003] 使用羧酸酯與含有活潑亞甲基的化合物在催化劑的作用下反應(yīng)生成2-(烷氧基 亞烷基）化合物的方法在多處均有報(bào)道。
[0004] 在 Claisen, Ber. 26, 2729, 1893 和 Post et al，J. Org. Chem. 2, 260, 1937 中，乙酸 酐作為催化劑被使用在原甲酸三乙酯與不同的含有活潑亞甲基化合物的反應(yīng)中。同時(shí)發(fā)現(xiàn) 氯化鋅在丙二酸二乙酯進(jìn)行此類反應(yīng)時(shí)是必要的催化劑(美國專利US2824121)。但是使用 這兩種催化劑會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)中酸酯的分解導(dǎo)致產(chǎn)率降低。
[0005] 在Johns，J. Am. Chem. Soc.，74, 4889-4891，1952文章中則認(rèn)為羧酸酯與含有活潑 亞甲基化合物的反應(yīng)中是不需要使用乙酸酐的。這種合成方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)溫度高，收率 低。
[0006] 美國專利US2824121中提到使用醋酸作催化劑進(jìn)行同樣的反應(yīng)。
[0007] 在 Emeline et al, Zh. Obshsch. Khim.，133-134, 64, 1994 的文章中介紹使用三氣 化硼作為催化劑來進(jìn)行原乙酸三甲酯和乙酰乙酸乙酯與原乙酸三乙酯的反應(yīng)。
[0008] 美國專利US4808747介紹金屬羧酸鹽能在醛和酮與某些含有活潑亞甲基的化合 物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)起催化作用。該類催化劑適用范圍和選擇性較單一。
[0009] 美國申請(qǐng)?zhí)枮?005/0027140A1的專利介紹了使用至少一種叔胺羧酸鹽作為催化 劑進(jìn)行此類反應(yīng)的方法。
[0010] 申請(qǐng)?zhí)枮镋P1849765A1的歐洲專利介紹了使用酸(如硫酸、甲磺酸、苯磺酸及類似 物）作為催化劑進(jìn)行此類反應(yīng)的方法。該類反應(yīng)的溫度一般較高，須在酸的回流溫度下進(jìn) 行,增加工業(yè)化生產(chǎn)的成本。
[0011] 因此，需要一種低成本的催化劑以及簡(jiǎn)單的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明目的在于提供制備2_(烷氧基亞烷基）化合物的簡(jiǎn)單方法，以及用于該反 應(yīng)的低成本催化劑。
[0013] 本發(fā)明一方面提供一種制備2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯(或2-(烷氧基烷 叉基）-3-氧代羧酸酯，2-(烷氧基次烷基）_3_氧代羧酸酯）的方法，包括：
[0014] 結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯與結(jié)構(gòu)式3的原酸酯反應(yīng)，在催化劑鐵的存在下反應(yīng)生 成結(jié)構(gòu)式1的2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯的方法，包括： 結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯與結(jié)構(gòu)式3的原酸酯反應(yīng)，在催化劑鐵的存在下反應(yīng)生成結(jié) 構(gòu)式1的2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯， 其中，
R和R2相同或不同，各自獨(dú)立地是C1-C4低級(jí)烷基； R1和R3相同或不同，各自獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基； 波浪線表示E或Z異構(gòu)體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在反應(yīng)期間，除反應(yīng)物和產(chǎn)物外，不使用另外的 溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，R和馬相同或不同，各自獨(dú)立地是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中，R1和R3相同或不同，各自獨(dú)立地是： 氧；Cp 2tl烷基，優(yōu)選Cp15烷基，更優(yōu)選烷基，最優(yōu)選Cp6烷基；C3_ 2(!環(huán)烷基，優(yōu)選C3_15環(huán) 烷基，更優(yōu)選C3_ 1(l環(huán)烷基，最優(yōu)選C3_7環(huán)烷基；C3_2(l雜環(huán)基，優(yōu)選C 3_15雜環(huán)基，更優(yōu)選C3_i(!雜 環(huán)基，最優(yōu)選c3_ 7雜環(huán)基；C6_2(!芳基，優(yōu)選c6_15芳基，更優(yōu)選c 6_1(l芳基，最優(yōu)選c6_8芳基；c7_ 2(l 芳烷基，優(yōu)選c7_15芳烷基，更優(yōu)選c7_1(l芳烷基，最優(yōu)選c 7_8芳烷基；c5_2(l雜芳基，優(yōu)選c5_ 15雜 芳基，更優(yōu)選c5_1(l雜芳基，最優(yōu)選c5_ 8雜芳基；或c5_2(l雜芳烷基，優(yōu)選c5_15雜芳烷基，更優(yōu)選 c5_1(l雜芳烷基，最優(yōu)選c5_8雜芳烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的方法，其中,RjPR3相同或不同，各自獨(dú)立地是氫、 甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基；異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊 基、新戊基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁 基、二甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基、二甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基；苯基、芐基、甲 苯基、乙基苯基、萘基、蒽基、菲基、或芘基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的方法，其中，RJPR3相同或不同，各自獨(dú)立地是 氧、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的方法，其中，結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯選自乙酰乙 酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸異丙酯；丙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸乙酯、 丙酰乙酸正丙酯或丙酰乙酸異丙酯；丁酰乙酸甲酯、丁酰乙酸乙酯、丁酰乙酸正丙酯或丁酰 乙酸異丙酯；優(yōu)選乙酰乙酸乙酯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的方法，其中，結(jié)構(gòu)式3的原酸酯選自甲原酸三甲 酯、甲原酸三乙酯、甲原酸三正丙酯、甲原酸三異丙酯；乙原酸三甲酯、乙原酸三乙酯、乙原 酸三正丙酯、乙原酸三異丙酯；丁原酸三甲酯、丁原酸三乙酯、丁原酸三正丙酯或丁原酸三 異丙酯；優(yōu)選乙原酸三甲酯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的方法，其中，結(jié)構(gòu)式3的原酸酯選自甲基酯或乙基 酯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的方法，其中，在反應(yīng)期間，通過蒸餾將一種或多種 反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)體系中去除。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯為 結(jié)構(gòu)式2a的乙酰乙酸乙酯；所述結(jié)構(gòu)式3的原酸酯為結(jié)構(gòu)式3a的原甲酸三乙酯；生成的結(jié) 構(gòu)式1的2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯為結(jié)構(gòu)式Ia的化合物：
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的方法，其中，結(jié)構(gòu)式3的原酸酯與結(jié)構(gòu)式2的 3_氧代羧酸酯的摩爾比為1:1到2:1之間，優(yōu)選是1:1到1. 3:1。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述催化劑鐵與結(jié)構(gòu)式2的3-氧 代羧酸酯的重量比是1:200到1:500之間，優(yōu)選1:250到1:300。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述催化劑鐵是鐵粉。
15. -種制備嘧啶化合物方法，包括： (a) 通過根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)所述的方法制備2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧 酸酯；以及 (b) 以步驟（a)獲得的2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯為原料，制備嘧啶化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，步驟（b)包括： (bl)在堿存在下，結(jié)構(gòu)式1的2-(烷氧基亞烷基）-3-氧代羧酸酯與結(jié)構(gòu)式4的化合物 反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式5的嘧啶化合物， 其中，
R4為氫原子、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，R4為氫原子；羥基；C1^烷基，優(yōu)選Cp15烷基， 更優(yōu)選Cp ltl烷基，最優(yōu)選Cp6烷基；C3_2(l環(huán)烷基，優(yōu)選C 3_15環(huán)烷基，更優(yōu)選C3_1(l環(huán)烷基，最優(yōu) 選C 3_7環(huán)烷基；C3_2(l雜環(huán)基，優(yōu)選C3_ 15雜環(huán)基，更優(yōu)選C3_1(l雜環(huán)基，最優(yōu)選C3_ 7雜環(huán)基；C6_2(l 芳基，優(yōu)選c6_15芳基，更優(yōu)選c6_1(l芳基，最優(yōu)選c 6_8芳基；c7_2(l芳烷基，優(yōu)選c7_ 15芳烷基，更 優(yōu)選c7_1(l芳烷基，最優(yōu)選c7_ 8芳烷基；c5_2(l雜芳基，優(yōu)選c5_15雜芳基，更優(yōu)選c 5_1(l雜芳基，最 優(yōu)選c5_8雜芳基；或c 5_2(l雜芳烷基，優(yōu)選c5_15雜芳烷基，更優(yōu)選c 5_1(l雜芳烷基，最優(yōu)選c5_8雜 芳烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，R4為氫原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、正丁 基、正戊基、正己基、正庚基；異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基；環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、二甲基環(huán)丁基、甲 基環(huán)戊基、二甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基；苯基、芐基、甲苯基、乙基苯基、萘基、 蒽基、菲基、或芘基；優(yōu)選氫原子、羥基或甲基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16至18任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟（b)進(jìn)一步包括： (b2)結(jié)構(gòu)式5的化合物水解，生成結(jié)構(gòu)式6的嘧啶化合物，
其中，M為H或金屬離子。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述金屬離子選自堿金屬離子或堿土金屬離 子，優(yōu)選鋰Li、鈉 Na、鉀K、鈣Ca離子。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，步驟（b)進(jìn)一步包括： (b2'）結(jié)構(gòu)式5的化合物在堿性條件下水解，生成結(jié)構(gòu)式K的嘧啶羧酸鹽，然后在酸 的條件下生成結(jié)構(gòu)式7的嘧啶羧酸，
其中，M'為金屬離子，優(yōu)先選自堿金屬離子或堿土金屬離子，更優(yōu)選鋰Li、鈉 Na、鉀K 或鈣Ca離子。
22. 鐵在用于由結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯和結(jié)構(gòu)式3的原酸酯制備結(jié)構(gòu)式1的化合物 中作為催化劑的用途，
其中，結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯、結(jié)構(gòu)式3的原酸酯和結(jié)構(gòu)式1的2-(烷氧基亞烷 基）-3-氧代羧酸酯和/或反應(yīng)條件如權(quán)利要求1至14所限定。
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備2-(烷氧基亞烷基)-3-氧代羧酸酯、嘧啶化合物的方法及鐵作為催化劑的用途。本發(fā)明提供一種制備2-(烷氧基亞烷基)-3-氧代羧酸酯的方法，包括：結(jié)構(gòu)式2的3-氧代羧酸酯與結(jié)構(gòu)式3的原酸酯在催化劑鐵的存在下反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式1的2-(烷氧基亞烷基)-3-氧代羧酸酯，其中，R和R2各自是C1-C4低級(jí)烷基；R1和R3各自是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；波浪線表示E或Z異構(gòu)體。本發(fā)明還提供一種制備嘧啶化合物方法，包括：（a）通過上述方法制備2-(烷氧基亞烷基)-3-氧代羧酸酯；以及（b）以步驟（a）獲得的2-(烷氧基亞烷基)-3-氧代羧酸酯為原料，制備嘧啶化合物。該方法用鐵作為催化劑，成本低，反應(yīng)簡(jiǎn)單。
【IPC分類】C07C69-738, C07C67-343, C07D239-28, B01J23-745
【公開號(hào)】CN104744256
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310741458
【發(fā)明人】陳文霆, 楊光, 高海軍, 胡鳳霞
【申請(qǐng)人】北京樂威泰克醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月27日
【公告號(hào)】WO2015096786A1