一種阿司匹林與堿性氨基酸的穩(wěn)定鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，特別是指一種阿司匹林與堿性氨基酸的穩(wěn)定鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿司匹林，即乙酰水楊酸，作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥，已經(jīng)為人所知很久，并且，阿司匹林還具有用于治療風(fēng)濕病、缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗塞等作用，并且隨著對(duì)阿司匹林的不斷的研究與認(rèn)識(shí)中，它的功效也逐漸增多，然而，阿司匹林的溶解性不強(qiáng)，因此只適合于口服給藥，針對(duì)這一情況，已有一些解決辦法，最為常見(jiàn)的是將阿司匹林與堿性氨基酸的得到的穩(wěn)定鹽，提高了產(chǎn)品的溶解性，從而適合于非胃腸道給藥，并且，阿司匹林與堿性氨基酸的鹽還具有良好的耐受性，對(duì)于長(zhǎng)期口服給藥具有重要價(jià)值，但是，阿司匹林與堿性氨基酸的鹽也具有一些缺點(diǎn)，其中，不穩(wěn)定性是其最大的問(wèn)題，這是由于這種阿司匹林與堿性氨基酸的鹽會(huì)發(fā)生逆向反應(yīng)生產(chǎn)阿司匹林和相應(yīng)的氨基酸，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，然后氨基酸與阿司匹林反應(yīng)，除去乙?；?酰胺分解)和釋放水楊酸，而水楊酸在藥物組合中是很不利的，因此必須降低水楊酸的含量至一個(gè)可接受的范圍，探究該降解反應(yīng)的機(jī)理，得知該降解反應(yīng)是PH值依賴性的，降低PH值會(huì)增加所釋放的氨基酸的質(zhì)子化，這樣對(duì)于隨后的與阿司匹林的反應(yīng)，就不會(huì)發(fā)生或非常有限的發(fā)生，酰胺分解以及水楊酸的釋放就可以由此得到抑制，因此，在制備阿司匹林與堿性氨基酸的鹽的過(guò)程中，降低反應(yīng)的PH值，對(duì)于后期減少水楊酸的生成具有重要的作用。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中均采用阿司匹林與堿性氨基酸的游離堿直接進(jìn)行反應(yīng)，而目前所使用的兩種堿性氨基酸包括D，L-賴氨酸和L-精氨酸的堿性均較強(qiáng)，水溶液的pH值在10以上；而阿司匹林在堿性條件下很不穩(wěn)定，因此，在兩種溶液混合反應(yīng)過(guò)程中，造成部分接觸堿性氨基酸溶液的阿司匹林迅速降解，從而使游離水楊酸升高。中國(guó)專利CN01815881及相關(guān)專利均要求“迅速合并”(小于20分鐘)，而專利CN200910090263則要求“快速加入”(加入時(shí)間控制在I分鐘以內(nèi))，而實(shí)際大生產(chǎn)過(guò)程中由于溶液體積大和輸送條件的限制，則很難做至IJ，由此就造成了局部堿性氨基酸濃度過(guò)高，從而促使阿司匹林降解。此外，D，L-賴氨酸和L-精氨酸在有機(jī)溶劑中溶解性均不好，與阿司匹林的有機(jī)溶劑溶液接觸時(shí)，在局部可能析出晶體，特別是“快速加入”則更有可能造成其析出，繼而被包裹在阿司匹林鹽的晶體中，依據(jù)上述逆向反應(yīng)理論，即可能造成產(chǎn)品在干燥和貯存過(guò)程中阿司匹林降解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提出一種阿司匹林與堿性氨基酸的穩(wěn)定鹽的制備方法，降低了反應(yīng)時(shí)的PH值，減少了游離水楊酸的生成，并提到了產(chǎn)物的穩(wěn)定性。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的:一種阿司匹林與堿性氨基酸的穩(wěn)定鹽的制備方法，將阿司匹林與堿性氨基酸的鹽反應(yīng)制得。
[0006]進(jìn)一步，所述堿性氨基酸選自賴氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、和二氨基丁酸中的任一種，發(fā)明人通過(guò)多次試驗(yàn)得知，更加優(yōu)選的，采用D，L-賴氨酸或者L-精氨酸中任一種。
[0007]進(jìn)一步，所述堿性氨基酸的鹽的酸根包括酸性弱于阿司匹林的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。
[0008]進(jìn)一步，所述有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸包括但不限于:碳酸、硼酸、醋酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、甘氨酸、丙酸、丁酸、甲酸、草酸。
[0009]更加優(yōu)選的，所述有機(jī)酸鹽為醋酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸鹽為碳酸鹽，進(jìn)一步，所述有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸鹽包括固體狀態(tài)的鹽，以及堿性氨基酸的溶液與所選的所述有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)制得的鹽的溶液或混懸液。
[0010]所述阿司匹林與堿性氨基酸的穩(wěn)定鹽的制備方法，包括以下步驟:
[0011]I)、將阿司匹林溶解于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的水溶液中得到阿司匹林溶液；
[0012]2)、將堿性氨基酸鹽溶解于水或加熱溶解于有機(jī)溶劑的水溶液中得到堿性氨基酸鹽溶液；
[0013]3)、在攪拌的情況下將堿性氨基酸鹽溶液加入到阿司匹林溶液中或者將阿司匹林溶液加入到堿性氨基酸鹽溶液中，并任選加入晶種，繼續(xù)攪拌使充分析出晶體，控制整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中溫度低于40°C ；
[0014]4)、分離出固體，用有機(jī)溶劑洗滌，在低于80°C的溫度下減壓干燥。
[0015]進(jìn)一步，步驟I)后，還包括將所述阿司匹林溶液以及所述堿性氨基酸溶液進(jìn)行除菌過(guò)濾，然后進(jìn)行后續(xù)操作。
[0016]進(jìn)一步，所述阿司匹林與所述堿性氨基酸鹽的摩爾當(dāng)量比為0.1:1至1:0.1，優(yōu)選的，所述阿司匹林與所述堿性氨基酸鹽的摩爾當(dāng)量比為1:0.9。
[0017]進(jìn)一步，溶解阿司匹林的溶劑選用1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醇、醚或酮，并包括其不同濃度的水溶液，優(yōu)選的，采用95%乙醇。
[0018]進(jìn)一步，溶解堿性氨基酸鹽的溶劑選用水或1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醇、醚或酮，及其不同濃度的水溶液，優(yōu)選的，采用水。
[0019]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明通過(guò)將阿司匹林與D，L-賴氨酸或精氨酸的中性或者接近中性的鹽反應(yīng)，降低了反應(yīng)溶液的PH值，從而明顯減少了反應(yīng)和干燥過(guò)程中游離水楊酸的產(chǎn)生(小于0.2%)，并使反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性得到提高。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0021]實(shí)施例1
[0022]D, L-賴氨酸阿司匹林鹽(即賴氨匹林)的制備過(guò)程:
[0023]在一個(gè)無(wú)菌以及無(wú)熱源質(zhì)、裝有攪拌的容器中，經(jīng)由無(wú)菌過(guò)濾器供以9.0Kg阿司匹林溶于36Kg95%乙醇所制成的無(wú)熱源質(zhì)溶液，冷卻至25°C以下；
[0024]在攪拌下加入9.3Kg D, L-賴氨酸醋酸鹽溶于9.3Kg水制成的經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾制成無(wú)熱源質(zhì)的溶液，得到混合物，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)40°C ；
[0025]加完后，添加Sg (不少于5g)無(wú)菌晶種，在降低的攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)下，將混合物冷卻至15-20°C的范圍，得到混懸液，繼續(xù)攪拌混懸液約2小時(shí)(根據(jù)實(shí)際情況，一般為1-3小時(shí))；
[0026]然后在無(wú)菌條件下，將晶體用過(guò)濾器(也可以采用離心機(jī))分離出來(lái)，得到濕產(chǎn)物，在分離器中用無(wú)菌且無(wú)熱源質(zhì)的乙醇洗滌濕產(chǎn)物，并在無(wú)菌條件下進(jìn)行干燥，本實(shí)施例中，采用真空干燥法，控制真空度小于50毫