一種鹽酸貝西沙星的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，確切地說是一種鹽酸貝西沙星的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸貝西沙星化學(xué)名稱為（R)-7-(3-氛基六氛-1H-氣雜革-1-基）_8_氣-1-環(huán) 丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉鹽酸鹽，是2009年由博士倫公司 (Bausch&Lomb)在美國(guó)上市，商品名為Besivance，通過作用于革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌DNA的 回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，干擾細(xì)菌DNA的合成，從而達(dá)到滅菌效果。美國(guó)食品和藥物管理局 已批準(zhǔn)貝西沙星（besiflxacirOO. 6%眼用混懸液用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎；貝西沙星的作 用機(jī)制不同于氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯物和0-內(nèi)酰胺抗菌素，可對(duì)這些抗菌素耐藥的病原 體有活性而且這些抗菌素對(duì)貝西沙星耐藥的病原體有活性。
[0003]目前，目前查詢到已有的路線有以下幾種：
[0004] 合成路線1、以1-環(huán)丙基_6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸和帶 有3-硝基苯基亞烷基保護(hù)基的（R)-3-(3-硝基亞芐基氨基）-六氫氮雜蕈為原料，縮合后 水解脫去3-硝基亞芐基得到鹽酸貝西沙星。合成路線1經(jīng)過多次重復(fù)試驗(yàn)得不到產(chǎn)物，并 且原料帶有3-硝基苯基亞烷基保護(hù)基的（R)-3-3 (三苯甲基氨基）六氫氮雜萆不易得到。
[0005] 合成路線2、王亞娟等人公開了以1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-8-氯_1，4_二 氫-4-氧-3-喹啉羧酸和帶Boc保護(hù)基的（R)-3-(叔丁氧羰基氨基）-六氫氮雜萆為起始 原料，在DBU的存在下，縮合后，再由無(wú)水酸脫去Boc保護(hù)基，轉(zhuǎn)鹽酸鹽得到鹽酸貝西沙星 (河北化工，2011，23(7) :13?14.)。合成路線2的方法同樣面臨收率低的問題，縮合收率 58 %，脫保護(hù)的收率36 %，總收率20. 88 %。Boc為叔丁氧羰基。
[0006] 合成路線3、以1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸-03， 04-二乙酸合硼酯和（R)-3-(三苯甲基氨基）六氫氮雜革或其鹽為原料，經(jīng)縮合脫保護(hù)等 二步反應(yīng)得到鹽酸貝西沙星。合成路線3的起始原料1-環(huán)丙基-6, 7-二氟_8_氯-1，4-二 氫-4-氧-喹啉-3-羧酸-03,04-二乙酸合硼酯都非常昂貴，不易得到，并且該方法很難重 現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)上述缺陷，本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種鹽酸貝西沙星的制備方法，， 原料相對(duì)來(lái)說比較容易得到，兩種起始原料都有相對(duì)便宜的化工級(jí)原料，反應(yīng)條件都很溫 和，反應(yīng)操作步驟少，比較容易實(shí)施且反應(yīng)具有可重現(xiàn)性，并且兩步的總收率要高于現(xiàn)有的 工藝。
[0008] 為了解決以上的技術(shù)問題，本發(fā)明的鹽酸貝西沙星的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1)、（R) -7- (3-氨基六氫-1H-氮雜簞-1-基）-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧 代-3-羧酸喹啉的制備：
[0010] 以1當(dāng)量的1-環(huán)丙基-6, 7-二氯-1，4-二氫-4-氧-3喹啉羧酸和1. 05-1. 2當(dāng) 量的（R)-3-氨基六氫氮雜蕈為起始原料，在1. 1-2當(dāng)量的有機(jī)堿/有機(jī)溶劑體系中回流 縮合后酸洗旋干即可得到（R)_7_(3_氨基六氫-1H-氮雜革-1-基）_1_環(huán)丙基-6-氟-1， 4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉；
[0011] 在有機(jī)堿/有機(jī)溶劑體系中，有機(jī)堿為溶質(zhì)溶解在有機(jī)溶劑中；
[0012](2)、（R) -7- (3-氨基六氫-1H-氮雜革-1-基）-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二 氫-4-氧代-3-羧酸喹啉鹽酸鹽的制備：
[0013] (R) -7-(3-氨基六氫-1H-氮雜萆-1-基）-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧 代-3-羧酸喹啉溶解在5-10倍體積有機(jī)溶劑中，加入2-5當(dāng)量的氯化亞砜反應(yīng)后蒸干即可 得到（R) -7- (3-氨基六氫-1H-氮雜革-1-基）-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧 代-3-羧酸喹啉鹽酸鹽，即貝西沙星鹽酸鹽。
[0014] 優(yōu)選地，步驟（1)中，有機(jī)堿是三乙胺、吡啶、DIPEA、DMAP、DBU中的一種或二種以 上的混合。
[0015] 優(yōu)選地，步驟（1)中，有機(jī)溶劑是乙腈、DMF、DMSO中的一種或二種以上的混合。
[0016] 優(yōu)選地，步驟（1)中，反應(yīng)溫度為45°C至所使用溶劑的常壓沸點(diǎn)溫度。
[0017] 優(yōu)選地，步驟（2)中，反應(yīng)溶劑是氯仿、甲醇、乙醇中的一種或二種以上的混合。
[0018] 優(yōu)選地，步驟（2)中，反應(yīng)溫度0°C -40°C。
[0019] 在本發(fā)明中，涉及到的縮寫：DIPEA為N，N-二異丙基乙胺；DMAP為4-二甲氨基吡 啶；DBU為1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMSO為二甲基亞砜。
[0020] 本發(fā)明的鹽酸貝西沙星的制備方法，直接將原料1-環(huán)丙基-6, 7-二氟-1，4-二 氛_4_氧_3_卩奎琳幾酸與（R) _3_氛基六氛氣雜革混合反應(yīng)，以1_環(huán)丙基_6, 7_二氣_1， 4-二氫-4-氧-3喹啉羧酸和（R)-3-氨基六氫氮雜蕈為起始原料，在有機(jī)堿/有機(jī)溶劑 體系中回流縮合后酸洗旋干即可得到（R)-7_(3-氨基六氫-1H-氮雜簞-1-基）-1_環(huán) 丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉，再將（R)-7-(3-氨基六氫-1H-氮雜革 -1-基）-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉溶解在氯仿中，加入氯化亞砜反 應(yīng)后蒸干即可得到（R) _7_(3_氨基六氫-1H-氮雜蕈-1-基）_8_氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1， 4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉鹽酸鹽即貝西沙星鹽酸鹽。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的鹽酸貝西沙星的制備方法具有以下有益效果：
[0022] 1、原料比較容易得到，其中使用到的原料如：1-環(huán)丙基-6，7-二氯-1，4-二 氫-4-氧-3喹啉羧酸和（R)-3-氨基六氫氮雜革都是很常用的原料，而且價(jià)格比較便宜；
[0023] 2、每個(gè)步驟的反應(yīng)條件都很溫和，不需要高溫加熱或者需要低溫反應(yīng)等，這些反 應(yīng)條件都比較溫和，易于操作，不復(fù)雜；
[0024] 3、產(chǎn)物的收率高，經(jīng)過多次反復(fù)的試驗(yàn)，本發(fā)明的平均收率28. 8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于現(xiàn)有 合成路線中得到產(chǎn)物的總收率20. 88%。
【附圖說明】
[0025] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例中鹽酸貝西沙星的制備方法的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體 實(shí)施例進(jìn)行闡述。
[0027] 本案將可由以下的實(shí)施例說明而得到充分了解，使得熟習(xí)本技藝之人士可以據(jù)以 完成之，然本案之實(shí)施例并非可由下列而被限制其實(shí)施型態(tài)。
[0028] 請(qǐng)參見圖1，該圖為本發(fā)明實(shí)施例中鹽酸貝西沙星的制備方法的合成路線圖。
[0029] 本發(fā)明提供的鹽酸貝西沙星的制備方法，以1-環(huán)丙基_6, 7-二氯-1，4-二 氫-4-氧-3喹啉羧酸和（R) -3-氨基六氫氮雜簞為起始原料，在有機(jī)堿/有機(jī)溶劑體系中回 流縮合后酸洗旋干即可得到（R) _7_ (3-氨基六氫-1H-氮雜革-1-基）-1-環(huán)丙基-6-氟-1， 4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉，再將（R) -7-(3-氨基六氫-1H-氮雜革-1-基）-1-環(huán)丙 基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-羧酸喹啉溶解在氯仿中，加入氯化亞砜反應(yīng)后蒸干即可 得到（R) -7- (3-氨基六氫-1H-氮雜革-1-基）-8-氯-1-環(huán)丙基