鹽酸莫西沙星組合物及其在制備治療肺損傷的藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域，具體而言，涉及一種鹽酸莫西沙星組合物及其在 制備治療肺損傷的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 現代醫(yī)學研究表明，煙霧中含有多種有害物質，其中主要有焦油、一氧化碳、一氧 化氮、氰氫酸、丙烯醛和尼古丁等6種。動物實驗證明，吸入煙霧后，神經興奮性增加，支氣 管平滑肌痙攣；呼吸道粘膜纖毛運動能力減弱；支氣管粘膜下腺體細胞增多、肥大，分泌粘 液過剩，減弱了呼吸道自身清潔作用；支氣管粘膜充血、水腫，肺胞中吞噬細胞功能減弱，容 易導致病菌侵人感染。同樣，經常吸煙的人，支氣管粘膜上皮纖毛脫落，粘液腺增生，支氣管 痙攣，易受病菌感染。尸體解剖發(fā)現，所有吸煙者都有小支氣管改變，主要表現為支氣管粘 膜損傷、管壁發(fā)炎，尤以小支氣管發(fā)炎為突出；粘膜水腫、纖維性變，分泌粘液的腺體細胞增 多。
[0003] 吸煙有害健康，但全球仍有11億人在吸煙，占世界人口的1/6。世界衛(wèi)生組織估 計，與吸煙相關的疾病每年導致大約500萬人過早死亡，其中有大約60萬非吸煙者死于二 手煙的危害。而我國的肺癌發(fā)病率和死亡率一直呈顯著上升趨勢，預計2025年每年死于肺 癌的人數將接近1〇〇萬，其中90 %肺癌的發(fā)生與吸煙有關。煙霧中的一氧化碳進入肺泡，會 影響肺的運氧功能，進入血液與血紅蛋白結合，造成組織和器官缺氧，誘發(fā)大腦和心臟等多 種器官出現損傷。煙霧中的放射性元素會導致肺泡出現損傷，誘發(fā)癌變；此外，苯并蓖是一 種強致癌物質，使肺癌的發(fā)病率提高。
[0004] 鑒于吸煙引起的肺損傷及肺病如此嚴重，因此尋找并開發(fā)一種防治吸煙致肺損傷 的藥物，這顯得尤為重要。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸莫西沙星組合物及其在制備治療肺損傷的藥物 中的應用，該組合物以低劑量的鹽酸莫西沙星和二氫楊梅素為活性成分，可有效防治吸煙 引起的肺損傷。
[0006] 為了實現本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗研究探索并篩選，最終獲得了如下 技術方案：
[0007] -種治療肺損傷的藥物組合物，由活性成分和藥用輔料制備而成，所述的活性成 分包含鹽酸莫西沙星和二氫楊梅素。
[0008] 優(yōu)選地，如上所述治療肺損傷的藥物組合物，其中的活性成分由鹽酸莫西沙星和 二氫楊梅素組成。
[0009] 進一步優(yōu)選地，如上所述治療肺損傷的藥物組合物，其中鹽酸莫西沙星與二氫楊 梅素的質量用量比為1 :2_15。需要說明的是，發(fā)明人通過大量動物試驗研究發(fā)現，只有鹽 酸莫西沙星采用低劑量用藥時，其與二氫楊梅素可發(fā)揮抗肺損傷的協同作用。如果鹽酸莫 西沙星與二氫楊梅素的質量用量比大于1:2時，二者聯用只能帶來疊加作用，同時副作用 增大。
[0010] 再進一步優(yōu)選地，如上所述治療肺損傷的藥物組合物，其中鹽酸莫西沙星與二氫 楊梅素的質量用量比為1 :4-8。
[0011] 在本發(fā)明的效果試驗例中，如上所述治療肺損傷的藥物組合物，其中鹽酸莫西沙 星與二氫楊梅素的質量用量比為1 :5。
[0012] 本發(fā)明所述治療肺損傷的藥物組合物為片劑、膠囊劑或顆粒劑；所采用的藥用輔 料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、甜味劑和潤滑劑。
[0013] 進一步優(yōu)選地，如上所述治療肺損傷的藥物組合物，其中所述的填充劑選自以下 的一種或多種：微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙纖維素、聚乙二醇；所述的崩解劑選自以下 的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素； 所述的粘合劑為乙醇溶液、羥丙基甲基纖維素溶液、聚維酮溶液；所述的甜味劑選自甜菊 苷；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
[0014] 本發(fā)明人將鹽酸莫西沙星聯用二氫楊梅素抗肺損傷的動物試驗過程及實驗結果 分析如下：
[0015] 健康清潔級KM雄性小鼠40只，體質量18-22g。將實驗小鼠按隨機分組法分成 如下五組并造模：正常組，暴露于周圍正?？諝猸h(huán)境中；模型組，每天在煙霧暴露玻璃罩 (58cmX40cmX45cm)中吸煙，頂蓋前部有兩個圓孔以透氣，吸煙4次，每次15min，間隔 5min，連續(xù)20d(煙絲為廣東省湛江市霞山區(qū)煙絲廠生產，規(guī)格：200g，含焦油量llmg/g、煙 氣煙堿量1. lmg/g，煙氣一氧化碳量llmg/g);二氫楊梅素組，莫西沙星組和楊-莫聯用組， 在每天吸煙造模的前l(fā)h分別給予二氫楊梅素100mg/kg、鹽酸莫西沙星20mg/kg、二氫楊梅 素50mg/kg和鹽酸莫西沙星10mg/kg。需要說明的是，發(fā)明人在前期的動物試驗研究中發(fā) 現，只有鹽酸莫西沙星采用低劑量用藥時（劑量不高于20mg/kg)，其與二氫楊梅素可發(fā)揮 抗肺損傷的協同作用。當鹽酸莫西沙星與二氫楊梅素的劑量均設置為50mg/kg時，二者聯 用只能帶來疊加作用，同時副作用增大。當鹽酸莫西沙星的劑量設置為50mg/kg，二氫楊梅 素的劑量設置為30mg/kg時，二者聯用后反而不能發(fā)揮明顯抗肺損傷的效果。
[0016] 在最后一次吸煙24h后，取小鼠肺組織進行肺病理學觀察。右肺加入10 %生理鹽 水勻漿，然后3000 X g轉速離心10min，上清液按照南京建成化學試劑公司相應的試劑盒說 明書操作檢測肺組織HYP的含量。取新鮮的左肺組織，4%甲醛固定24h，然后脫水，透明，浸 蠟后包埋組織，小鼠肺組織病理切片進行病理學評估。將5 μ m的組織切片進行蘇木素-伊 紅以及Masson染色，在光學顯微鏡下評估形態(tài)、炎癥細胞浸潤和肺纖維化情況。觀察病理 切片肺組織中的肺泡，判斷其形態(tài)的改變、炎癥細胞浸潤和出血充血情況。每張切片采用 盲法評估，參照文獻（Matute-Bello G, Winn RK, Jonas M，et al. Fas Induces Alveolar Epithelial Cell Apoptosis in Vivo[J].Am J Pathol, 2001，158(a:153_161))進行評 分。肺組織纖維化評估參照文獻（Ashcroft T, Simpson JM，Timberbell V. Simple method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scale[J]. J Clin Pathol, 1988, 41 (10) :467-470)的研究方法進行評估。試驗結果如下：
[0017] (1)對肺泡的影響及干擾藥物的作用
[0018] 從圖1的病理切片觀察結果可見，與正常組（圖1)比較，模型組小鼠肺泡間隔增 厚充血，有炎癥細胞