一種莫西沙星雜質(zhì)g化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種莫西沙星雜質(zhì)G的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride，1-環(huán)丙基_6_氣-1，4_二氫_8_甲氧 基-7-[ (4aS，7aS)-八氫吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽)是德國拜耳 公司研發(fā)一種第三代喹諾酮類抗菌藥，1999年首先在德國和美國上市。鹽酸莫西沙星既保 持了早期喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性菌的抗菌活性，同時有增強了對革蘭氏陽性菌，非典 型性病原體如支原體、衣原體，以及軍團菌屬和厭氧菌的抗菌活性，具有光譜、高效、低毒、 低水平耐藥性、無明顯光毒性等優(yōu)點，可用于治療上呼吸道和下呼吸道感染。莫西沙星為 DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑，主要用于治療成人的上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎、慢性 支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染，其抗菌譜廣、抗菌活性強、口 服生物利用度高、半衰期達12小時。
[0003] 通過對鹽酸莫西沙星制備工藝優(yōu)化和雜質(zhì)分析，可以對鹽酸莫西沙星生產(chǎn)中雜質(zhì) 進行定量和定性，從而提高鹽酸莫西沙星產(chǎn)品質(zhì)量，為廣大群眾的安全用藥提供保障。
[0004] 莫西沙星結(jié)構(gòu)中二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷空間位阻較小，氨基化合物容易被氧化 劑氧化，其中一個叔胺被氧化成氮氧化物、一個仲胺被氧化成羥胺，所得羥胺化合物在高溫 條件下易脫去一分子水生成烯烴。根據(jù)EP7.0中提供的鹽酸莫西沙星高效液相檢測方法，發(fā) 現(xiàn)在17.5min左右(質(zhì)子峰約為416.1 [M-1 ] + )存在一個不同于藥典報道的莫西沙星未知雜 質(zhì)，研究確認此雜質(zhì)G結(jié)構(gòu)如下：
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種莫西沙星雜質(zhì)G的制備方 法，其技術(shù)方案是：以1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯 為起始原料，與三乙酰氧基硼發(fā)生反應后脫去乙酯生成莫西沙星二醋酸合硼酯，再與（S， S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應后，脫去保護基并成鹽生成鹽酸莫西沙星，經(jīng)氧化劑 氧化后在脫水劑存在下高溫失水獲得莫西沙星雜質(zhì)G。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0007] 本發(fā)明的一種莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法，包含如下步驟：
[0008] A)、式（II)所示化合物：1_環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基- 3-羧酸乙酯與三乙酰氧基硼在高溫條件下發(fā)生反應后脫去乙酯生成式（III)所示化合物： 1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯，反 應溫度為100~130°C，反應時間為2~5h;
[0009] 8)、式(111)所示化合物在有機堿存在下與式（1￥)所示化合物：（5,5)-2,8-二氮雜 雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯；
[0010] C)、式(V)所示化合物在堿金屬氫氧化物水溶液中脫去保護基并與鹽酸成鹽生成 式(I)所示化合物鹽酸莫西沙星；
[0011] D)、將C)步驟得到的鹽酸莫西沙星溶于甲醇中，加入氧化劑，回流反應后，減壓濃 縮;加入高沸點有機溶劑和脫水劑，高溫回流脫水反應獲得莫西沙星雜質(zhì)G化合物，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0012] 進一步的，本友明的一柙昊曲沙雖滎質(zhì)G化合物的制備萬法，包含如下步驟：
[0013] A)、將100g式（II)所示化合物：1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代 喹啉基-3-羧酸乙酯與適量三乙酰氧基硼在高溫條件下發(fā)生反應后脫去乙酯生成式（III) 所示化合物：1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸-Ο 3，04-二醋 酸合硼酯，反應溫度為100~130°c，反應時間為2~5h;
[0014] B)、式（III)所示化合物100~150克在有機堿50~80ml存在下與式（IV)所示化合 物：（S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷35~45g反應后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二 醋酸合硼酯；
[0015] C)、式(V)所示化合物130~160g在15~25%堿金屬氫氧化物水溶液550~650ml中 脫去保護基并與鹽酸180~250ml成鹽生成式（I)所示化合物鹽酸莫西沙星；
[0016] D)、將鹽酸莫西沙星1~3g溶于甲醇40~60ml中，加入適量氧化劑，回流反應后，減 壓濃縮;加入高沸點有機溶劑35~45ml和脫水劑4~6g，高溫回流脫水反應獲得莫西沙星雜 質(zhì)G化合物，結(jié)構(gòu)式如+
[0017] 較好的是，本發(fā)明的一種莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法，包含如下步驟：
[0018] A)、將100g式（II)所示化合物：1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代 喹啉基-3-羧酸乙酯與適量三乙酰氧基硼在高溫條件下發(fā)生反應后脫去乙酯生成式（III) 所示化合物：1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸-Ο 3，04-二醋 酸合硼酯，反應溫度為1 〇〇~130°C，反應時間為2~5h;
[0019] B)、式（III)所示化合物120g在有機堿60ml存在下與式（IV)所示化合物：（S，S)-2， 8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷40.4g反應后生成式(V)所示化合物:莫西沙星二醋酸合硼酯；
[0020] C)、式(V)所示化合物147g在20%堿金屬氫氧化物水溶液620ml中脫去保護基并與 鹽酸210ml成鹽生成式（I)所示化合物鹽酸莫西沙星；
[0021] D)、將鹽酸莫西沙星2g溶于甲醇50ml中，加入適量氧化劑，回流反應后，減壓濃縮； 加入高沸點有機溶劑40ml和脫水劑5g，高溫回流脫水反應獲得莫西沙星雜質(zhì)G化合物，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0022] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟A)中所述式（II)所示化 合物與三乙酰氧基硼在高溫條件下反應的反應溫度為110~120°C，反應時間為3h。
[0023] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟B)中，所述有機堿為二乙 胺或二乙胺。
[0024] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟C)中，所述式(V)所示化 合物在堿金屬氫氧化物水溶液回流反應2~4h，冷卻后用冰醋酸調(diào)PH=6.5~7.5，加入溶液 總體積40%~60%的無水乙醇，再用濃鹽酸調(diào)ΡΗ = 0.5~1.5，攪拌析晶可獲得純度高達 99.5%的鹽酸莫西沙星。
[0025] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟C)中，所述式(V)所示化 合物在堿金屬氫氧化物水溶液回流反應2~4h，冷卻后用冰醋酸調(diào)PH = 7.0，加入溶液總體 積50%的無水乙醇，再用濃鹽酸調(diào)PH=1.0,攪拌析晶可獲得純度高達99.5%的鹽酸莫西沙 星。
[0026] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟C)中，所述堿金屬氫氧化 物為氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬氫氧化物溶液的質(zhì)量分數(shù)為10%~30%，優(yōu)選20%。
[0027] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟D)中，所述氧化劑為雙氧 水、過氧乙酸或過氧苯甲酸;所述高沸點有機溶劑為甲苯或二甲苯;所述脫水劑為對甲苯磺 酸。
[0028] 在本發(fā)明的莫西沙星雜質(zhì)G化合物的制備方法中，在步驟D)中，所述氧化反應的反 應溫度為40~60°C、氧化反應時間為6~8h;所述脫水反應溫度為高沸點有機溶劑的回流溫 度，甲苯為118°C，二甲苯為138°C，反應時間為2~3h。
[0029] 發(fā)明人通過實驗研究發(fā)現(xiàn):莫西沙星結(jié)構(gòu)中二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷空間位阻較 小，氨基化合物容易被氧化劑氧化，其中一個叔胺被氧化成氮氧化物、一個仲胺被氧化成羥 胺，所得羥胺化合物在高溫條件下易脫去一分子水生成烯烴，其反應原理為：
0 〇
[0030] 反應過程如下：
[0031] 因此，本發(fā)明公開的莫西沙星雜質(zhì)G的制備方法以1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1，4_二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯為原料，與三乙酰氧基硼反應后脫去乙酯生成硼酯， 再與（S，S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應后，脫去保護基并成鹽制備高純度的鹽酸莫 西沙星，再將鹽酸莫西沙星氧化后在脫水劑存在下制備。本發(fā)明所提供的