一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液及其制備方法。每1000ml注射液中，所需藥物的組份為：鹽酸洛美沙星(LMF·HCL)20～25g,水溶性殼聚糖10～15g,冰醋酸(HAC)8～10ml,乙二胺四乙酸二鈉(EDTA一2Na)0.2～0.3g,余量為注射用水。其制備方法為：（1）制備水溶性低聚殼聚糖溶液；(2)制備鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液；(3)合并步驟（1）及步驟（2）的溶液，充分攪拌，在酸性催化條件下,生產(chǎn)水溶性鹽酸洛美沙星殼聚微球；(4)再用注射用水溶解乙二胺四乙酸二鈉，合并步驟(3)的溶液，加注射用水至全量，攪拌均勻，過濾，充氮灌封，120℃流通蒸汽滅菌20-30min，即為成品。本發(fā)明的注射液穩(wěn)定性好，同時增強了藥物的靶向性，減少了刺激，降低了毒副作用，提高了藥物的療效。
【專利說明】一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液及其制備方法。 【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸洛美沙星(LMF ^HCl)是第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，化學名為I一乙基一6，8—二氟一 I，4一二氫一7- (3 —甲基一 I一 I哌嗪基)一4一氧代一3—喹啉羧酸鹽，是第一個上市的長效氟喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜、低毒、高效、半衰期長、生物利用度高、不易耐藥等優(yōu)點。其注射劑(濃度為0.5% )廣泛應(yīng)用于臨床治療禽畜各種細菌感染性疾病，效果顯著。針對近期養(yǎng)豬業(yè)發(fā)展的市場需求，為減少牲畜的注射用量，現(xiàn)配成2.5%濃度的的鹽酸洛美沙星注射液，以滿足廣大養(yǎng)殖戶的需要。
[0003]現(xiàn)有鹽酸洛美沙星注射液的組份:鹽酸洛美沙星(I MF.HCL) 25g，乙二胺四乙酸二鈉(EDTA — 2Na)0.3g，注射用水加至1000m], ρΗ4.0 (標準3.5~5.5)，120°C蒸汽滅菌30min,即得；經(jīng)放置5d后有結(jié)晶析出，無法應(yīng)用于臨床。
[0004]經(jīng)對鹽酸洛美沙星結(jié)構(gòu)進行分析，主要原因是第8位多引入一個氟原子，致使其抗菌活性大大增強，但其水中溶解度卻相對降低，從而使得配制高濃度的鹽酸洛美沙星注射液難度加大，配置后的溶液穩(wěn)定性差，易結(jié)晶析出，亟待尋求一種制備工藝，解決其制劑穩(wěn)定性。據(jù)其特點，篩選出助溶劑、穩(wěn)定劑和調(diào)節(jié)適宜的pH值，是解決2.5%鹽酸洛美沙星注射液析晶的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所解決的問題是針對現(xiàn)有鹽酸洛美沙星注射液穩(wěn)定性差的技術(shù)難點而提出的一種廣譜、低毒、高效、半衰期長、生物利用度高、不易耐藥，而用藥價格比較低廉的獸用長效鹽酸洛美沙星注射液及其制備方法。
[0006]為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液，其特征在于:每1000ml注射液中，所需藥物的組份為:鹽酸洛美沙星(LMF -HCL) 20~25g、水溶性殼聚糖10~15g、冰醋酸(HAC)8~10ml、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA —2Na)0.2~0.3g、余量為注射用水。
[0007]經(jīng)過反復實驗，對上述方案的改進在于:每1000ml注射液中，所需藥物的組份為:鹽酸洛美沙(LMF -HCL) 25g、水溶性殼聚糖15g、冰醋酸(HAC) 10ml、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA一 2Na)0.3g、余量為注射用水。
[0008]一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液的制備方法，按如下步驟進行:
(0.將稱量好的殼聚糖投入降解罐中，按比例加入5~8倍量的水，攪拌均勻后投入總重量10%~25%的H2O2作為氧化劑，然后再加入質(zhì)量分數(shù)為0.5%~2%冰醋酸作為降解催化劑，利用HAC—H2O2氧化降解法進行水溶性低聚殼聚糖的制備，45°C~55°C保溫攪拌Ih后通過0.5um的過濾器進行過濾，即得水溶性低聚殼聚糖溶液；(2).稱取鹽酸洛美沙星置燒杯中，加入剩余量的冰醋酸拌勻，加入70°C~85°C的注射用水800ml，使充分溶解，得到鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液；
(3).合并步驟(1)的水溶性低聚殼聚糖溶液、步驟(2)的鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液，充分攪拌，使在酸性催化條件下，水溶性殼聚糖與鹽酸洛美沙星充分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，生產(chǎn)水溶性鹽酸洛美沙星殼聚微球；
(4).再用一容器加入適量注射用水溶解抗氧化劑乙二胺四乙酸二鈉(EDTA— 2Na)，合并步驟(3)的溶液，加注射用水至全量，用0.1mol / L的鹽酸液調(diào)節(jié)其pH3.6~3.8，攪拌均勻，過濾，充氮灌封，120°C流通蒸汽滅菌30min，即為成品。
[0009]組份中各組份的藥理藥效簡介如下:
鹽酸洛美沙星(LMF.HCl):屬于第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，化學名為I一乙基一6，8—二氟一 I，4一二氫一7- (3 —甲基一 I一 I哌嗪基)一4一氧代一3—喹啉羧酸鹽，是第一個上市的長效氟喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜、低毒、高效、半衰期長、生物利用度高、不易耐藥等優(yōu)點。對其分子結(jié)構(gòu)進行分析，主要原因是第8位多引入一個氟原子，致使其抗菌活性大大增強，但其水中溶解度卻相對降低，從而使得配制高濃度的鹽酸洛美沙星注射液難度加大；
低聚殼聚糖(水溶性殼聚糖):殼聚糖是目前發(fā)現(xiàn)的天然多糖中唯一的堿性多糖，具有特殊的生物和物化性質(zhì)，并且資源豐富、價格便宜，作為一種新型的藥物載體，具有無毒、良好的生物相容性和生物可降解性，可提高藥物的穩(wěn)定性，改變給藥途徑，增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用等特點。由于低聚殼聚糖本身在對細胞不產(chǎn)生毒性的劑量下，對病毒有良好的抑制作用，另外對金黃色葡萄球菌等有抑制滅殺的作用，對乳酸桿菌也有一定的抗菌作用，從而起到協(xié)同增效的作用；
冰醋酸(HAC):組方中的冰醋`酸既可以增加鹽酸洛美沙星的溶解度，又可以作為交聯(lián)反應(yīng)催化劑，進一步加強了鹽酸洛美沙星交聯(lián)殼聚微球的穩(wěn)定性；同時冰醋酸是較強的羧酸，可防止鹽酸洛美沙星受光照、受熱發(fā)生脫羧反應(yīng)而影響注射劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量，提高了改良后制劑的穩(wěn)定性；
以上原輔料的合用，既增強其藥物制劑穩(wěn)定性，又具有明顯的緩控釋效果，延長藥物半衰期；同時增加了藥物的靶向性，減少刺激，降低毒副作用，提高藥物的療效，從而在治療中可減少給藥次數(shù)，降低治療成本。
[0010]有益效果:本發(fā)明采取在酸性條件下，水溶性殼聚糖與鹽酸洛美沙星發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，生產(chǎn)鹽酸洛美沙星殼聚微球，增加其溶解性和穩(wěn)定性，具有明顯的緩控釋效果，本發(fā)明鹽酸洛美星沙注射液穩(wěn)定性好，常溫下及在冰箱4~8°C低溫保存期沒有結(jié)晶析出；同時因水溶性殼聚糖的作用，提高疏水性藥物通過細胞膜，增強藥物的靶向性，減少了刺激，降低毒副作用，提高藥物的療效。
【具體實施方式】
[0011]一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液，由下述重量份的原輔料制成:
按生產(chǎn)批次在一個1000ml的容器內(nèi)，所需藥物的組份為:鹽酸洛美沙星(LMF.HCL) 20~25g、水溶性殼聚糖10~15g、冰醋酸(HAC) 8~10ml、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 一 2Na) 0.2~0.3g、余量為注射用水。[0012]按如下制備方法進行:
(0.將稱量好的殼聚糖投入降解罐中，按比例加入5~8倍量的水，攪拌均勻后投入總重量10%~25%的H2O2作為氧化劑，然后再加入質(zhì)量分數(shù)為0.5%~2%冰醋酸作為降解催化劑，利用HAC—H2O2氧化降解法進行水溶性低聚殼聚糖的制備，45°C~55°C保溫攪拌Ih后通過0.5um的過濾器進行過濾，即得水溶性低聚殼聚糖溶液；
(2).稱取鹽酸洛美沙星置燒杯中，加入剩余量的冰醋酸拌勻，加入70°C~85°C的注射用水800ml，使充分溶解，得到鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液；
(3).合并步驟(1)的水溶性低聚殼聚糖溶液、步驟(2)的鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液，充分攪拌，使在酸性催化條件下，水溶性殼聚糖與鹽酸洛美沙星充分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，生產(chǎn)水溶性鹽酸洛美沙星殼聚微球；
(4).再用一容器加入適量注射用水溶解抗氧化劑乙二胺四乙酸二鈉(EDTA— 2Na)，合并步驟(3)的溶液，加注射用水至全量，用0.1mol / L的鹽酸液調(diào)節(jié)其pH3.6~3.8，攪拌均勻，過濾，充氮灌封，120°C流通蒸汽滅菌30min，即為成品。
[0013]將本發(fā)明所制得的注射液，根據(jù)家畜體重，肌內(nèi)注射一次量每Ikg體重0.1毫升，每日一次，連用3天即可取得良好效果。
[0014]一、制備的注射液對大白鼠的急性毒性試驗 1、材料與方法
1.1動物:大白鼠Wister系，華中農(nóng)業(yè)大學動物科學院動物實驗中心提供體重180-200g ；
1.2方法:取大白鼠40只，隨機分成4組，每組10只，雌雄各半，實驗前在恒定條件下飼養(yǎng)一周，健康狀況良好。本獸藥制劑按不同給藥劑量分組，每日注射一次，連續(xù)觀察7天;
結(jié)果:大白鼠注射本獸藥制劑后，在7天的觀察期間，飲水和采食量均正常，不出現(xiàn)任何臨床中毒癥狀和死亡，見表1 ;
表1獸藥制劑對大白鼠的急性毒性試驗
【權(quán)利要求】
1.一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液，其特征在于:每1000ml注射液中，所需藥物的組份為:鹽酸洛美沙星20~25g、水溶性殼聚糖10~15g、冰醋酸(HAC) 8~10ml、乙二胺四乙酸二鈉0.2~0.3g、余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液，其特征在于:每1000ml注射液中，所需藥物的組份為:鹽酸洛美沙星25g、殼聚糖15g、冰醋酸(HAC) 10ml、乙二胺四乙If二納0.3g、余量為注射用水。
3.權(quán)利要求1或2所述一種獸用長效鹽酸洛美沙星注射液的制備方法，按如下步驟進行: (0.將稱量好的殼聚糖投入降解罐中，按比例加入5~8倍量的水，攪拌均勻后投入總重量10%~25%的H2O2作為氧化劑，然后再加入質(zhì)量分數(shù)為0.5%~2%冰醋酸作為降解催化劑，利用HAC—H2O2氧化降解法進行水溶性低聚殼聚糖的制備，45°C~55°C保溫攪拌Ih后通過0.5um的過濾器進行過濾，即得水溶性低聚殼聚糖溶液； (2).稱取鹽酸洛美沙星置燒杯中，加入入剩余量的冰醋酸拌勻，加入70°C~85°C的注射用水800ml，使充分溶解，得到鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液； (3).合并步驟(1)的水溶性低聚殼聚糖溶液、步驟(2)的鹽酸洛美沙星與冰醋酸混合溶液，充分攪拌，使在酸性催化條件下，水溶性殼聚糖與鹽酸洛美沙星充分發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，生產(chǎn)水溶性鹽酸洛美沙星殼聚微球； (4).再用一容器加入適量注射用水溶解抗氧化劑乙二胺四乙酸二鈉，合并步驟(3)的溶液，加注射用水至全量，用0.1mol / L的鹽酸液調(diào)節(jié)其pH3.6~3.8，攪拌均勻，過濾，充氮灌封，120°C流通蒸汽滅菌30min，即為成品。
【文檔編號】A61P31/04GK103637982SQ201310635527
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月3日
【發(fā)明者】陳國明, 楊克棟, 唐天忠 申請人:湖北武當動物藥業(yè)有限責任公司