一種鹽酸貝西沙星滴眼液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及鹽酸貝西沙星滴眼液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 貝西沙星度esifloxacin)是第四代氣哇諾酬類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性 高、毒性低的特點(diǎn)，設(shè)及的抗菌譜包括革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、支原 體和衣原體。貝西沙星滴眼液由美國(guó)博±倫公司度ausch化ombInc.)開(kāi)發(fā)，并于2009年 5月28日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)?？跒檠劭朴盟庨_(kāi)發(fā)的非全身用氣哇諾酬類藥物，臨床 用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎。貝西沙星結(jié)構(gòu)如式（I)，
[0003]
[0004] 為了延長(zhǎng)貝西沙星在眼部局部抗菌的作用時(shí)間，從而進(jìn)一步提高藥物的生物利用 度及改善病人的順應(yīng)性，制備成緩釋滴眼液是解決辦法之一。美國(guó)專利US8415342介紹了 一種貝西沙星眼用制劑在控制感染中的用途，其中公開(kāi)了處方組成，但沒(méi)有公開(kāi)緩釋組分 具體含量，然而對(duì)于鹽酸貝西沙星滴眼液而言，需要預(yù)測(cè)緩釋組分的合適含量范圍，W便控 制藥物緩釋行為是極其困難的。 發(fā)明搶I要
[0005]W下僅概括說(shuō)明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。運(yùn)些方面和其他部分在后面 有更完整的說(shuō)明。本說(shuō)明書(shū)中的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)整體引用于此。當(dāng)本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容 與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，W本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0006] 本發(fā)明第一方面提供了一種鹽酸貝西沙星滴眼液，具有緩釋行為良好，穩(wěn)定性良 好，生物利用度高的特點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明第二方面提供了一種鹽酸貝西沙星滴眼液的制備工藝，制備工藝簡(jiǎn)單易 行，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0008] 定女巧一般術(shù)語(yǔ)
[0009] 除非另外說(shuō)明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的 通常理解相同的含義。本發(fā)明設(shè)及的所有專利和公開(kāi)出版物通過(guò)引用方式整體并入本發(fā) 明。
[0010] 術(shù)語(yǔ)"包含"或"包括"為開(kāi)放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其 他方面的內(nèi)容。
[0011] 在本發(fā)明的上文中，無(wú)論是否使用"大約"或"約"等字眼，所有在此公開(kāi)了的數(shù)字 均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)10%W下的差異或者本領(lǐng)域人員認(rèn)為的合理 的差異，如1%、2%、3%、4%或5%的差異。
[001引發(fā)明詳述
[0013] 本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定 義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料 能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和 類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語(yǔ)、術(shù) 語(yǔ)應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等），W本申請(qǐng)為準(zhǔn)。
[0014] 本發(fā)明人對(duì)改善鹽酸貝西沙星滴眼液的緩釋行為進(jìn)行了深入的研究。在研究中發(fā) 現(xiàn)，使用本發(fā)明所述的滴眼液，緩釋效果良好，生物利用度高。
[0015] 一方面，本發(fā)明提供了一種鹽酸貝西沙星滴眼液，其特征在于，按照總重量百分?jǐn)?shù) 計(jì)算，包含鹽酸貝西沙星0. 60-1. 0%、聚卡波非AA-1 0. 60~1. 2%、依地酸二鋼0. 05~ 0. 30 %、氯化鋼0. 30~0. 80 %、甘露醇0. 50~1. 0 %、泊洛沙姆0. 05~0. 50 %、苯扎氯錠 0. 01~0. 05%、其余為注射用水。
[0016] 在一實(shí)施方案中，按照總重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算，聚卡波非AA-1的含量為0. 60~1. 0%。
[0017] 在另一實(shí)施方案中，按照總重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算，聚卡波非AA-1的含量為0. 70~ 0. 90%。
[0018] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述滴眼液，按照總重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算，包含鹽酸貝西沙 星0. 66g、聚卡波非AA-1 0. 75g、依地酸二鋼0. 50g、氯化鋼0. 55g、甘露醇0. 80g、泊洛沙姆 0.lOg、苯扎氯錠0.Olg、注射用水加至lOOmL。
[0019] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述滴眼液，按照總重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算，包含鹽酸貝西沙 星0. 66g、聚卡波非AA-1 0. 80g、依地酸二鋼0.lOg、氯化鋼0. 55g、甘露醇0. 80g、泊洛沙姆 0.lOg、苯扎氯錠0.Olg、注射用水加至lOOmL。
[0020] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述滴眼液，按照總重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算，包含鹽酸貝西沙 星0. 66g、聚卡波非AA-1 0. 85g、依地酸二鋼0.lOg、氯化鋼0. 55g、甘露醇0. 80g、泊洛沙姆 0.lOg、苯扎氯錠0.Olg、注射用水加至lOOmL。
[0021] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述滴眼液，按照總重量百分?jǐn)?shù)計(jì)算，包含鹽酸貝西沙 星0. 66g、聚卡波非AA-1 0. 90g、依地酸二鋼0.lOg、氯化鋼0. 55g、甘露醇0. 80g、泊洛沙姆 0.lOg、苯扎氯錠0.Olg、注射用水加至lOOmL。
[0022] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明所述滴眼液的方法，其特征在于包含W下 步驟：
[0023] (1)先加入配置總量約為70%的注射用水至配制容器中，將聚卡波菲通過(guò)篩網(wǎng)緩 慢加入到注射用水中，攬拌水化0. 5~2小時(shí)；
[0024] (2)稱取配制總量約10%的注射用水，并向其中加入依地酸二鋼、氯化鋼、甘露醇 和苯扎氯錠，攬拌，待全部輔料溶解后，加入泊洛沙姆，攬拌溶解，再加注射用水至配制總量 的 15% ;
[00巧](3)采用囊式過(guò)濾器過(guò)濾；
[002引 （4)將做已過(guò)濾溶液加入（1)中，攬拌，采用5%氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑至6.0~7.0， 或PH為6. 3~6. 7,或PH為6. 4~6. 6 ;
[0027] 妨將鹽酸貝西沙星加入到（4)形成的溶液中，攬拌1~3小時(shí)，其中轉(zhuǎn)速為120~ 300巧m，用5 %氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑至6. 0~7. 0;
[002引 （6)加注射用水至配制全量；
[002引 （7)濕熱滅菌，設(shè)定溫度為m~125。時(shí)間為15~30分鐘。
[0030] 其中，當(dāng)步驟（4)中的PH為6.0~7.0時(shí)，可W使鹽酸貝西沙星加入后由鹽酸貝 西沙星轉(zhuǎn)化為貝西沙星。
[0031] 本發(fā)明提供的鹽酸貝西沙星滴眼液具有良好的緩釋行為，穩(wěn)定性良好，生物利用 度高；鹽酸貝西沙星滴眼液制備工藝簡(jiǎn)單易行，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非 限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0033] 下面所描述的實(shí)施例，除非另有說(shuō)明，所有的溫度定為攝氏度。所使用的試劑均可 W從市場(chǎng)上購(gòu)得或者可W通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備而得。
[0034] 下面簡(jiǎn)寫(xiě)詞的使用貫穿本發(fā)明
[003引 g克
[0036] 血毫升
[0037]μL微升
[0038]h小時(shí)
[0039]min分鐘
[0040]S秒
[0041]D90 90 %累積粒度分布數(shù)
[0042]D10 10 %累積粒度分布數(shù)
[0043]D[4, 3]體積平均粒徑
[0044] 連施例1化方巧工巧
[0045]處方：
[0046]
[0047] 制備工藝：
[0048] (1)氣流粉碎鹽酸貝西沙星：采用氣流粉碎機(jī)對(duì)鹽酸貝西沙星進(jìn)行粉碎；
[0049] (2)稱量：按批處方量稱取原輔料，密封待用；
[0050] 做水化聚卡波菲：加入約配制總量70%的注射用水至配制容器中，將聚卡波菲 通過(guò)篩網(wǎng)緩慢加入到注射用水中，攬拌水化0.化；
[0051] (4)溶解輔料：取約配制總量10%的注射用水至另一潔凈容器中，將依地酸二鋼、 氯化鋼、甘露醇、苯扎氯錠加入容器中，攬拌，待全部輔料溶解后，加入泊洛沙姆，攬拌溶解， 再加注射用水至配制總量的15% ;
[0052] (5)過(guò)濾輔料溶液：采用囊式過(guò)濾器，將4)中的輔料溶液過(guò)濾到另一個(gè)潔凈的容 器中；
[005引 （6)混合并調(diào)節(jié)抑：將W已過(guò)濾溶液加入扣中，攬拌lOmin后，采用5%氨氧化 鋼調(diào)節(jié)抑至6. 5 + 0. 2。
[0054] (7)加入鹽酸貝西沙星開(kāi)啟攬拌器，200 + 80巧m，攬拌至少比；
[00巧]做調(diào)節(jié)抑：調(diào)節(jié)抑至6. 2 + 0. 2 ;
[005引 （9)