本發(fā)明提供了三環(huán)雜環(huán)化合物，如5-氧代-5,7,8,9-四氫吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其類似物和衍生物，其用于抑制沃納綜合征recq?dna解旋酶(wrn)的用途和使用所述化合物治療疾病的方法，特別是在治療癌癥中的用途，并且特別是治療特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥，包括結(jié)腸直腸癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌。本發(fā)明還提供了所述化合物作為研究型化學(xué)物質(zhì)、中間體化合物、組合、方法和配制品的用途。
背景技術(shù)：
：：1、dna錯配修復(fù)的缺失是癌癥發(fā)展中常見的起始事件，其發(fā)生在10％-30％的結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胃癌中(aaltonen,l.a.等人clues?to?the?pathogenesis?offamilial?colorectal?cancer[家族性結(jié)腸直腸癌發(fā)病機制的線索],science[科學(xué)]260,812-816(1993)；bonneville?r等人,landscape?of?microsatellite?instability?across39cancer?types.[39種癌癥類型的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性情況]jco?precis?oncol.[臨床腫瘤學(xué)雜志-精確腫瘤學(xué)]1:po.17.00073(2017))。錯配修復(fù)(mmr)能力缺失所致的癌癥具有較高的突變負荷，并且重復(fù)dna序列中的缺失和插入事件頻繁，這種表型稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi)。雖然已經(jīng)在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)癌癥的治療方面取得了進展，并且證明派姆單抗(抗pd1)治療當作為msi-h-dmmr轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的一線治療時比化學(xué)療法顯著延長無進展生存期使得派姆單抗最近獲批作為這些癌癥的一線治療，但在crc和其他msi-h適應(yīng)癥方面仍有顯著未滿足的醫(yī)療需求(andrét.等人pembrolizumab?in?microsatellite-instability-high?advanced?colorectal?cancer[派姆單抗用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性晚期結(jié)腸直腸癌].nengl?j?med[新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志]383(23):2207-2218(2020))。大量細胞系中的幾次大規(guī)模功能基因組學(xué)篩選，包括諾華股份有限公司針對癌細胞系百科全書(ccle)中的398個細胞系進行的篩選(mcdonald?e.r.等人,project?drive:a?compendium?ofcancer?dependencies?and?synthetic?lethal?relationships?uncovered?by?large-scale,deep?rnai?screening[drive計劃：大規(guī)模深度rnai篩選發(fā)現(xiàn)的癌癥依賴性和合成致死性關(guān)系概要].cell[細胞]170(3):577-592(2017))已確定沃納綜合征recq解旋酶(wrn)是具有缺陷型錯配修復(fù)的細胞系的存活選擇性地必需的，這些細胞系已變成msi-h(behan,f.m.等人prioritization?of?cancer?therapeutic?targets?using?crispr-cas9screens[使用crispr-cas9篩選確定癌癥治療靶點的優(yōu)先級].nature[自然]568,511-516(2019)；chan,e.m.等人wrn?helicase?is?a?synthetic?lethal?target?inmicrosatellite?unstable?cancers[wrn解旋酶是微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌癥中的合成致死靶點].nature[自然]568,551-556(2019)；kategaya,l.,perumal,s.k.,hager,j.h.和belmont,l.d.werner?syndrome?helicase?is?required?for?the?survival?of?cancer?cellswith?microsatellite?instability[沃納綜合征解旋酶是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌細胞存活所必需的].iscience?13,488-497(2019)；lieb,s.等人werner?syndrome?helicase?is?aselective?vulnerability?of?microsatellite?instability-high?tumor?cells[沃納綜合征解旋酶作為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤細胞的選擇性弱點].elife?8,e43333(2019))。wrn對msi癌癥具有合成致死性。wrn的耗竭導(dǎo)致抗增殖作用，并導(dǎo)致多個dna損傷信號傳導(dǎo)標志物的激活、在mmr癌癥模型中誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡，但在具有完整mmr途徑的癌細胞中不誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，wrn提供了一種dna修復(fù)和維護功能，對msi癌癥中的細胞存活至關(guān)重要。最近，已經(jīng)闡明了wrn依賴性的機制。已經(jīng)提出，二核苷酸t(yī)a重復(fù)序列在msi細胞中是選擇性不穩(wěn)定的并會進行大規(guī)模擴增。這些擴增的ta重復(fù)序列形成需要wrn解旋酶解旋的二級dna結(jié)構(gòu)(van?wietmarschen,n.等人repeat?expansionsconfer?wrn?dependence?in?microsatellite-unstable?cancers[重復(fù)擴增在微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌癥中賦予wrn依賴性].nature[自然]586,292-298,2020)。在不存在wrn(或wrn解旋酶受抑制)的情況下，msi細胞中擴增的ta重復(fù)序列經(jīng)受核酸酶切割和染色體斷裂。因此，抑制wrn解旋酶是治療錯配修復(fù)缺陷型癌癥的一種有吸引力的策略。技術(shù)實現(xiàn)思路1、仍然需要用于治療癌癥的新治療和療法，并且特別是用于治療特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥，包括結(jié)腸直腸癌、胃癌或子宮內(nèi)膜癌。本發(fā)明提供了化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物及其組合，所述化合物是沃納綜合征recq?dna解旋酶(wrn)的抑制劑。本發(fā)明進一步提供了治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，這些方法包括向有需要的受試者施用有效量的wrn抑制劑。本發(fā)明還提供了化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物及其組合，所述化合物可用于治療癌癥，特別是特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)的癌癥。還提供了與wrn結(jié)合和/或抑制wrn的化合物，因此其可用作研究型化學(xué)物質(zhì)，例如用作化學(xué)探針以及用作工具化合物。例如，此類使用可以是用于研究wrn相關(guān)疾病或高msi障礙。本文描述了本發(fā)明的各種實施例。2、在某些方面中，本文提供了具有式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：3、4、其中5、r、m、w、l、v和t獨立地選自c、ch和n，6、以形成子式1a、1b、1c、1d、1e和1f：7、8、a是選自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-和的接頭；9、y是n、c或ch；10、意指當y是ch時，y經(jīng)由單鍵連接到相鄰碳原子，或當y是c時，y經(jīng)由雙鍵連接至相鄰原子，并且當是單鍵時，y是未被取代的或被oh或f取代的碳；11、當y是n時，是單鍵；12、意指k經(jīng)由單鍵或雙鍵連接至相鄰原子；13、其中：14、當是雙鍵時，是單鍵，k是ch，j是c，并且a是選自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-和的接頭；15、或者16、當是單鍵時，k選自-ch2-、-ch2ch2-、-nh-和鍵(以形成5元環(huán)：)，j是n，并且a是選自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-和的接頭；17、或者18、當是單鍵時，k是-ch2-，j是ch，并且a是選自-s(o)-、-s(o)2-和的接頭；19、y是0、1、2、3或4；20、r5獨立地選自：21、·-(c1-c4)烷基，22、·-(c3-c5)環(huán)烷基，23、·并且其中同一環(huán)碳原子上的兩個r5取代基連同它們所附接的碳原子一起可以連接形成(c3-c4)環(huán)烷基螺環(huán)或3元或4元雜環(huán)基螺環(huán)，其中所述雜環(huán)基螺環(huán)含有環(huán)碳環(huán)原子和一個選自o、n和s的環(huán)雜原子，24、·當是碳-氮單鍵時，k上的和相鄰碳原子上的r5取代基可以連接形成環(huán)c：25、26、其中環(huán)c是稠合(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)、稠合(c3-c6)雜環(huán)基環(huán)或稠合苯環(huán)，其中所述稠合(c3-c6)雜環(huán)基環(huán)含有環(huán)碳原子和一個選自o、n和s的環(huán)雜原子，27、并且其中當環(huán)c是稠合(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)時，所述稠合(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)是未被取代的或者被1或2個r40基團取代，其中所述r40選自：28、·(c1-c2)烷基，其中每個(c1-c2)烷基獨立地未被取代或被oh或1、2或3個鹵代取代，29、·鹵代、特別是f，30、·或者其中同一環(huán)碳原子上的兩個r40取代基連同它們所附接的碳原子一起可以連接形成(c3-c4)環(huán)烷基螺環(huán)或3元或4元雜環(huán)基螺環(huán)，其中所述雜環(huán)基螺環(huán)含有環(huán)碳環(huán)原子和一個選自o、n和s的環(huán)雜原子；31、·或者其中相鄰碳原子上的兩個r40取代基與它們所附接的碳原子連接在一起，形成稠合環(huán)丙基環(huán)；32、·當是碳-碳單鍵時，y是n并且是單鍵，并且a是選自-s(o)-、-s(o)2-和的接頭，k上的和相鄰碳原子上的r5取代基可以連接形成環(huán)c：33、34、其中環(huán)c是稠合(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)、稠合(c3-c6)雜環(huán)基環(huán)或稠合苯環(huán)，其中所述稠合(c3-c6)雜環(huán)基環(huán)含有環(huán)碳原子和一個選自o、n和s的環(huán)雜原子，35、并且其中當環(huán)c是稠合(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)時，所述稠合(c3-c6)環(huán)烷基環(huán)是未被取代的或者被1或2個r40基團取代，其中所述r40選自：36、·(c1-c2)烷基，其中每個(c1-c2)烷基獨立地未被取代或被oh或1、2或3個鹵代取代，37、·鹵代、特別是f，38、·或者其中同一環(huán)碳原子上的兩個r40取代基連同它們所附接的碳原子一起可以連接形成(c3-c4)環(huán)烷基螺環(huán)或3元或4元雜環(huán)基螺環(huán)，其中所述雜環(huán)基螺環(huán)含有環(huán)碳環(huán)原子和一個選自o、n和s的環(huán)雜原子；39、·或者其中相鄰碳原子上的兩個r40取代基與它們所附接的碳原子連接在一起，形成稠合環(huán)丙基環(huán)；40、·并且其中當k是-ch2-并且j是n時，兩個r5取代基可以連接形成(c1-c3)亞烷基橋或雜亞烷基橋，其中所述雜亞烷基橋是一個選自n和o的雜原子或是-ch2-o-ch2-；41、r1是：42、環(huán)烯基，其中所述環(huán)烯基是含有5或6個環(huán)碳原子的部分不飽和單環(huán)，并且所述環(huán)烯基未被取代或被1、2、3或4個，優(yōu)選地1或2個r33取代，其中r33是鹵代，并且其中所述環(huán)烯基或鹵代取代的環(huán)烯基被0、1或2個r15取代基取代，43、或者r1是雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是包含環(huán)碳原子和1或2個獨立地選自n、nh、o和s的環(huán)雜原子的5元或6元完全飽和或部分不飽和基團，并且其中所述雜環(huán)基是未橋接的或橋接的，并且所述橋是1或2個碳原子，其中所述雜環(huán)基未被取代或被1、2、3或4個，優(yōu)選地1或2個r33取代，其中r33是鹵代，并且其中所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基被0、1或2個獨立地選自r15、r16、r17、r18、r19、r20、r22和r23的取代基取代，44、或者所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基與環(huán)丙基環(huán)稠合，其中所述環(huán)丙基環(huán)未被取代或被1、2或3個f取代，45、或者所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基在同一環(huán)碳原子處具有2個取代基，它們連接形成環(huán)丙基螺環(huán)，46、或者所述雜環(huán)基或鹵代取代的雜環(huán)基與(c3-c5)雜環(huán)烷基環(huán)稠合，其中所述(c3-c5)雜環(huán)烷基環(huán)含有環(huán)碳原子和1個環(huán)o原子；47、或者r1是雜芳基，其中所述雜芳基是包含環(huán)碳原子和1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子、優(yōu)選地1或2個環(huán)雜原子的5元或6元完全不飽和單環(huán)基團，優(yōu)選地其中環(huán)s原子的總數(shù)不超過1，并且環(huán)o原子的總數(shù)不超過1，48、并且其中所述雜芳基未被取代或被1、2或3個獨立地選自r21和r30的取代基取代，其中r21和r30獨立地選自鹵代和(c1-c4)烷基，其中所述(c1-c4)烷基未被取代或被1、2或3個鹵代取代，49、或者r1是苯基，其中所述苯基未被取代或被1、2、3或4個，優(yōu)選地1或2個r33取代，其中r33是鹵代，并且其中所述苯基或鹵代取代的苯基被0、1或2個r15取代基取代，50、或者r1是(c2-c4)炔基或(c2-c4)烯基，其中所述(c2-c4)炔基和(c2-c4)烯基未被取代或被(c1-c4)烷基-o-c(o)-或嗎啉基取代；51、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r22和r23各自獨立地選自：52、·鹵代53、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基-o-；54、·未被取代或被oh，-o-(c1-c2)烷基或1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基，55、·hoc(o)-(ch2)n-，56、·h3c-c(o)(ch2)n-，57、·(c1-c4)烷基-o-c(o)(ch2)n，58、·＝o59、·氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基，其中所述氮雜環(huán)丁烷基和吡咯烷基經(jīng)由n原子與分子的其余部分連接，并且各自未被取代或被1或2個f取代，60、·r25(r24)n-，其中r24是h或者是未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基，r25是h或者是未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基，61、·oh62、其中n是0、1或2。63、r2是以下部分：64、65、r6選自：66、·h，67、·鹵代，68、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基，69、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c3-c5)環(huán)烷基，70、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代的-o-(c1-c4)烷基，71、·oh，以及72、·cn；73、r8選自h、鹵代、以及未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基，74、r9選自h、o-ch3、oh、cn、ch3和鹵代；75、r28選自：76、·sf5，77、·h，78、·-c(o)h，79、·鹵代，80、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c1-c4)烷基，81、·(c1-c4)炔基，82、·(c1-c4)烯基，83、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代的(c3-c5)環(huán)烷基，以及84、·ocf3；85、x選自c-r7和n，其中r7是h或鹵代，或者r7可以連同r28或r6一起以及它們所附接的原子連接形成稠合(c4-c6)環(huán)烷基環(huán)，其中所述稠合(c4-c6)環(huán)烷基環(huán)未被取代或被1、2或3個鹵代取代，86、或者87、r2選自：88、89、其中90、r31選自h、鹵代和ch3，91、r32選自h、鹵代和ch3，92、r3選自：93、·鹵代，和94、·未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵代和oh的取代基取代的(c1-c4)烷基，95、·或者在同一環(huán)碳原子上的兩個r3取代基可以與它們所附接的碳原子一起連接形成環(huán)丙基環(huán)；96、x是0、1或2；97、r4選自：98、-(c1-c4)烷基；99、-雜芳基1，其中所述雜芳基1是包含環(huán)碳原子和1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子的5元或6元完全不飽和單環(huán)；100、-雜芳基2，其中所述雜芳基2是包含環(huán)碳原子和1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子的9元或10元稠合雙環(huán)，并且其中兩個環(huán)都是完全不飽和的，或者一個環(huán)是完全不飽和的，另一個是飽和的或部分不飽和的，并且其中所述雜原子可以在一個或兩個環(huán)中；101、-苯基；102、其中雜芳基1、雜芳基2和苯基各自被1、2或3個獨立地選自r10、r11、r12、r13和r14的取代基取代，其中r10、r11、r12、r13和r14各自獨立地選自：103、·h，104、·鹵代，105、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代基取代的(c1-c4)烷基，106、·被-o-(c1-c2)烷基或oh取代的(c1-c2)烷基，107、·-s-(c1-c3)烷基，108、·未被取代或被1、2或3個鹵代取代基取代的-o-(c1-c4)烷基，109、·oh，110、·(c3-c5)環(huán)烷基，其中所述(c3-c5)環(huán)烷基未被取代或被1或2個鹵代取代，111、·-o-(c3-c5)環(huán)烷基，112、·-nr34r35，其中r34和r35獨立地選自：113、o?h，114、o(c1-c4)烷基，其中所述(c1-c4)烷基未被取代或被oh或-o(c1-c2)烷基取代，115、o并且其中r34和r35可以連同它們所附接的原子一起連接形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基或哌啶環(huán)，其中所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基和哌啶未被取代或被ch3取代；116、·cn，117、·-(c2-c4)烯基，118、·-(c2-c4)炔基，119、·＝o120、·-c(o)h，以及121、·-c(o)(c1-c4)烷基；122、并且*指示附接點。123、在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的具有式(i)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。124、在另一方面，本發(fā)明提供了組合、特別是藥物組合，其包含本發(fā)明的具有式(i)的化合物以及一種或多種治療活性劑。125、在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的具有式(i)的化合物，其用作藥物，特別是用于治療可以通過wrn抑制而治療的障礙或疾病。126、在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的具有式(i)的化合物，其用于治療癌癥，特別是其中該癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)。127、在另一方面，本發(fā)明提供了治療受試者中可以通過wrn抑制而治療的障礙或疾病的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的本發(fā)明的具有式(i)的化合物。128、在另一方面，本發(fā)明提供了治療受試者的癌癥的方法，更特別地，其中該癌癥的特征為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(msi-h)或錯配修復(fù)缺陷(dmmr)，該方法包括向受試者施用治療有效量的本發(fā)明的具有式(i)的化合物。129、在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的具有式(i)的化合物在制備用于治療可以通過wrn抑制而治療的障礙或疾病的藥物中的用途。130、在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的具有式(i)的化合物，其用作研究型化學(xué)物質(zhì)，例如用作化學(xué)探針或用作工具化合物。131、在另一方面，本發(fā)明提供了如本文所述的固體形式、方法或中間體。當前第1頁12當前第1頁12