本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法。
背景技術(shù):
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛為重要的醫(yī)藥中間體,可用于治療失眠藥唑吡坦(zolpidem)等的合成。唑吡坦是新一代非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥,在結(jié)構(gòu)、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)上和苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥不同,是一種起效快,療效顯著,副作用小,無成癮性和反跳性的新型鎮(zhèn)靜催眠藥,適用于各種類型的失眠癥和伴隨睡眠障礙的精神分裂癥、抑郁癥等。唑吡坦在全球被廣泛使用,在歐美已成為主要的鎮(zhèn)靜催眠藥,已有逐步取代苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥的趨勢。
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛為唑吡坦的關(guān)鍵中間體,制備難度較大,但市場前景非常好,潛力大。在本發(fā)明之前,6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛一般通過:(a)cu催化脫氫氨氧化反應(yīng)(angew.chem.int.ed.2011,50,5678–5681)、(b)vilsmeier甲?;磻?yīng)(chem.biol.drugdes.2015,86,849–856;us20020022624;wo2009143156)等方法制備,反應(yīng)式如下:
(a)
(b)
方法(a)原料不易得,采用了復(fù)雜的cu(ii)催化劑,價(jià)格昂貴且六氟乙酰丙酮?jiǎng)《荆赡艽嬖谔厥舛拘?,即致畸、致癌、致突變,設(shè)備要求高,操作不安全,存在很大的安全和環(huán)保隱患,后處理麻煩,應(yīng)用前景差。
方法(b)以6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶為原料,以三氯氧磷/dmf為vilsmeier甲?;噭?,該方法使用了劇毒的三氯氧磷,且用量大,后處理麻煩,產(chǎn)生的含磷三廢難處理,環(huán)保隱患大,大規(guī)模應(yīng)用困難。
因此,開發(fā)一種高效、環(huán)保且易被應(yīng)用的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,具有較高的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題,本發(fā)明提供了一種簡便、高效、環(huán)保的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于以如式(?。┧镜?-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作為原料,在有機(jī)溶劑中與btc和如式(ⅲ)所示的n,n-二取代甲酰胺反應(yīng),制得如式(ii)所示的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,btc為雙(三氯甲基)碳酸酯,其反應(yīng)方程式如下:
其中:n,n-二取代甲酰胺中的取代基r為c1~c6的烷基或苯基。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于n,n-二取代甲酰胺中的取代基r為甲基、乙基、苯基。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二取代甲酰胺的物質(zhì)的量比為1:0.33~3:1~20。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一種。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于按照如下步驟進(jìn)行:在-5℃~10℃下,將n,n-二取代甲酰胺溶解于有機(jī)溶劑中,緩慢加入btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.2~1小時(shí),然后升溫至20~40℃攪拌0.2~1小時(shí),加入式(?。┧镜?-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升溫至40℃~150℃反應(yīng)1~10小時(shí),反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加水?dāng)嚢?,調(diào)ph值至中性,分層除去水相,有機(jī)相用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后過濾、濃縮,得如式(ii)所示的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于btc的加入時(shí)間為0.1~0.5小時(shí)。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于加入btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5~1小時(shí),然后升溫至20~40℃攪拌0.5~1小時(shí)。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法,其特征在于加入6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升溫至40℃~150℃反應(yīng)3~6小時(shí)。
通過采用上述技術(shù),與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果在于:
本發(fā)明用雙(三氯甲基)碳酸酯(btc)/n,n-二取代甲酰胺作為甲?;噭撛噭┖唵我椎?、不產(chǎn)生含磷三廢,副產(chǎn)物co2對環(huán)境影響小,操作和后處理方便,而且其反應(yīng)條件溫和、操作簡單、選擇性好、收率高,產(chǎn)品易分離。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述,但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此:
實(shí)施例1:
在5℃下,將18.25g(0.25mol)n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中,緩慢加入7.43g(0.025mol)btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí),然后升溫至25℃攪拌0.5小時(shí),加入11.1g(0.05mol)6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升溫至100℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘,用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)ph值到7,分層除去水相,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮,乙醇重結(jié)晶后得11.38g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率91%,熔點(diǎn)148~149℃,1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.02(s,1h),9.47(s,1h),7.70-7.66(m,3h),7.41(dd,j=8.8hz,j=2.0hz,1h),7.32(d,j=8.0hz,1h),2.41(s,3h),2.40(s,3h);13cnmr(125mhz,cdcl3)δ179.5,158.1,146.8,139.7,133.1,129.7,129.4,126.7,125.3,120.5,116.7,21.5,18.2。
實(shí)施例2:
n,n-二甲基甲酰胺換為n,n-二乙基甲酰胺,用量為25.25g(0.25mol),其他操作同實(shí)施例1,得11g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率88%。
實(shí)施例3:
n,n-二甲基甲酰胺換為n,n-二苯基甲酰胺,用量為49.25g(0.25mol),其他操作同實(shí)施例1,得10.13g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率81%。
實(shí)施例4:
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量比變?yōu)?:0.33:1,其他操作同實(shí)施例1,得6.88g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率55%。
實(shí)施例5:
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量比變?yōu)?:3:20,其他操作同實(shí)施例1,得9.75g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率78%。
實(shí)施例6:
溶劑換為二氯乙烷,回流反應(yīng)4小時(shí),其他操作同實(shí)施例1,得11.13g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率89%。
實(shí)施例7:
溶劑換為乙酸乙酯,回流反應(yīng)5小時(shí),其他操作同實(shí)施例1,得10.25g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率82%。
實(shí)施例8:
在-5℃下,將18.25g(0.25mol)n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中,緩慢加入7.43g(0.025mol)btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí),然后升溫至25℃攪拌1小時(shí),加入11.1g(0.05mol)6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升溫至100℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘,用氫氧化鈉調(diào)ph值到7,分層除去水相,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮,乙醇重結(jié)晶后得11.25g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率90%。
實(shí)施例9:
在10℃下,將18.25g(0.25mol)n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中,緩慢加入7.43g(0.025mol)btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí),然后升溫至25℃攪拌1小時(shí),加入11.1g(0.05mol)6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升溫至40℃反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘,用氫氧化鈉調(diào)ph值到7,分層除去水相,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮,乙醇重結(jié)晶后得10.75g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率86%。
實(shí)施例10:
在-5℃下,將18.25g(0.25mol)n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中,緩慢加入7.43g(0.025mol)btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.2小時(shí),然后升溫至25℃攪拌0.2小時(shí),加入11.1g(0.05mol)6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升溫至150℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘,用氫氧化鈉調(diào)ph值到7,分層除去水相,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮,乙醇重結(jié)晶后得8.5g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率68%。