本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法。
背景技術(shù)：
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛為重要的醫(yī)藥中間體，可用于治療失眠藥唑吡坦（zolpidem）等的合成。唑吡坦是新一代非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥，在結(jié)構(gòu)、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)上和苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥不同，是一種起效快，療效顯著，副作用小，無成癮性和反跳性的新型鎮(zhèn)靜催眠藥，適用于各種類型的失眠癥和伴隨睡眠障礙的精神分裂癥、抑郁癥等。唑吡坦在全球被廣泛使用，在歐美已成為主要的鎮(zhèn)靜催眠藥，已有逐步取代苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥的趨勢。
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛為唑吡坦的關(guān)鍵中間體，制備難度較大，但市場前景非常好，潛力大。在本發(fā)明之前，6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛一般通過：（a）cu催化脫氫氨氧化反應(yīng)(angew.chem.int.ed.2011,50,5678–5681)、（b）vilsmeier甲?；磻?yīng)(chem.biol.drugdes.2015,86,849–856;us20020022624;wo2009143156)等方法制備，反應(yīng)式如下：
（a）
（b）
方法（a）原料不易得，采用了復(fù)雜的cu(ii)催化劑，價(jià)格昂貴且六氟乙酰丙酮?jiǎng)《荆赡艽嬖谔厥舛拘?，即致畸、致癌、致突變，設(shè)備要求高，操作不安全，存在很大的安全和環(huán)保隱患，后處理麻煩，應(yīng)用前景差。
方法（b）以6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶為原料，以三氯氧磷/dmf為vilsmeier甲?；噭?，該方法使用了劇毒的三氯氧磷，且用量大，后處理麻煩，產(chǎn)生的含磷三廢難處理，環(huán)保隱患大，大規(guī)模應(yīng)用困難。
因此，開發(fā)一種高效、環(huán)保且易被應(yīng)用的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，具有較高的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種簡便、高效、環(huán)保的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于以如式（?。┧镜?-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作為原料，在有機(jī)溶劑中與btc和如式（ⅲ）所示的n,n-二取代甲酰胺反應(yīng)，制得如式（ii）所示的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，btc為雙（三氯甲基）碳酸酯，其反應(yīng)方程式如下：
其中：n,n-二取代甲酰胺中的取代基r為c1～c6的烷基或苯基。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于n,n-二取代甲酰胺中的取代基r為甲基、乙基、苯基。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二取代甲酰胺的物質(zhì)的量比為1：0.33～3：1～20。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一種。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行：在-5℃～10℃下，將n,n-二取代甲酰胺溶解于有機(jī)溶劑中，緩慢加入btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.2～1小時(shí)，然后升溫至20～40℃攪拌0.2～1小時(shí)，加入式（?。┧镜?-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升溫至40℃～150℃反應(yīng)1～10小時(shí)，反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加水?dāng)嚢?，調(diào)ph值至中性，分層除去水相，有機(jī)相用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥后過濾、濃縮，得如式（ii）所示的6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于btc的加入時(shí)間為0.1～0.5小時(shí)。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于加入btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5～1小時(shí)，然后升溫至20～40℃攪拌0.5～1小時(shí)。
所述的一種6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制備方法，其特征在于加入6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升溫至40℃～150℃反應(yīng)3～6小時(shí)。
通過采用上述技術(shù)，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
本發(fā)明用雙（三氯甲基）碳酸酯（btc）/n,n-二取代甲酰胺作為甲?；噭撛噭┖唵我椎?、不產(chǎn)生含磷三廢，副產(chǎn)物co2對環(huán)境影響小，操作和后處理方便，而且其反應(yīng)條件溫和、操作簡單、選擇性好、收率高，產(chǎn)品易分離。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：
實(shí)施例1：
在5℃下，將18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，緩慢加入7.43g（0.025mol）btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，然后升溫至25℃攪拌0.5小時(shí)，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升溫至100℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘，用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)ph值到7，分層除去水相，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮，乙醇重結(jié)晶后得11.38g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率91%，熔點(diǎn)148～149℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.02(s,1h),9.47(s,1h),7.70-7.66(m,3h),7.41(dd,j=8.8hz,j=2.0hz,1h),7.32(d,j=8.0hz,1h),2.41(s,3h),2.40(s,3h);13cnmr(125mhz,cdcl3)δ179.5,158.1,146.8,139.7,133.1,129.7,129.4,126.7,125.3,120.5,116.7,21.5,18.2。
實(shí)施例2：
n,n-二甲基甲酰胺換為n,n-二乙基甲酰胺，用量為25.25g（0.25mol），其他操作同實(shí)施例1，得11g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率88%。
實(shí)施例3：
n,n-二甲基甲酰胺換為n,n-二苯基甲酰胺，用量為49.25g（0.25mol），其他操作同實(shí)施例1，得10.13g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率81%。
實(shí)施例4：
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量比變?yōu)?：0.33：1，其他操作同實(shí)施例1，得6.88g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率55%。
實(shí)施例5：
6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、btc、n,n-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量比變?yōu)?：3：20，其他操作同實(shí)施例1，得9.75g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率78%。
實(shí)施例6：
溶劑換為二氯乙烷，回流反應(yīng)4小時(shí)，其他操作同實(shí)施例1，得11.13g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率89%。
實(shí)施例7：
溶劑換為乙酸乙酯，回流反應(yīng)5小時(shí)，其他操作同實(shí)施例1，得10.25g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率82%。
實(shí)施例8：
在-5℃下，將18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，緩慢加入7.43g（0.025mol）btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，然后升溫至25℃攪拌1小時(shí)，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升溫至100℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘，用氫氧化鈉調(diào)ph值到7，分層除去水相，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮，乙醇重結(jié)晶后得11.25g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率90%。
實(shí)施例9：
在10℃下，將18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，緩慢加入7.43g（0.025mol）btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，然后升溫至25℃攪拌1小時(shí)，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升溫至40℃反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘，用氫氧化鈉調(diào)ph值到7，分層除去水相，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮，乙醇重結(jié)晶后得10.75g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率86%。
實(shí)施例10：
在-5℃下，將18.25g（0.25mol）n,n-二甲基甲酰胺溶解于150ml甲苯中，緩慢加入7.43g（0.025mol）btc并保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.2小時(shí)，然后升溫至25℃攪拌0.2小時(shí)，加入11.1g（0.05mol）6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶，再升溫至150℃反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫并加入50ml水快速攪拌10分鐘，用氫氧化鈉調(diào)ph值到7，分層除去水相，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后過濾、濃縮，乙醇重結(jié)晶后得8.5g白色晶體6-甲基-2-對甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛，收率68%。