本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種D-環(huán)絲氨酸中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
D-環(huán)絲氨酸(Cycloserine)作為抗結(jié)核病的二線藥物，由于其耐藥性比其它抗結(jié)核藥發(fā)生緩慢，與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，故市場前景比較廣闊?；瘜W(xué)名：右旋-4-氨基-3-四氫異惡唑酮；其結(jié)構(gòu)式如下所示：
目前文獻報道的D-環(huán)絲氨酸合成方法，一般以D-絲氨酸或D-絲氨酸甲酯酸式鹽為起始原料，其中均必需經(jīng)過鹵代、環(huán)合兩步反應(yīng)制得D-環(huán)絲氨酸。3-鹵代-D-丙氨酸甲酯或其酸式鹽是制備D-環(huán)絲氨酸重要中間體，其中鹵代步驟是制備D-環(huán)絲氨酸整條工藝中的難點。
目前國內(nèi)通用的工藝是用PCl5做氯代試劑，該工藝需在低溫下(-20至-10℃)分批加入PCl5粉末，反應(yīng)過程會產(chǎn)生大量的廢酸，放大生產(chǎn)有一定難度。
Plattener P A等人提出了一種合成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯鹽酸鹽的簡單方法。該方法以D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，在氯仿中與五氯化磷發(fā)生氯代反應(yīng)生成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯鹽酸鹽，該工藝存在以下幾點不足：一是采用的PCl5為固體粉末，危險性較高，且不易投料，二是PCl5作為氯代試劑時會產(chǎn)生大量的廢酸(4eq的HCl以及1eq的H3PO4)，三是需在低溫下反應(yīng)(-20～-15℃)，能耗較大，且產(chǎn)物不易過濾。
美國專利US 6372941公開了一種制備β-鹵代-α-氨基羧酸的方法，其過程為：以D-絲氨酸和亞硫酰(二)氯為原料，在優(yōu)選為醚類溶劑中進行氯代反應(yīng)，反應(yīng)液在真空下濃縮至原體積的一半，過濾該濃縮物(漿料)，濾液于減壓下干燥，得干的晶體，工藝流程如下：
該專利文獻進一步指出，為了能夠達到較高的收率，該反應(yīng)較好是在HCl氣體的存在下進行，這種方法的缺點是：(1)原料HCl為氣體，儲存在壓縮鋼瓶中，使用時存在安全隱患，(2)HCl氣體在放大生產(chǎn)過程中會對設(shè)備有一定腐蝕作用；(3)該工藝在反應(yīng)過程中想獲得較高收率時，HCl氣體的使用量需在底物的3個摩爾當(dāng)量以上，最終會形成大量的廢酸。
Hee-Kwon Kim等在文獻Simple and efficient synthetic routes to D-cycloserine(Tetrahedron Letters 53(2012)1668–1670)中報道了一種制備3-溴丙氨酸甲酯溴氫酸鹽的合成方法，該工藝是以D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，環(huán)己烷作為反應(yīng)溶劑，二溴亞砜作為鹵代試劑，在DMF的催化作用下生成3-溴丙氨酸甲酯溴氫酸鹽，該工藝的缺陷在于：(1)該工藝中使用的鹵代試劑二溴亞砜價格偏高，原子經(jīng)濟性與二氯亞砜相比較低；(2)該工藝的總收率低(85％)，副產(chǎn)物多。
上述公開的3-鹵代-D-丙氨酸甲酯酸式鹽或其類似物的合成都存在缺陷，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求，因此，急需一種操作簡便、安全，條件溫和，成本低廉且環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種新的制備3-鹵代-D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽的方法，該方法操作簡單、安全，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，收率和純度高，同時大大降低了廢酸的產(chǎn)生，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
本發(fā)明提供了一種制備3-鹵代-D-丙氨酸甲酯或其酸式鹽的方法，所述方法包括：在有機溶劑中，使鹵代試劑與D-絲氨酸甲酯或其酸式鹽進行反應(yīng)，得到3-鹵代-D-丙氨酸甲酯或其酸式鹽。
優(yōu)選地，該方法包括：先將D-絲氨酸甲酯或其酸式鹽加入到有機溶劑中，再將鹵代試劑緩慢滴入反應(yīng)體系中，體系溫度控制在-10-10℃，優(yōu)選-5-5℃，鹵代試劑滴加完成后，將體系溫度升至20-50℃，優(yōu)選30-45℃，開始反應(yīng)，反應(yīng)時間為8-16小時，優(yōu)選12小時，過濾得到3-鹵代-D-丙氨酸甲酯或其酸式鹽。
在本發(fā)明中，鹵代試劑與D-絲氨酸甲酯或其酸式鹽的摩爾比為2:1-1:1，優(yōu)選為1.5:1-1.2:1；進一步優(yōu)選鹵代試劑為二氯亞砜，3-鹵代-D-丙氨酸甲酯酸式鹽為3-氯-D-丙氨酸甲酯或其酸式鹽，其中酸式鹽優(yōu)選鹽酸鹽；有機溶劑可選自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、環(huán)己烷、醚類溶劑或其混合物，優(yōu)選為乙腈和二氯甲烷的混合溶液。
在本發(fā)明中，二氯甲烷和乙腈的體積比為1:3-3:1，優(yōu)選為1:2-2:1，進一步優(yōu)選為0.75-1.75:1。
本發(fā)明的具體反應(yīng)流程如下：
本發(fā)明通過首次采用乙腈和二氯甲烷做為反應(yīng)溶劑，成功解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，大大提高了D-環(huán)絲氨酸中間體工業(yè)化生產(chǎn)中的操作安全性，而且工藝更加環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，成本低，同時所采用的鹵代試劑SOCl2為液體，相比PCl5更便于投入到反應(yīng)體系中,且產(chǎn)物易于過濾，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)， 便于工業(yè)化放大，最后得到的產(chǎn)物收率和純度都很高。
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，以下實施例僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，凡根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思前提下做的簡單改進，都應(yīng)該涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
具體實施方式：
實施例1
在1L四口燒瓶中，加入乙腈150ml和二氯甲烷450ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至30℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體61.4g(純度96.8％)，產(chǎn)物收率88.5％。
實施例2
在1L四口燒瓶中，加入乙腈200ml和二氯甲烷400ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至30℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體63.4g(純度97％)，收率91.6％。
實施例3
在1L四口燒瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至20℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體64.92g(純度97％)，收率93.8％。
實施例4
在1L四口燒瓶中，加入乙腈400ml和二氯甲烷200ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl243ml(0.579mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至30℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體63.6g(純度96.3％)，收率91.2％。
實施例5
在1L四口燒瓶中，加入乙腈450ml和二氯甲烷150ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至30℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體61.6g(純度96.3％)，收率88.4％。
實施例6
在1L四口燒瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl257.4ml(0.772mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至30℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體62.2g(純度95.9％)，產(chǎn)物收率88.8％。
實施例7
在1L四口燒瓶中，加入乙腈300ml和二氯甲烷300ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至50℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體63.9g(純度95％)，收率90.4％。
實施例8
在1L四口燒瓶中，加入乙腈342ml和二氯甲烷257ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl234.4ml(0.463mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至45℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體64.7g(純度97.1％)，產(chǎn)物收率93.6％。
實施例9
在1L四口燒瓶中，加入乙腈218ml和二氯甲烷382ml，稱取60gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.386mol)加入到混合溶劑中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl228.7ml(0.386mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至30℃。反應(yīng)12h后，過濾得白色固體63.4g(純度96.1％)，收率90％。
實施例10
在500ml四口燒瓶中，加入乙腈300ml，將30gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽加入到乙腈中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至35℃。反應(yīng)12h后，過濾得棕色固體21.1g(純度82.1％)，收率51.6％。
實施例11
在500ml四口燒瓶中，加入二氯甲烷300ml，稱取30gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽加入到二氯甲烷中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至35℃。反應(yīng)12h后，過濾得淡黃色固體29.6g(純度5.5％)，收率5％，其中殘留大量的D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽。
實施例12
在500ml四口燒瓶中，加入三氯甲烷300ml，稱取30gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽加入到三氯甲烷中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至40℃。12h后反應(yīng)結(jié)束，過濾得淡黃色固體24.3g(純度66.7％)，收率48.3％，其中殘留較多的D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽。
實施例13
在500ml四口燒瓶中，加入四氫呋喃300ml，稱取30gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽加入到四氫呋喃中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至40℃。6h后反應(yīng)結(jié)束，過濾得棕色固體16.2g(純度85.3％)，收率41.16％。
實施例14
在500ml四口燒瓶中，加入乙二醇二甲醚300ml，稱取30gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽加入到乙二醇二甲醚中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持溫度在0℃，加完SOCl2后升溫至40℃。6h后反應(yīng)結(jié)束，過濾 得棕色固體18.4g(純度83.2％)，收率45.6％。
實施例15
在500ml四口燒瓶中，加入環(huán)己烷300ml，稱取30gD-絲氨酸甲酯鹽酸鹽加入到環(huán)己烷中，攪拌均勻，降溫至0℃，然后緩慢加入SOCl217.2ml(0.23mol)，保持溫度在0℃，然后升溫至40℃。6h后反應(yīng)結(jié)束，過濾得棕色固體11g(純度73.6％)，收率24.1％。