一種用于制備艾日布林的中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備艾日布林的中間體及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 軟海綿素B(Halichondrin B)是一種具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，最初從海洋海 綿黑色軟海綿（Halichondria okadai)中分離得到。軟海綿素B具有32個(gè)手性中心，全合 成難度很大。

[0003] 艾日布林作為軟海綿素 B結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的第一個(gè)大環(huán)酮類似物，最早在 CN1312804A中公開，目前制備成甲磺酸艾日布林注射液已經(jīng)在多個(gè)國家上市，用于治療轉(zhuǎn) 移性乳腺癌。艾日布林相比軟海綿素B，其結(jié)構(gòu)較小，但也包含19個(gè)手性中心，全合成難度 也很大。
[0004] 艾日布林的結(jié)構(gòu)
[0005] 因此，需要對(duì)制備用作抗癌劑的軟海綿素 B類似物艾日布林的合成方法進(jìn)行開 發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供在合成軟海綿素 B類似物艾日布林中，用作中間體的化合物。
[0007] 在一方面，本發(fā)明提供式I化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：
[0008]

[0009] 其中，TBS指叔丁基二甲基硅基，Piv指特戊?；?，Ar為被Q 6烷基取代的芳基，X 選自I、Br或C1。
[0010] 在一些實(shí)施方式中，芳基選自苯基或奈基，Ci 6烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基或叔丁基。
[0011] 在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，芳基為苯基，Ci 6烷基選自甲基或乙基。
[0012] 在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基。
[0013] 在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基且X選自C1，即本發(fā)明提供 如下化合物（E1):
[0014]

[0015] 其中，Ts指對(duì)甲苯磺?；?。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明提供式I化合物的制備方法，包括：在催化劑和金屬配合物的 存在下，式a化合物與式b化合物在堿性條件下經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得式I化合物。

[0018] 其中，X選自I、Br或Cl ;Ar為被Q 6烷基取代的芳基。
[0019] 催化劑選自 CrCl2、NiCl2、酞菁鈷、CrBr3S CrCl 3。
[0020] 金屬選自Mn粉。
[0021] 配體選自取代的苯磺酰胺或取代的甲磺酰胺。例如（S)_3, 5-二氯-N-(2_(4-異 丙基-4, 5-二氫惡唑-2-基）-6-甲氧基苯基）苯磺酰胺。
[0022] 堿性條件使用1，8-雙二甲氨基萘（proton sponge)、三乙胺、二異丙基乙胺或P比 啶。
[0023] 反應(yīng)溶劑選自乙腈、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等。
[0024] 反應(yīng)溫度為10_50°C。
[0025] 反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行。
[0026] 在一些實(shí)施方式中，芳基選自苯基或萘基，Q 6烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基或叔丁基。
[0027] 在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，芳基為苯基，Q 6烷基選自甲基或乙基。
[0028] 在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基。
[0029] 在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基且X選自Cl。
[0030] 本發(fā)明再一方面提供式I化合物用于制備艾日布林的用途，優(yōu)選地，本發(fā)明提供 化合物E1用于制備艾日布林的用途。
[0031] 式I化合物可按照以下步驟進(jìn)一步制備得到艾日布林，以化合物E1舉例說明：

[0033] 在制備艾日布林的過程中使用本發(fā)明所提供的中間體式I化合物（包括化合物 E1)：
[0034] 首先，可以降低生產(chǎn)成本，例如在化合物F2的合成過程中，用于合成對(duì)甲苯砜基 甲基磷酸二乙酯（SM2)的原料對(duì)甲砜基甲苯（CAS:3185-99-7)是個(gè)常用的工業(yè)原料，比現(xiàn) 有技術(shù)中制備苯砜基甲基磷酸二乙酯用到的苯甲砜（CAS :3112-85-4)便宜得多；同時(shí)，由 于合成艾日布林的步驟有60多步，且總收率不高，導(dǎo)致作為起始原料的化合物SM2用量很 大，從而使用便宜得多的對(duì)甲砜基甲苯能進(jìn)一步有效降低成本。
[0035] 其次，在式a化合物（包括化合物F1)和式b化合物（包括化合物F2)制備式I 化合物（包括化合物El)，以及進(jìn)一步地進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)（例如El進(jìn)一步制備E2)的過程 中，反應(yīng)更容易進(jìn)行，產(chǎn)生的難除性雜質(zhì)較少，后處理也更容易，最終便于艾日布林原料藥 生產(chǎn)的質(zhì)量控制，也對(duì)后續(xù)制劑的研究提供了方便。
[0036] 再次，式I化合物（包括化合物E1)中使用特戊?；≒iv)作為羥基保護(hù)基，而非 現(xiàn)有技術(shù)中的叔丁基二甲基硅基（TBS)保護(hù)基，可優(yōu)先脫除式I化合物中特戊?；≒iv) 所在位置的保護(hù)基，避免反應(yīng)一次性脫除式I化合物中所有的羥基保護(hù)基。這樣，例如對(duì)于 化合物E1可按照上述步驟（E1-E7)進(jìn)一步制備得到艾日布林，而上述步驟（E1-E7)在制備 艾日布林的過程中非常關(guān)鍵，也是最優(yōu)選的用于制備艾日布林的方法。
[0037] 本發(fā)明提供的中間體式I化合物（包括化合物E1)在艾日布林的制備中起著承上 啟下的作用，通過在艾日布林整個(gè)60多步的合成路線中引入中間體式I化合物（包括化合 物E1)，可綜合現(xiàn)有技術(shù)中各種路線的優(yōu)勢(shì)，便于對(duì)極難合成的大環(huán)酮類化合物艾日布林進(jìn) 行工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面的實(shí)施例可更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0039] DMAP為4-二甲氨基吡啶。
[0040] Bn為芐基，Bz為苯甲?；?br>[0041] SM2 為 4-MePhS02CH2P0(0Et)2, LHMDS 為六甲基二硅基氨基鋰。
[0042] TMSI為三甲基碘硅烷，DME為二甲醚，TBME為叔丁基甲醚，TBSC1為叔丁基二甲基 氯硅烷。
[0043] 實(shí)施例一 F1的合成
[0044] 步驟 1 :

[0046] 化合物Fl-1 (1. 17g)溶于干燥的四氫呋喃（8ml)中，加入四丁基氟化銨（563mg)， 氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，加入水（10ml)，然后用乙酸乙酯萃?。?5ml X 3)，合并 有機(jī)相，飽和食鹽水（50ml)洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干得化合物Fl-2 (730mg)。
[0047] MS:413[M+H]+〇
[0048] 步驟 2 :
[0049]

[0050] 化合物Fl-2(730mg)溶于干燥的二氯甲烷（7ml)中，冷卻到0°C，依次加入吡啶 (419mg)，DMAP(14mg)和PivCl (213mg)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)，用飽和氯化銨溶液 (10ml)淬滅。然后有機(jī)層用水（10ml)、飽和碳酸氫鈉溶液（10ml)和飽和食鹽水（10ml)洗 滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，硅膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=10:1)得化合物Fl(860mg)。
[0051] MS:497[M+H]+。
[0052] 實(shí)施例二F2的合成
[0053] 步驟 1 :
[0054]

[0055] SM2(29g，0. 095mol)溶于四氫呋喃（90ml)中，冷卻至 10°C，滴加 LHMDS 的 THF 溶 液（lM，95.2ml)，滴畢于10°C下攪拌半小時(shí)。隨后滴加化合物F2-l(35g，0.068mol)的甲 苯溶液（140ml)，滴畢于10°C下繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)液依次經(jīng)1M鹽 酸水溶液（230ml)，飽和食鹽水（175ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，后減壓蒸去溶劑得粗品 F2-2 (60g) 〇
[0056] MS:667[M+H]+。
[0057] 步驟 2 :
[0058]

[0059] 將化合物F2-2粗品（60g)溶于乙腈（200ml)和甲苯（200ml)中，加入TMSI (60ml)， 于45°C下反應(yīng)2-4h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻至-15°C，加入氯化銨水溶液淬滅反 應(yīng)，再加入甲苯（300ml)稀釋，有機(jī)相依次經(jīng)水（100ml)、飽和亞硫酸鈉溶液（300ml)、1M鹽 水（300ml)、飽和碳酸氫鈉（300ml)、飽和食鹽水（300ml)洗滌，干燥濃縮后柱層析分離得化 合物 F2-3 (30g)。
[0060] MS:577[M+H]+〇
[0061] 步驟 3:
[0062]

[0063] 三乙酸基硼氫化鈉（54g，0? 25mol)、四丁基氯化銨（47g，0? 17mol)、DME (250ml)于 甲苯（120ml)中，升溫至75°C，后滴加化合物F2-3(30g，0. 052mol)的甲苯溶液（40ml)。滴 畢，85°C下反應(yīng)2-4小時(shí)。后冷卻至10°C，加入水（100ml)淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相依次經(jīng)飽 和碳酸氫鈉溶液（150ml X 2)、水（150ml X 2)洗滌，干燥濃縮后得到F2-4 (19. 7g)。
[0064] MS:579[M+H]+〇
[0065] 步驟 4 :
[0066]

[0067] 將化合物F2-4的粗品（19. 7g)溶于甲醇（60ml)中，加入碳酸鉀（4. 73g， 0. 034mol)，升溫至50°C并在此溫度下攪拌1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻至室溫，倒入冰 水（60ml)中，用乙酸乙酯（250ml X 2)萃取，合并有機(jī)相后干燥濃縮，柱層析分離后得到化 合物 F2-5(llg)。
[0068] MS:370[M+H]+〇
[0069] 步驟 5 :
[0070]

[0071] 將化合物卩2-5(10.88,0.029!11〇1)溶于丙酮（221111)中，加入2,2-二甲氧基丙烷 (11ml)，加入濃硫酸（0.2g)。室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液經(jīng)甲苯（55ml)稀釋， 5%的碳酸鉀水溶液（22ml)、飽和食鹽水（20ml)洗滌，干燥濃縮后柱層析分離，得到化合物 F2-6(llg)〇
[0072] MS:410[M+H]+〇
[0073] 步驟 6 :
[0074]

[0075] 叔丁醇鈉（4. 4g，0? 046mol)于四氫咲喃（36ml)和DMF(4ml)混合溶劑中，降溫至 l〇°C，滴加化合物F2-6(llg)的四氫呋喃溶液（34ml)，滴畢于15°C下攪拌半小時(shí)。后滴加 碘甲烷（2. 5ml，0. 04mol)，滴畢于25°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)甲苯（80ml)稀 釋，水（55ml)洗滌，干燥濃縮后柱層析分離，得化合物F2-7 (10g)。
[0076] MS:424[M+H]+〇
[0077] 步驟 7 :
[0078]

[0079] 化合物F2-7 (10g)溶于甲醇（10ml)中，加入水（15ml)和2M的鹽酸水溶液 (12. 5ml)，室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。降溫至10 °C，滴加2M的氫氧化鈉水溶液 (13. 4ml)中和反應(yīng)液。后用二氯甲燒（100ml)萃取，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水（50ml)洗滌，干 燥濃縮后柱層析分離得到化合物F2-8 (8. 8g)。
[0080] MS:384[M+H]+。
[0081] 4-匪1?(〇)(：13,4001抱）5:7.80((1，了 = 8.2抱，211)，7.39((1，了 = 8.1抱，211)，5.76- 5. 59 (m, 1H), 5. 01 (t, J = 6. 7Hz, 1H), 4. 99 (s, 1H), 4. 01 - 3. 89 (m, 2H), 3. 87 (dt, J = 7. 9, 3. 9Hz, 1H), 3. 62 (dt, J = 12. 4, 6. 2Hz, 2H), 3. 58 - 3. 49 (m, 1H), 3. 41 (s, 3H), 3. 32 (t, J =8. 0Hz, 1H) , 3. 08 (qd, J = 14. 2, 7. 0Hz, 2H), 2. 49(dd, J = 7. 2, 3. 2Hz, 1H), 2. 47 (s, 3H), 2. 43 - 2. 30 (m, 3H), 1. 95 (dt, J = 14. 7, 9. 1Hz, 1H), 1. 78 (dt, J =14. 7, 3. 2Hz, 1H) 〇
[0082] 步驟 8 :
[0083]

[0084] 將化合物F2-8 (8. 8g，0? 023mol)溶于DMF (35ml)中，室溫下加入咪唑（5. 5g， 0. 081111〇1)，在30°(：以下滴加183(：1(98,0.06111〇1)。滴畢室溫下反應(yīng)，11(：監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。 反應(yīng)液經(jīng)TBME (88ml)稀釋，水（44ml)、1M鹽酸水溶液（33ml)、水（33ml)、碳酸氫鈉水溶液 (33ml)、飽和食鹽水（33ml)洗滌。干燥濃縮后柱層析分離得到化合物F2-9 (12. 4g)。收率 88. 6%〇
[0085] MS:613[M+H]+〇
[0086] 4-匪1?(〇)(：13,4001抱）5:7.71((1，了 = 8.2抱，211)，7.30((1，了 = 8.1抱，211)，5.69-5. 52 (m, 1H), 4. 98 - 4. 82 (m, 2H), 3. 84 - 3. 66 (m, 3H), 3. 49 (dd, J = 10. 3, 5. 6Hz, 1H), 3. 43 -3. 33 (m, 2H), 3. 32 (s, 3H), 2. 98 - 2. 91 (m, 2H), 2. 39 (s, 3H) ,2.37-2.15 (m, 3H), 1. 95 - 1. 83 (m, 1H), 1. 72 (dt, J = 13. 7, 6. 8Hz, 1H)，0? 80 (d, J = 3. 3Hz, 18H)，0? 02 - 0? 06 (m, 12H)。
[0087] 步驟 9 :
[0088]

[0089] 將化合物F2-9(2g，0. 0033mol)溶于正己烷（20ml)中，降溫至-60°C，通臭氧至溶 液顯藍(lán)色，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，關(guān)閉臭氧發(fā)生器。通氮?dú)?5-30分鐘，反應(yīng)液升溫至5°C，加 入Lindlar催化劑（5% Pd/CaC03) (300mg)，氫氣置換3次后，于25°C，latm的氫氣下反應(yīng)， TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，過濾濃縮后柱層析分離，得到化合物F2 (1. 7g)，收率85 %。
[0090] MS:615[M+H]+〇
[0091] 匪R(CDC13, 400MHz) S :9. 72(s，1H)，7. 83(t，J = 7. 4Hz，2H)，7. 40(d，J = 8. 1Hz, 2H), 4. 04 - 3. 90 (m, 2H), 3. 87 - 3. 74 (m, 2H), 3. 58 (dd, J = 10. 2, 5. 5Hz, 1H), 3. 52 -3. 44(m, 1H), 3. 39(s, 3H), 3. 31(dd, J = 14. 1,5. 1Hz, 1H) , 3. 08 (dt, J =9. 5, 7. 3Hz, 1H) , 2. 89 (ddd, J = 1 7. 5, 6. 5, 1. 6Hz , 1H) , 2 . 7 8 (dd, J = 17. 5, 6. 0Hz, 1H), 2. 56 - 2. 43 (m, 4H), 1. 98 (dt, J = 13. 8, 5. 7Hz, 1H), 1. 80 (dt, J = 13. 8, 6. 8Hz, 1H)，0? 90 (d, J = 3. 3Hz, 18H)，0? 15 - 0? 04 (m, 12H)。
[0092] 實(shí)施例三El的合成
[0093]

[0094] 取兩個(gè)Schlenk反應(yīng)瓶（標(biāo)記為1和2)在紅外燈下預(yù)干燥2-3小時(shí)，后在真空 (真空油栗）下用酒精噴燈進(jìn)一步干燥，然后真空下冷卻至室溫。
[0095] 在手套箱中稱取 CrCl2 (148mg)，Liagnd4 (583mg)，proton sponge (282mg)加 入 Schlenk 反應(yīng)瓶 1，稱取 Mn 粉（220mg)、NiCl2 ? dmp (68mg)、化合物 FI (992mg)、化合物 F2 (1. 47g)、LiCl (168mg)、ZrCp2Cl2 (876mg)加入 Schlenk 反應(yīng)瓶 2,然后將兩個(gè)反應(yīng)瓶取 出，在真空-氬氣置換3次，然后加入CH3CN (5ml)到Schlenk反應(yīng)瓶1，攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)； Schlenk反應(yīng)瓶2在氬氣保護(hù)下待用；
[0096] 用雙頭針將Schlenk反應(yīng)瓶1中的溶液在真空-氬氣作用下轉(zhuǎn)移至Schlenk反 應(yīng)瓶2中，然后氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16-20小時(shí)。反應(yīng)液加入MTBE (50ml)，加入15g f lorisil娃土攪拌30-60min，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚（50ml X 3)洗滌，合并濾液減壓濃 縮，硅膠柱純化得產(chǎn)物El (1. 08g)。
[0097] MS:985[M+H]+〇
[0098] 'H-NMR (CDC13, 400MHz) 8 ：7.80(d,J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 15 (s, 1H), 4. 99 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 87 (m, 2H), 4. 39 (m, 1H), 4. 09 (m, 1H), 4 .05 (m, 2H), 4. 01 (m, 1H), 3. 92 (m, 1H), 3. 77 (m, 2H), 3. 61 (m, 1H), 3. 55 (m, 1H), 3. 37 (s, 3H), 3. 28 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 3. 07 (m, 2H), 2. 68 (m, 1H), 2. 55 (m, 1H), 2. 45 (s, 3H), 2. 30 (m, 1H), 2. 22 (m, 1H), 2. 00 (m, 1H), 1. 58 - 1. 93 (m, 13H), 1. 40 - 1. 48 (m, 1H), 1. 23 (m, 1H), 1. 18 (s, 9H)，1. 06 (d, J = 6. 8Hz, 3H)，0? 87 (d, J = 3. 2Hz, 20H)，0? 03 - 0? 07 (m, 12H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：其中Ar為被Ci 6烷基取代的芳基，X選自I、Br或C1。2. 權(quán)利要求1的化合物，其中芳基選自苯基或萘基，C16烷基選自甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基或叔丁基。3. 權(quán)利要求1的化合物，其中芳基為苯基，C i 6烷基選自甲基或乙基。4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基。5. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基，且X選自C1。6. -種式I化合物的制備方法，包括：在催化劑和金屬配合物的存在下，式a化合物與 式b化合物在堿性條件下經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制得式I化合物，Aa 其中，X選自I、Br或Cl，Ar為被Q 6烷基取代的芳基。7. 權(quán)利要求6的制備方法，其中芳基選自苯基或萘基，C i 6烷基選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基或叔丁基。8. 權(quán)利要求6的制備方法，其中芳基為苯基，C i 6烷基選自甲基或乙基。9. 權(quán)利要求6的制備方法，其中Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基。10. 權(quán)利要求6的制備方法，其中Ar為被甲基對(duì)位取代的苯基，且X選自C1。11. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的式I化合物用于制備艾日布林的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于制備艾日布林的中間體及其制備方法，通過在艾日布林整個(gè)60多步的合成路線中引入新中間體，可綜合現(xiàn)有技術(shù)中各種路線的優(yōu)勢(shì)，便于對(duì)極難合成的大環(huán)酮類化合物艾日布林進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D493/22, C07F7/18
【公開號(hào)】CN105713031
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410736831
【發(fā)明人】林友剛, 蔡振偉, 朱益忠, 王善春, 郭猛, 張愛明
【申請(qǐng)人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司